Категория:
«Фармакология».
Системная красная волчанка
Системная красная волчанка (СКВ) представляет собой аутоиммунное заболевание, которое возникает преимущественно у молодых женщин и характеризуется продукцией аутоантител, в частности антител анти-ДНК.
Глюкокортикостероиды оказывают сильный ингибирующий эффект на клетки иммунной системы
Иммуносупрессивные эффекты глюкокортикостероидов при лечении аутоиммунных заболеваний, таких как СКВ, кратко представлены на рис. 9.10. Глюкокортикостероиды подавляют пролиферативный ответ Т-лимфоцитов в ответ на антигены и митогены путем ингибирования синтеза IL-2; in vivo реакции гиперчувствительности типа IV с антигенами подавляются через 2 нед терапии глюкокортикостероидами. Эти препараты также подавляют ранние стадии активации и пролиферации В-лимфоцитов, но если активация и пролиферация произошли, В-лимфоциты становятся резистентными к обусловленной глюкокортикостероидами супрессии продукции иммуноглобулинов (антител). После нескольких недель терапии глюкокортикостероидами уровень антител IgG и IgA и в меньшей степени IgM в сыворотке крови снижается, вероятнее всего вследствие уменьшения их продукции.
Глюкокортикостероиды также влияют на активность моноцитов, снижают продукцию цитокинов, таких как IL-1, в значительной степени ингибируют экспрессию Fc- и DС3-рецепторов и хемотаксис моноцитов in vitro и in vivo, а также снижают бактерицидные свойства моноцитов.
Глюкокортикостероиды снижают проницаемость эндотелиальных клеток и экспрессию молекул адгезии, что, вероятно, вносит вклад в способность этих препаратов ингибировать миграцию лейкоцитов в область воспаления.
Побочные эффекты долгосрочной терапии глюкокортикостероидами: кушингоидная внешность, увеличение массы тела, гипертензия, повышенная частота возникновения оппортунистических инфекций, ломкость капилляров, акне, остеопороз, ишемический некроз кости, катаракта, глаукома, сахарный диабет, гиперлипидемия, миопатия, язвенная болезнь, гипокалиемия, нерегулярные менструации, раздражительность, бессонница и психоз.
Рис. 9.9 Влияние глюкокортикостероидов на транскрипцию генов, (а) Факторы транскрипции (например, АР-1) связываются с рецепторами на дезоксирибонуклеиновой кислоте для начала синтеза матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК). Это ведет к синтезу новых белков (например, цитокинов), которые высвобождаются клеткой и вызывают воспаление, (б) Глюкокортикостероиды (ГКС) связываются с глюкокортикостероидными рецепторами (ГР) в цитозоле, которые в норме связаны с двумя молекулами белка теплового шока с массой 90 кДа (HSP90). Комплекс ГКС-ГР транслоцируется в ядро и связывается с генами, реагирующими на глюкокортикостероиды (CRE) в промоутерных последовательностях генов-мишеней, (в) Это ведет к увеличению транскрипции новых белков (например, липокортина-1) или снижению транскрипции белков вследствие связывания с факторами транскрипции (например, АР-1), что приводит к снижению синтеза воспалительных продуктов, т.е. цитокинов, рецепторов для нейрокинина-1, индуцибельной синтазы оксида азота, циклооксигеназы-2, эндотелина-1, фосфолипазы А2.
Цитотоксические препараты, такие как циклофосфамид, используют при терапии СКВ в комбинации с глюкокортикостероидами
Циклофосфамид, дериват нитропирита, действует как цитотоксическое вещество путем алкилирования ДНК, нарушая синтез ДНК и деление клетки. Циклофосфамид активируется системой цитохрома Р-450 печени, а его активные нуклеофильные метаболиты связываются с ДНК, нарушая ее репликацию. Препарат активен в течение всех фаз клеточного цикла, включая фазу покоя (G0), но наиболее активен в фазе S при синтезе ДНК. Циклофосфамид используют в качестве химиотерапии при лейкемиях, лимфомах и других новообразованиях.
Циклофосфамид оказывает мощное иммуносупрессивное действие, которое предотвращает клональное распространение как В-, так и Т-лимфоцитов и вызывает лимфоцитопению, истощая запасы этих клеток. В-лимфоциты чувствительны к препарату в большей степени, чем Т-лимфоциты. Циклофосфамид:
- ингибирует продукцию антител В-лимфоцитами и снижает уровни сывороточных иммуноглобулинов in vitro;
- подавляет вызванный антигенами пролиферативный ответ и продукцию цитокинов Т-лимфоцитами;
- ингибирует вызванные Т-лимфоцитами эффекта, такие как реакции гиперчувствительности типа IV;
- ингибирует многие виды воспалительной и иммунной активности моноцитов.
Внутривенное введение циклофосфамида (10-15 мг/кг 1 раз в 4 нед) используют для терапии диффузного пролиферативного волчаночного нефрита, что позволяет более эффективно, чем при монотерапии глюкокортикостероидами, предотвращать развитие почечной недостаточности у пациентов с волчанкой. Кроме того, циклофосфамид можно применять перорально (50-150 мг/сут).
Побочные эффекты: супрессия костного мозга, геморрагический цистит, перманентная аменорея и азооспермия, увеличение риска развития злокачественных новообразований. Подавление костного мозга является дозозависимым эффектом, лейкопения обычно обратима, как только препарат отменяют.
Рис. 9.10 Супрессивное влияние глюкокортикостероидов на воспаление и иммунитет. ICAM — молекула межклеточной адгезии; IFN — интерферон; IL — интерлейкин; Тс -ф цитотоксические Т-лимфоциты; Гм-КСФ — гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор; ФНО — фактор некроза опухоли.
Нестероидные противовоспалительные препараты, включая салицилаты, ингибируют циклооксигеназу — фермент, участвующий в синтезе простагландинов ПГЕ2 может вызывать расширение сосудов и гипералгезию, внося вклад в симптомы артралгии (см. рис. 9.5).
НПВС могут уменьшать симптомы артралгии при СКВ, но некоторые побочные эффекты этих препаратов (гепатит, асептический менингит и нарушение функции почек) особенно часто встречаются у пациентов с СКВ.
Гидроксихлорохин применяют для терапии кожной сыпи при СКВ
Гидроксихлорохин используют для лечения кожной сыпи у пациентов с СКВ; побочными эффектами могут быть токсичность в отношении сетчатки глаз, миопатия и нейропатия.