Источник: «Наглядная фармакология».
Автор: X. Люльман. Пер. с нем. Изд.: М.: Мир, 2008 г.
Содержание
Сырье и действующее вещество
Вплоть до конца XIX в. при лечении болезней применяли лекарства, которые готовили из минерального или природного сырья, чаще всего из высушенных растений или их частей, но нередко в дело шли и свежие растения. Они могли содержать не только вещества, оказывающие целебное (терапевтическое) действие, но и вещества с отравляющим (токсическим) эффектом.
Для получения растительного сырья, которое могло бы храниться и использоваться для изготовления лекарства на протяжении всего года, растения высушивали или заливали растительным маслом либо спиртом. При высушивании растения или продукта растительного или животного происхождения получается лекарственное сырье.
При помещении растений или их частей в спирт (этанол) получается настойка (тинктура): под воздействием спирта происходит вытяжка (экстракция) фармакологически активных веществ из растения. Настойки не содержат всего набора представленных в растении веществ, а лишь те из них, которые растворяются в спирте.
При назначении препарата природного происхождения или экстракта пациент принимает сразу несколько веществ, которые оказывают различное действие. При этом содержание действующих веществ и их соотношение в природном сырье могут сильно варьировать в зависимости от происхождения растения (места произрастания), времени сбора, а также длительности и условий хранения. По этим же причинам соотношение различных веществ в лекарственном препарате может также значительно варьировать.
В фармакологических лабораториях из различных природных продуктов были выделены многие фармакологически активные вещества в виде химических соединений.
Цели выделения очищенных веществ
- Идентификация одного или нескольких активных веществ.
- Изучение биологического действия (фармакодинамика) отдельных веществ; анализ их «судьбы» в организме (фармакокинетика).
- Подбор точной и постоянной дозы вещества в случае его использования для лечения.
- Химический синтез позволяет получать лекарства вне зависимости от поставок природного сырья. На синтетических препаратах изучаются связи между химическим строением вещества и его действием, что в конце концов и приводит к открытию новых соединений с интересными фармакологическими свойствами.
Благодаря изменению химической структуры синтезированные вещества часто обладают более сильным фармакологическим действием.
Растения как источник лекарств
Еще в древности человек пытался лечить болезни и раны, используя растения. Некоторые рецепты дошли до нас из античных времен. В средневековых «травниках» в качестве лечебных средств также предлагались всевозможные растения. В современной медицине, где от каждого лекарства ожидают определенного действия, из сотен лекарственных растений востребованы только немногие. Рассмотрим четыре лекарственных растения, которые применялись для лечения еще в «донаучное» время, причем вещества, выделенные из этих растений, и сегодня входят во многие лекарства как важный активный компонент.
- В средние века против «водянки» использовали такие повсеместно распространенные растения, как наперстянка пурпурная (Digitalis purpurea), ландыш майский (Convallaria majalis), морозник черный {Helleborus niger) и бересклет европейский (Eunomymus europaeus). В конце XVIII в. шотландский врач Витеринг ввел в клиническую практику для лечения «водянки» (застойного отека) мочегонный чай из листьев наперстянки. Действующими веществами всех этих растений являются стероиды, остатки которых соединены с одним или несколькими остатками сахаров. Из всех используемых в медицине сердечных гликозидов дигоксин считается лучшим; его все еще получают из наперстянки пурпурной, так как химический синтез до сих пор вызывает затруднения.
- Произрастающая в Центральной Европе красавка (Atropa beladonna, семейство пасленовых) содержит алкалоид атропин и в небольших количествах скополамин. Действие экстракта этого растения было известно еще в античности; женщины использовали его как косметическое средство (при закапывании в глаза возникал эффект расширения зрачков). В XIX в. алкалоиды были выделены, расшифрована их химическая структура и установлен механизм действия этих веществ. Сегодня атропин применяют как основной антагонист ацетилхолинового рецептора мускаринового типа.
- Кора ивы белой (Salix alba) содержит производное салициловой кислоты. Настойки этого растения готовили еще в древности. Салициловая кислота как действующее вещество этой настойки, применяемой в народной медицине, была выделена в XIX в. В современной медицине эта кислота все еще используется для наружного применения (кератолитическое действие), но не перорально как болеутоляющее, жаропонижающее или противовоспалительное средство. После получения ацетилсалициловой кислоты (аспирина) путем ацетилирования салициловой кислоты (около 1900 г.) это лекарственное средство стало активно применяться для перорального приема.
- Осенний безвременник (Colchicum autumnale) принадлежит к семейству лилейных, цветет на лугах поздним летом и осенью, листья и семена появляются весной следующего года. Все части растения содержат алкалоид колхицин. Это вещество тормозит полимеризацию тубулина, приводящую к формированию микротрубочек, ответственных за внутриклеточный транспорт. Под влиянием колхицина макрофаги и нейтрофилы теряют способность к внутриклеточному транспорту органелл. На этом принципе основано лечение острых приступов подагры. Колхицин блокирует митоз на стадии метафазы, нарушая образование веретена.
Разработка фармакологических препаратов
Разработка новых лекарств основана на синтезе новых химических соединений. Вещества сложного строения получают из растений (например, сердечные гликозиды), тканей животных (гепарин), на основе культур микроорганизмов (пенициллин) или культур клеток человека (урокиназа), а также с помощью генной инженерии (человеческий инсулин). Чем больше известно о связи между химическим строением вещества и его воздействием, тем целенаправленнее осуществляется поиск нового препарата.
Действие нового вещества проверяется при доклиническом исследовании. На начальной стадии проводят фармакобиохимические исследования (например, эксперименты по связыванию с рецепторами) или изучение на клеточных культурах, изолированных клетках или органах. Однако, поскольку в таких модельных исследованиях нельзя воспроизвести сложные биохимические процессы, происходящие в живом организме, дальнейшие испытания нового препарата проводятся на животных. Эксперименты на животных показывают, имеет ли препарат лечебное действие, и какова вероятность токсического влияния.
Токсикологические исследования проводятся для определения токсичности при кратковременном или длительном применении (острая и хроническая токсичность), способности повреждать генетическую структуру (мутагенность), способствовать возникновению опухолей (канцерогенность) или нарушать развитие плода (тератогенность). В экспериментах на животных изучают, как видоизменяется препарат при всасывании, распределении и выделении (фармакокинетика).
Лишь небольшая часть соединений выдерживает доклинические испытания и применяется в дальнейшем для лечения людей. Фармацевтическая технология предлагает для найденного вещества лекарственную форму.
Фаза 1 клинических испытаний проводится на людях — здоровых добровольцах — для проверки действия, выявленного в экспериментах на животных. Необходимо установить зависимость действия лекарства от его дозы. В фазе 2 клинических испытаний препарат назначают небольшому числу больных. При положительных результатах лечения и незначительных побочных эффектах проводится фаза 3 клинических испытаний уже на большем числе пациентов. При этом новое вещество сравнивается с уже применяемыми лекарствами. При клинических испытаниях многие из препаратов признаются негодными к применению.
Из 10 000 вновь синтезированных соединений лишь одно вещество становится лекарством.
Решение о допущении лекарства к применению принимается государственными учреждениями (BfArM — Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte в Бонне; EMEA — European Agency for the Evaluation of Medicinal Products в Лондоне). Заявитель нового лекарства обязан предъявить результаты всех испытаний и их соответствие предъявляемым критериям фармакологической активности и качеству лекарственной формы.
После получения разрешения и присвоения коммерческого названия новое лекарство поступает в продажу и может быть назначено врачом и выдано аптекой. Наблюдение за действием используемого препарата продолжается и далее (фаза 4 клинических испытаний). Лишь после многолетнего применения препарата и оценки побочного действия делается заключение о терапевтическом значении нового лекарства. Если у нового лекарственного препарата нет явных преимуществ, учитывают соотношение его стоимости и спроса.