Препараты для снижения холестерина
Источник: «Наглядная фармакология».
Автор: X. Люльман. Пер. с нем. Изд.: М.: Мир, 2008 г.
Триглицериды и холестерин являются продуктами нормального метаболизма в организме. Триглицериды, выполняющие множество функций, служат энергетическим источником в организме, а холестерин в основном является строительным элементом биологических мембран. Оба липида нерастворимы в воде, поэтому для транспорта по крови и лимфе липиды должны быть «упакованы». Небольшое количество липидов покрывается оболочкой из фосфолипидов, и к этой структуре прикрепляется аполипопротеин (А). По количеству липидов и их составу, а также типу липопротеина различают несколько транспортных форм: хиломикроны, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП) и липопротеины низкой плотности (ЛПНП).
Метаболизм липопротеинов. После всасывания в эпителии кишечника липиды попадают в лимфу в виде хиломикронов, содержащих триглицериды. После прохождения печени они попадают в циркуляцию в основном через лимфу и гидролизуются эндотелиальными липопротеинлипазами с высвобождением жирных кислот. Оставшиеся липиды поступают в печень и соединяются с холестерином, поступившим с пищей.
Большая часть холестерина (60%) образуется в печени в результате синтеза из ацетилкофермента А (ацетил-СоА). Скорость реакции превращения гидроксиметил-глугарил-СоА (ГМГ-СоА) в мевалоновую кислоту регулируется активностью ГМ Г-СоА-редуктазы.
Холестерин необходим печени для построения ЛПОНП и для синтеза желчных кислот. Богатые триглицеридами ЛПОНП попадают в кровь и наряду с хиломикронами участвуют в снабжении жирными кислотами других тканей. Оставшиеся ЛПНП возвращаются в печень или другие ткани, снабжая их холестерином.
Частицы ЛПНП содержат аполипопротеин В100, при помощи которого они присоединяются к рецепторам, регулирующим захват ЛПНП клетками, в том числе гепатоцитами (эндоцитоз, опосредованный рецептором).
Частицы ЛПВП могут преобразовывать тканевой холестерин в ЛПНП. Таким путем холестерин транспортируется из тканей в печень.
Гиперлипопротеинемии могут быть наследственными (первичными) или возникать при ожирении и нарушениях обмена веществ (вторичные). Повышение концентрации ЛПНП-холестерина в сыворотке крови связано с риском развития атеросклероза, особенно при одновременном снижении ЛПВП (соотношение ЛПНП: ЛПВП увеличивается).
Лечение. Для снижения содержания липидов в крови существует много препаратов, влияющих на уровень ЛПНП (холестерин) или ЛПОНП (триглицериды). Эти препараты показаны при первичных гиперлипидемиях. При вторичных гиперлипедемиях сначала рекомендуют диету и лечение основного заболевания.
|
Место образования |
Плотность |
Длительность нахождения в плазме, ч |
Диаметр, нм | |
|
Хиломикрон |
Эпителий кишечника |
>1,006 |
0,2 |
500 и более |
|
ЛПОНП (частицы) |
Печень |
0,95-1,006 |
3 |
100-200 |
|
ЛПНП (частицы) |
(Кровь) |
1,006-1,063 |
50 |
25 |
|
ЛПВП (частицы) |
Печень |
1,063-1,210 |
5-10 |
Ингибирование ГМГ-СоА-редуктазы
Лекарственные препараты. Холестирамин и холестипол являются анионообменными смолами и в желудочно-кишечном тракте не всасываются. Они связывают в кишечнике желчные кислоты, тем самым препятствуют их обратному всасыванию и косвенно стимулируют их образование в печени. В гепатоцитах в связи с повышенной потребностью в холестерине активируется ГМГ-СоА-редуктаза и рецепторы ЛПНП (отрицательная обратная связь).
Смолы при дозировке 10-15 г три раза в день вызывают нарушение работы желудочно-кишечного тракта. Кроме того, они препятствуют всасыванию других лекарственных веществ и витаминов. Лучше всего для уменьшения всасывания холестерина из желудочно-кишечного тракта использовать новый подход: подавить активность холестерин-О-ацилтрансферы, которая необходима для всасывания холестерина. Такое действие оказывает эцетимиб, который уменьшает образование холестерина в организме.
β-Ситостерин — это растительный стероид, не всасывающийся при пероральном приеме и при достаточно высокой дозировке препятствующий всасыванию холестерина в кишечнике.
Статины ловастатин и флувастатин блокируют ГМГ-СоА-редуктазу. Они имеют сходство с физиологическим субстратом этого фермента (А). Ловастатин представляет собой лактон, который быстро всасывается после перорального приема, при первом прохождении через печень преобразуется в активный метаболит. Флувастатин представляет собой кислоту, находится в активной форме и переносится специфическим анионным транспортом гепатоцита (осуществляющим всасывание желчных кислот из крови, а также связывание грибного токсина аманитина) (А). Высокий уровень пресистемного выведения статинов способствует ограничению их влияния на печень. Несмотря на блокаду ГМ Г-СоА-редуктазы, содержание холестерина в печени не снижается, так как при понижении уровня холестерина компенсаторно увеличивается количество рецепторов к ЛПНП. Поскольку статины тормозят действие редуктазы, гепатоцит пополняет потребность в холестерине путем всасывания ЛПНП из крови (Б). Концентрация циркулирующих в крови ЛПНП падает, уменьшается длительность их пребывания в крови, и, следовательно, снижается риск их окисления и образования атерогенных ЛПНП.
К другим статинам относятся симвастатин (лактон) и правастатин, аторвастатин (структура с открытым кольцом).
При комбинированном приеме статинов и других веществ, тормозящих всасывание -холестерина (эцетимиб), уровень ЛПНП существенно уменьшается.
Редким, но опасным побочным эффектом действия статинов является повреждение скелетных мышц (рабдомиолиз). При приеме в сочетании с фибратами (см. ниже) риск этого осложнения увеличивается. Церивастатин считается особенно токсичным. Кроме поражения мышц с миоглобинемией и нарушением работы почек, он может вызвать также тяжелые поражения печени. Препарат отозван с рынка.
Статины считаются основными терапевтическими средствами, понижающими уровень холестерина. Их хороший кардиоваскулярный защитный эффект, однако, основан на каких-то дополнительных механизмах.
Никотиновая кислота и ее производные (пиридилкарбинол, ксантинолникотинат, аципимокс) активируют липопротеинлипазу эндотелия и понижают уровень триглицеридов. Побочным эффектом в начале лечения вялется расширение просвета сосудов, обусловленное увеличением содержания простагландинов (снижение АД). Этот эффект можно уменьшить с помощью малых доз ацетилсалициловой кислоты.
Клофибрат и его производные (беза-фибрат, этофибрат, гемфиброзил) понижают концентрацию триглицеридов и холестерина. Они могут вызывать повреждения печени и скелетных мышц (миалгии, миопатии, рабдомиолиз с миоглобинемией и почечной недостаточностью). Механизм действия фибратов не полностью известен. Они связываются с рецептором активатора пролиферации пероксисом (ППАР-а) и влияют тем самым на гены, участвующие в липидном обмене.
