Категория:
«Фармакология».
Содержание
Лекарственные средства и нервная система
Общая физиология нервной системы
Нервная система обеспечивает сознательный или бессознательный контроль за основной моторной и сенсорной деятельностью, а также за эмоциональными и интеллектуальными функциями организма
Нервная система организована следующим образом:
- центростремительные (афферентные, чувствительные) нервные волокна, идущие от периферических тканей до спинного мозга, — это часть периферической нервной системы (ПНС), которая позволяет воспринимать внешнее раздражение и функции органа;
- эфферентные (двигательные и секреторные) нервные клетки (нейроны) в спинном мозге — это часть ПНС, которая регулирует деятельность периферических тканей.
- центральная нервная система начинается в спинном мозге и соединяет центростремительные и эфферентные нейроны ПНС с головным мозгом, который обеспечивает более высокую обработку информации и исполнительное управление (рис. 8.1, табл. 8.1).
Рис. 8.1 Структура нервной системы. Центральная нервная система (ЦНС) управляет деятельностью соматической системы, которая контролирует скелетные мышцы, и вегетативной нервной системы. Последняя включает парасимпатические и симпатические нервы, которые контролируют функции гладких мышц и некоторых желез (табл. 8.1). Межнейрональная регуляция не зависит от ЦНС и использует местную нейрональную регуляцию некоторых функций ткани. ЖКТ — желудочно-кишечный тракт [Rang Н, Dale М, Ritter J. Pharmacology, 3rd edn. London: Churchill Livingstone; 1995].
|
Таблица 8.1 Симпатические и парасимпатические нервы | ||
|
Симпатические нервы |
Парасимпатические нервы | |
|
Глаз |
Расширение зрачка |
Сужение зрачка |
|
Аккомодация на дальнее расстояние |
Аккомодация на ближнее расстояние | |
|
Кровеносные сосуды |
Кровоток направлен к скелетным мышцам |
Кровоток направлен к внутренним органам |
|
Секреция в области головы |
Сухость во рту |
Гиперсаливация, слезотечение |
|
Сердце |
Возрастает частота и сила сердечных сокращений |
Сокращения урежаются, сила не изменяется |
|
Легкие |
Бронходилатация |
Сужение бронхов гиперсекреция |
|
Мозговое вещество надпочечников |
Выброс адреналина | |
|
Верхние отделы желудочно-кишечного тракта |
Констрикция сфинктеров |
Усиление секреции и моторики, расслабление сфинктеров |
|
Печень |
Усиление липолиза | |
|
Мочевой пузырь |
Констрикция сфинктеров |
Расслабление сфинктеров |
|
Половые органы |
Оргазм |
Прилив крови к эректильной ткани |
|
Кровеносные сосуды кожи |
Вазодилатация | |
|
Потовые железы |
Активация | |
Нервная клетка — основной элемент ЦНС и ПНС
Мозг человека содержит = 1010 нервных клеток различных типов. Они отличаются по размерам и структуре, но имеют четыре обязательных компонента (рис. 8.2):
- тело клетки, содержащее ядро и органеллы, обеспечивающие основные функции клетки;
- аксоны, проводящие нервные импульсы в виде потенциала действия от тела клетки до отдаленного участка и наоборот;
- дендриты, которые обеспечивают контакт нейронов друг с другом и передают информацию назад к их собственной клетке;
- синапсы и соединения между нервами и эффекторной тканью, составляющие основу нейрохимического взаимодействия.
Аксоны могут быть длинными (например, в периферических двигательных и чувствительных нервах) или короткими (как во вставочных нейронах). В большинстве случаев аксоны покрыты миелиновой оболочкой. В ПНС это миелиновое покрытие образовано шванновскими клетками, а в ЦНС — нейроглиальными клетками (т.е. олигодендроцитами). Конец аксона разветвляется в виде терминалей, или утолщений, которые формируют синапсы с другими нейронами или эффекторной тканью. Часто в нервной ткани связь между нервными клетками осуществляется с помощью дендрита. На большинстве нейронов имеются многочисленные дендриты, они безмиелиновые и могут сильно разветвляться. Окончания аксона, обвитые дендритными отростками, — это точки синаптического подключения, поэтому синапс — это место связи между нейронами. Каждый нейрон может иметь = 1000-10 000 синаптических подключений с более чем 1000 других нейронов.
Синапс — это окончание аксона пресинаптического нерва, дендрит — постсинаптического нерва, а промежуток между ними называют синаптической щелью (рис. 8.3). Выделяют различные типы синапсов в зависимости от того, какие две части нейрона связаны (т.е. аксон-аксоновые, аксон-дендритные). Кроме того, существуют:
- электрические синапсы, которые используют
электрические импульсы как способ передачи;
- объединенные синапсы, которые используют и ионную, и химическую передачу.
Если нервы заканчиваются не на нервной ткани, речь идет о нервно-эффекторном синапсе, в котором осуществляется химическая передача. Примеры эффектов лекарств на синапсы перечислены в табл. 8.2.
|
Таблица 8.2 Мишени для лекарств, действующих на нейротрансмиттеры (см. рис. 8.3) | ||
|
Процесс |
Примеры действия лекарств | |
|
1 |
Потенциал действия нервной клетки |
Тетродотоксин блокирует его в соматических нервах |
|
2 |
Вход кальция в деполяризированное нервное окончание через кальциевые каналы N-типа |
Неомицин блокирует поступление кальция в холинергические нервные окончания |
|
3 |
Активное депонирование (или высвобождение) нейротрансмиттера в нервном окончании |
Дезипрамин блокирует обратный захват норадреналина в ЦНС и ВНС |
|
4 |
Активное депонирование предшественника нейротрансмиттера в нервном окончании |
Блокада накопления холина, предшественника ацетилхолина, с помощью лекарств не достигается |
|
5 |
Синтез нейротрансмиттера |
Леводопа стимулирует синтез дофамина в ЦНС |
|
6 |
Активация депонирования нейротрансмиттера в везикулах |
Резерпин блокирует депонирование норадреналина в адренергических везикулах |
|
7 |
Накопление нейротрансмиттера в везикулах |
β-бунгаротоксин вызывает утечку ацетилхолина из холинергических везикул |
|
8 |
Слияние пузырька с нейролеммой |
Гуанетидин блокирует захват норадреналина синаптической нейролеммой в везикулы |
|
9 |
Синаптически зависимый экзоцитоз нейротрансмиттера из везикул |
Ботулотоксин инактивирует синаптин в холинергических нервных окончаниях |
|
10 |
Активация постсинаптического рецептора |
Пропранолол блокирует активацию β1-адренорецепторов норадреналином |
|
11 |
Постсинаптическая трансдукция |
Силденафил увеличивает нитренергическую трансдукцию, ингибируя деградацию цГМФ ФДЭ-5 |
|
12 |
Активация пресинаптических рецепторов |
Клонидин активирует пресинаптические а2-адренорецепторы, что ведет к ингибированию адренергической нейротрансмиссии |
|
13 |
Пресинаптическая автозапрещающая трансдукция |
Неизвестны примеры модуляторов |
|
14 |
Распространение нейротрансмиттера или назначаемого препарата далеко от синапса |
Адреналин может вызвать вазоконстрикцию, которая замедляет распространение местного анестетика от сенсорного нервного синапса |
|
15 |
Захват нейротрансмиттера постсинаптическими клетками |
Захват норадреналина ингибируется некоторыми кортикостероидами |
|
16 |
Ферментная инактивация нейротрансмиттера в пресинаптическом либо постсинаптическом цитозоле, или клеточной мембране, или синаптической щели, или крови |
Фенелзин ингибирует моноаминоксидазу В в ЦНС |
Высвобождение нейротрансмиттера и ответ на него зависят от состояния мембраны и потенциалов действия
В состоянии покоя мембранный потенциал клетки отрицателен вследствие различного распределения ионов и их проходимости через мембрану клетки. Распределение ионов регулируется мембранными насосами и ионными каналами, расположенными в мембране клетки. Основные ионы — Na+, К+, Са2+ и С1" (рис. 8.4).
Потенциал действия генерируется быстрым увеличением проходимости для Na+ из-за открытия Nа+-каналов. Завершающаяся быстрая деполяризация, вызванная потенциалом действия, в свою очередь открывает Са2+-каналы (N-тип) (рис. 8.5). Во время потенциала действия Са2+-входит в клетку и инициирует высвобождение медиатора (рис.8.6). Потенциал действия в нейронах сменяется периодом гиперполяризации, когда нейрон более отрицательно заряжен, чем в покое (рис. 8.7). Это предотвращает дальнейшие потенциалы действия и регулирует возбудимость нервной клетки.
Потенциал действия реализуется нейротрансмиттерами
Нейротрансмиттеры (медиаторы) — это молекулы, синтезируемые в нервной клетке и реализующие потенциал действия. Известны рецепторы для 300 эндогенных молекул, которые действуют в нервной системе. Роль некоторых из них как медиаторов полностью не установлена (например, эндогенных молекул, действующих в ЦНС).
Многие лекарственные средства влияют на нервную систему, изменяя чувствительность рецепторов к медиаторам. Главные типы рецепторов и медиаторов, найденных в нервной системе, перечислены в табл. 8.3.
Рецепторы расположены в синапсе пред- и пост-синаптически. Многие пресинаптические рецепторы ингибируют высвобождение соответствующего медиатора, но эффект активизации пресинаптиче-ского рецептора может зависеть от:
- числа активированных рецепторов;
- сродства рецептора к медиатору;
- степени, в которой рецептор изменяет высвобождение медиатора.
Два основных типа рецепторов:
- рецепторы, расположенные непосредственно на ионных каналах, такие как ацетилхолиновые, никотиновые, 5-НТ3-рецепторы (Na+- и К+-каналы), ГАМК-рецепторы (Сl-каналы) (рис. 8.8) и глутаматные рецепторы (N-метил-О-аспартатные), которые являются катионными каналами;
- G-белок-связанные рецепторы, эффекты которых могут проявляться через систему вторичных мессенджеров (например, увеличением или уменьшением концентрации цАМФ). Для некоторых G-белок-связанных рецепторов активация G-белка непосредственно влияет на ионный канал без вовлечения вторичного мессенджера. Другие вторичные мессенджеры, включая Са2+, метаболизируют мембранный компонент инозитолтрифосфат.
Некоторые нейротрансмиттеры ингибируют потенциал действия путем гиперполяризации нейрона
Классический пример гиперполяризующего медиатора — гамма-аминомасляная кислота, которая открывает Cl'-каналы в клеточной мембране. Эти Сl-каналы — пример лиганд-зависимых ионных каналов (ионные каналы, кинетика которых изменяется в ответ на определенный химический стимул) (см. главу 2). Другой общий тип ионного канала — потенциал-зависимый ионный канал (например, Na+- и Са2+-каналы, вовлеченные в генерацию потенциала действия).
Нейромодуляторы — это молекулы, которые изменяют ответ нейрона на медиатор, а нейрогормоны — это вещества, которые попадают в кровь и влияют на нейроны (например, кортизол и трийодтиронин). Основные нейротрансмиттеры ЦНС представлены в табл. 8.3.
Функциональная анатомия периферической нервной системы
Периферическая нервная система состоит из двух отделов — афферентного и эфферентного. Центростремительные нервы передают в ЦНС сигнал, воспринимаемый физиологическими рецепторами, которые реагируют на температуру, свет, вкус пищи, положение тела, давление и газовый состав крови, кислотность и механорецепторы, для обработки в спинном мозге и на более высоких уровнях в головном мозге. Спинной и головной мозг объединяют поступающую информацию вместе с информацией в пределах более высоких центров мозга и отправляют сигнал в виде потенциала действия к соответствующей ткани на периферии по эфферентным нервам ПНС. Эфферентный отдел ПНС имеет две части: соматическую (или двигательную) часть, которая иннервирует поперечнополосатые скелетные мышцы, и вегетативную (или автономную) часть, которая иннервирует железы, гладкие мышцы в органах и кровеносных сосудах. Соматическая и вегетативная части ПНС имеют анатомические отличия в строении нервов. Многие лекарства оказывают определенное действие (благоприятное или неблагоприятное), взаимодействуя с ПНС (рис. 8.9). Главные медиаторы ПНС — ацетилхолин (АХ) и норэпинефрин (НЭ). Соматические нервные волокна, начинающиеся непосредственно от спинного и головного мозга, в качестве медиатора имеют АХ в нервно-мышечном синапсе (окончание для нейроэффекторного соединения между нервами и скелетной мышцей). АХ является также главным медиатором в вегетативной нервной системе (ВНС) во всех ганглиях (парасимпатических и симпатических; см. далее) и в постганглионарных волокнах парасимпатических нервов.
Особый отдел ВНС — мозговой слой надпочечников (специализированный нервный узел, который высвобождает норадреналин в кровоток и при этом не имеет постганглионарные волокна).
Знание иннервации ВНС и важности ее активации или ингибирования очень полезно в прогнозировании благоприятных и неблагоприятных эффектов лекарств, которые взаимодействуют с ВНС. Например, воздействие на парасимпатическую систему вызывает выраженную активацию желудочно-кишечного тракта, усиление потоотделения, гиперсекрецию и бронхоспазм (симптомы отравления антихолинэстеразными препаратами). Лекарства, которые блокируют никотиновые рецепторы в ганглиях, имеют наиболее «глубокие» эффекты, поскольку они изменяют все функции ВНС. Это ведет к постуральной (ортостатической) гипотензии, брадикардии, сухости во рту, сухости кожи, нарушению эрекции и эякуляции, мочеиспускания и дефекации, параличу аккомодации и мидриазу (расширению зрачков, соответственно повышенной чувствительности к свету). С другой стороны, блокада β-рецепторов не дает существенного эффекта у здоровых людей, хотя вызывает бронхоспазм у пациентов с астмой. Блокада а-адренорецепторов может приводить к гипотензии и нарушению эякуляции. Лекарства, увеличивающие адренергические влияния, вызывают тахикардию, гипертензию, тремор, возбуждение и нервозность. Кроме того, на ВНС могут влиять и другие классы лекарств (помимо своего основного действия).
Двигательные нейроны иннервируют мышцы или интрафузальное мышечное веретено
Двигательные нейроны (мотонейроны) посылают свои аксоны к мышечным волокнам на периферии. Известны два типа двигательных нейронов:
- а-мотонейроны — толстые миелиновые волокна. Они формируют моторные единицы с мышечными волокнами, иннервируя их. Число мышечных волокон, иннервируемых каждым двигательным волокном, варьирует;
- у-мотонейроны миелинизированы значительно слабее, чем а-мотонейроны, и иннервируют только интрафузальное мышечное веретено, действуя как рецепторы натяжения (рис. 8.10).
И а-, и у-волокна найдены в передних рогах спинного мозга и синапсах нисходящего двигательного тракта спинного мозга. Межнейрональная связь в пределах спинного мозга включает двигательный контроль, обеспечиваемый экстрапирамидной системой.
Контроль активности костно-мышечной системы — комплексный и включает сложную регуляцию ЦНС. Центростремительный нерв системы несет информацию от различных источников, включая:
- рецепторы натяжения в суставах и конечностях;
- мышечные веретена в телах скелетных мышц;
- проприорецепторы в суставах;
- рецепторы лабиринта в ухе.
Информация, достигающая ЦНС из этих центростремительных источников, объединена на различных уровнях ЦНС с мозжечком, играющим особую роль. Произвольные движения скелетных мышц контролирует кора головного мозга. В пределах ЦНС есть всестороннее взаимодействие между информацией, полученной из коры (условный компонент), и информацией от мозжечка, ядер среднего мозга и спинного мозга (безусловный компонент).
Эфферентные двигательные нервы имеют миелиновые аксоны, и обычно один аксон иннервирует одно мышечное волокно
Эфферентная часть двигательной нервной системы происходит из ствола головного мозга и различных уровней спинного мозга. Как только эти нервы оставляют ЦНС, двигательные нервные аксоны быстро проводят импульсы от ЦНС до скелетной мышцы. Эти аксоны миелинизированы, что позволяет потенциалам действия быстро распространяться по ним. Каждый аксон обычно иннервирует единственное мышечное волокно. Мультииннервируемые мышцы редки и найдены лишь в мышечном веретене и экстраокулярных мышцах глаза.
Как только аксон достигает скелетномышечного волокна, это анализируется в высокодискретной области головного мозга. Аксон оканчивается на скелетной мышце нервно-мышечным синапсом, где окончание нерва находится в пределах «клубка» свернутой концевой мембранной пластины. Здесь АХ осуществляет свое молекулярное воздействие (активация никотиновых рецепторов). Через каскад механизмов трансдукции развивается системный ответ скелетной мышцы (сокращение).
Сенсорные нейроны начинаются на периферических структурах и преобразовывают стимулы в потенциалы действия
Окончания сенсорных нейронов в периферических структурах включают высокоспециализированную сеть физиологических рецепторов, которые преобразуют стимулы в потенциалы действия. Чувствительные волокна проходят в спинной мозг через задний корешок (рис. 8.11). Некоторые волокна образуют синапс на уровне входа в спинной мозг, в то время как другие идут к головному мозгу, образуя синапс и подходя к таламусу. Специальные чувствительные системы, такие как зрение и слух, имеют высокоиндивидуализированную организацию (см. главы 19 и 20 соответственно).
Вегетативная нервная система поддерживает гомеостаз
ВНС управляет такими висцеральными функциями, как кровообращение, пищеварение и выделение, главным образом без условного или сознательного контроля. ВНС также модулирует функцию эндокринных желез, регулирующих метаболизм. ВНС имеет сенсорные и моторные компоненты и разделяется на симпатическую и парасимпатическую системы. Первые нейроны симпатической системы расположены в промежуточных рогах тораколюмбального отдела спинного мозга; синапс со вторым набором нейронов находится в пара-или превертебральном симпатическом ганглии. В парасимпатической системе первые нейроны расположены либо в черепно-мозговом нерве, в автономных ядрах, либо в промежуточном роге сакрального отдела спинного мозга; синапс со вторым набором нейронов находится или в автономном ганглии (в случае черепно-мозговых нервов), или в эффекторной ткани непосредственно.
Таблица 8.4 Рецепторы ацетилхолина и их распределение по телу
|
Рецепторы |
Локализация |
Агонисты |
Антагонисты |
|
Никотиновые а1 |
Скелетные мышцы |
Суксаметоний, никотин, ацетилхолин |
а-Бунгаротоксин, панкуроний |
|
Никотиновые а3 |
Вегетативные ганглии |
DMPP, никотин, ацетилхолин |
а-конотоксин, дигидро-β-эритроидин |
|
Никотиновые а4 |
Нейроны |
Тс-2559, ацетилхолин | |
|
Никотиновые а7 |
Нейроны |
Холин, ацетилхолин |
а-Бунгаротоксин, а-конотоксин |
|
Мускариновые М1 |
Респираторный тракт, вставочные нейроны тонкой кишки |
Ацетилхолин |
Ипратропия бромид, атропин, пирензепин |
|
Мускариновые М2 |
Нейроны (преганглионарные), синоатриальный узел |
Ацетилхолин |
Ипратропия бромид, атропин, пирензепин |
|
Мускариновые М3 |
Мочевой пузырь, слюнные железы, респираторный тракт, париетальные клетки |
Ацетилхолин |
Атропин, дарифенацин |
ВНС имеет три главных компонента:
- афферентный (центростремительный, чувствительный);
- центральный объединяющий;
- эфферентный.
Афферентный компонент несет информацию от нейрональных физиологических рецепторов, расположенных в концах центростремительных нервов, к спинному мозгу и более высоким областям ЦНС. Большая часть этой информации обрабатывается в пределах гипоталамуса и других нижележащих областей мозга. После обработки соответствующий сигнал посылается от ЦНС вниз по эфферентным нервам к исполнительным органам (см. рис. 8.1, 8.9), названным так потому, что они отвечают на деятельность в ЦНС.
На основе различий анатомии и медиаторов эфферентную часть ВНС подразделяют на три системы:
- парасимпатическую (холинергическую);
- симпатическую (адренергическую);
- неадренергическую нехолинергическую (НАНХ).
Ацетилхолин — нейромедиатор холинергической системы
Ацетилхолин — нейромедиатор, высвобождаемый из пресинаптического окончания в автономном ганглии и в окончаниях нервов в исполнительном органе. Рецепторами для ацетилхолина служат холинорецепторы, которые подразделяют на мускариновые и никотиновые (табл. 8.4).
Норадреналин — нейромедиатор адренергической системы
Другая важная составляющая ВНС — адренергическая система. До сих пор неизвестно, какой нейромедиатор использовался в этой системе первоначально — эпинефрин или норэпинефрин. Сейчас известно, что за исключением надпочечников, которые секретируют эпинефрин (адреналин), нейромедиатором в адренергической системе является норэпинефрин.
Ацетилхолин — ганглионарный медиатор для холинергической и адренергической систем
Эфферентные нервы и для холинергической, и для адренергической систем происходят из соответствующих частей ствола мозга и спинного мозга. Эфферентные нервы образуют синапс в ганглии, расположенном вне органа, где основным нейромедиатором является АХ:
- в адренергической системе ганглии находятся в цепочке вблизи спинного мозга, известной как паравертебральная симпатическая цепочка;
- в холинергической системе ганглий обычно располагается внутри или вблизи эффекторного органа.
Несмотря на явное анатомическое различие, оба типа ганглиев используют АХ как основной ганглионарный нейромедиатор, активирующий никотиновые рецепторы.
Нейромедиаторы могут модулировать собственное высвобождение
Нейромедиаторы могут модулировать собственное высвобождение. Нейромедиаторы могут активировать пресинаптические рецепторы на нейроне, что ингибирует высвобождение самих нейромедиаторов.
Система НАНХ — третья часть ВНС
В течение последних десятилетий было признано, что некоторые части ВНС не являются ни холинергическими, ни адренергическими. Этот компонент ВНС известен как система НАНХ, но неясно, какие нейромедиаторы действуют в ней. Недавно было высказано предположение, что главным нейромедиатором в НАНХ-нервах в различных частях тела,включая наружные половые органы и легкие, является оксид азота (см. рис. 8.1). Оксид азота (NO) синтезируется в окончаниях нерва из аминокислоты предшественника L-аргинина ферментом NOS (синтазой оксида азота) (рис. 8.12). Включение в холинергическую и адренергическую части ВНС осложняется присутствием комедиаторов. Комедиаторы не могут обеспечить первичную функцию нейротрансмиссии, т.е. прохождение нейрональной передачи к эффекторной ткани, но имеют функции модулятора. Классический пример — аденозинтрифосфат в кровеносных сосудах.
Рис. 8.12 Оксид азота и глутаминергическая нервная передача. Глутамат выделяется черев пресинаптические окончания к постси-наптическим. NMDA-рецепторы вызывают приток ионов Са2+. В качестве альтернативы приток кальция может происходить через потенциал-зависимые Са2+-каналы. Увеличившаяся концентрация Са2+ ведет к активации NOS (синтазы оксида азота), что приводит к образованию оксида азота (N0). Затем N0 диффундирует в окружающие ткани, включая пресинаптическое окончание, где связывается с гуанилилциклазой и активирует ее. Это запускает биохимический каскад, приводящий к повышению высвобождения глутамата из пре-синаптического окончания. NMDA — N-метил-О-аспартат; ГМФ — гуанозинмонофосфат; ГТФ — гуанозинтрифосфат; НАДФ — никотинами-дадениндинуклеотидфосфат; цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат [Holscher С. Nitric oxide, the enigmatic neuronal messenger: its role in synaptic plasticity. Trends Neurosci 1997; 20: 298-303].
Холинергические и адренергические ганглии нельзя дифференцировать друг от друга фармакологически
И холинергические, и адренергические ганглии можно считать едиными, т.к. их нельзя дифференцировать друг от друга с помощью лекарственных средств, несмотря на отличия в анатомической локализации.
Термин «преганглионарные волокна» относится к нейрональным аксонам, которые возникают в ЦНС и заканчиваются на клетках в ганглии. Они прежде всего холинергические. Аксоны, начинающиеся от тел клеток в ганглии и заканчивающиеся в ткани исполнительного органа, известны как постганглионарные волокна. Однако были обнаружены и отдельные постганглионарные адренергические волокна к иннервируемому холинергическому ганглию.
Лекарственные средства и ганглионарная передача
Данные о том, что передача нервных импульсов в вегетативных ганглиях прежде всего холинергическая, важны для понимания механизмов, с помощью которых лекарства могут вмешиваться в ганглионарную передачу, усиливая или блокируя ее.
Лекарства могут вмешиваться в синтез и депонирование ацетилхолина
Ацетилхолин — продукт этерификации (образование сложного эфира) аминоалкогольхолина с ацетатом. Никакие лекарства или токсины непосредственно не ингибируют фермент АХ-трансферазу, ответственную за этот процесс. Однако различные холиномиметики (например, аналоги холина) могут предотвращать образование ацетилхолина и его последующее депонирование в пузырьках, хотя такие лекарственные средства представляют только экспериментальный интерес.
Лекарства и транспорт холина
Высвобождение ацетилхолина из нервных окончаний требует открытия Са2+-каналов N-типа, увеличения внутриклеточной концентрации Са2+, мобилизации везикул и слияния пузырька с нейрональными мембранами для высвобождения их содержимого в синаптическую щель ганглия. После высвобождения АХ может связаться с рецепторами или метаболизироваться ферментом ацетилхолинэстеразой в ацетат и холин. Специальный транспортер холина возвращает его в холинергический нейрон. Экспериментально показано, что возможна связь лекарственных препаратов типа гемихолина с транспортером холина.
Ганглиоблокаторы предотвращают трансмиссию в ВНС
Блокируя трансмиссию в ВНС, ганглиоблокаторы препятствуют участию ВНС в ответе организма.
Первыми антигипертензивными средствами были ганглиоблокаторы, молекулярный механизм действия которых заключается в антагонизме с никотиновым рецептором. Никотиновые рецепторы, обнаруженные в автономном ганглии, отличаются от тех, которые нашли в скелетных мышцах (см. далее). Никотиновые рецепторы конкурентно блокируются группой лекарств, например гексаме-тонием и мекамиламином, которые имеют незначительное действие на никотиновые рецепторы в скелетной мышце. Блокада ганглия дозами, достаточными для снижения давления крови, приводит к блокаде всех других ганглиев с разнообразными проявлениями и симптомами, а именно:
- паралич аккомодации;
- уменьшение секреции во рту, желудке и глазах;
- запор;
- затруднение мочеиспускания;
- потеря сексуальной функции у мужчины;
- ортостатическая гипотензия.
Эти симптомы подчеркивают важность ВНС в регуляции гомеостаза во многих органах. И парасимпатический, и симпатический ганглии блокируются ганглиоблокаторами, поскольку эти лекарственные средства неселективны для конкретного ганглия.
Адренергическая нервная система
Адренергическая нервная система иннервирует многие органы, в частности:
- кишечник;
- сердце;
- легкие;
- кровеносные сосуды.
Адренергическая система иннервирует некоторые ткани (например, кишечник и мышцы дыхательных путей) через синапс в холинергическом ганглии. Это означает, что адренергическая нервная система в кишечнике и легких должна смодулировать деятельность парасимпатического холинергического ганглия. В ПНС и ЦНС найдены три тесно связанных катехоламина: норэпинефрин, эпинефрин и дофамин. Норэпинефрин — главный нейромедиатор в ПНС, а дофамин — главный нейромедиатор в ЦНС. Все три катехоламина образуются из одного предшественника — незаменимой аминокислоты тирозина. Тирозин запускает каскад ферментов в адренергических окончаниях нерва (рис. 8.13). Синтез останавливается в норадренергических нейронах на НЭ, а в дофаминергических нейронах — на дофамине. Очень небольшое количество тирозина метаболизируется в нейронах до N-метилированного продукта НЭ — эпинефрина. Эпинефрин образуется и в надпочечнике, который является специализированным нервным узлом ВНС, расположенным над почкой. Внешняя часть (кора) железы вовлечена в синтез стероидных гормонов (глюкокортикостероидов и минералокортикостероидов), а в центре железы синтезируется эпинефрин. Высокие концентрации кортизола активизируют экспрессию фени-этаноламин-N-метилтрансферазы — фермента, катализирующего превращение НЭ в эпинефрин.
Надпочечник — эффективный высокоспециализированный симпатический нервный узел
Надпочечник — нервный узел с остаточным пост-ганглионарным нейроном (см. рис. 8.9). Возбуждение никотиновых рецепторов в надпочечнике заканчивается высвобождением эпинефрина непосредственно в надпочечниковые вены и затем в верхнюю полую вену, откуда он достигает сердца и распределяется по организму. Эпинефрин, высвобожденный таким образом, скорее циркулирующий гормон, чем нейромедиатор.
Образование эпинефрина, норэпинефрина и дофамина инициируется одним и тем же энзиматическим каскадом
Тирозин последовательно гидроксилируется и декарбоксилируется для выработки дофамина. Процесс может остановиться или продолжиться с последующим гидроксилированием и метилированием для образования НЭ. Дальнейшее метилирование НЭ в надпочечниках заканчивается образованием эпинефрина.
Фермент ограничения образования («критический контрольный пункт») в каскаде — тирозингидроксилаза. Ингибитор тирозингидроксилазы метирозин используют в лечении некоторых случаев феохромоцитомы (опухоли надпочечников, секретирующей эпинефрин).
Процессы высвобождения для норэпинефрина, эпинефрина и дофамина из везикул подобны таковому для ацетилхолина
После того как НЭ, эпинефрин и дофамин упакованы в везикулы, они комплексируются с АТФ и специальным везикулярным белком. Выброс содержимого таких везикул — точно такой же процесс, как и у ацетилхолина. Потенциал действия в постганглионарном нерве заканчивается открытием Са2+-каналов N-типа и входящим в клетку потоком внутриклеточного Са2+. Увеличение Са2+ в нейроне приводит к мобилизации везикул, которые соединяются с мембраной окончания нерва. В результате высвобожденный НЭ диффундирует через синаптическую щель, чтобы связаться с постсинаптическими адренорецепторами. Молекулярные цели для НЭ показаны на рис. 8.13. Использование этих лекарств обсуждается в последующих главах.
У НЭ, как и у АХ, есть высокоэффективная система для многократного использования
После воздействия норэпинефрина на постсинаптический рецептор:
- часть норэпинефрина диффундирует через синаптическую щель;
- некоторая часть норэпинефрина действует на пресинаптические рецепторы на постганглионарных окончаниях нерва, что блокирует высвобождение еще большего количества НЭ. Пресинаптический рецептор для НЭ — подтип a2,
- большая часть НЭ возвращается в нервное окончание путем специального процесса, использующего транспортер НЭ в мембране клетки. Этот транспортер захватывает НЭ обратно в окончание нерва, где медиатор метаболизируется ферментом моноаминоксидазой, расположенной на митохондриях, или повторно упаковывается в везикулы.
Таким образом, как и в случае с ацетилхолином, имеется высокоэффективная система для многократного использования нейромедиатора.
Затем норэпинефрин, выходящий из синаптической щели, попадает в другие системы метаболизма, не менее важные, чем обратный захват:
- метаболизм норэпинефрина ферментом катехол-0-метилтрансферазой;
- обратный захват норэпинефрина, осуществляемый двумя способами.
Обратный захват 1 является физиологически важной системой, которая гарантирует, что нейромедиатор используется эффективно и что время его пребывания в синаптической щели ограничено. Обратный захват 2 имеет сомнительную физиологическую значимость. Главное действие некоторых препаратов — блокада процесса обратного захвата 1. Эти лекарства известны как ингибиторы обратного захвата 1. Ингибирование обратного захвата 1 вызывает комплекс эффектов, соответствующих возбуждению симпатической нервной системы.
Кокаин может вызывать гиперадренергическое состояние
Классический ингибитор обратного захвата 1 — кокаин, поэтому у потребителя кокаина и ЦНС, и ПНС находятся в гиперадренергическом состоянии. Такое состояние частично объясняет случаи внезапной смерти у некоторых лиц, злоупотребляющих кокаином, происходящие, как полагают, из-за аритмии сердца.
Адренергическая система регулируется на разных уровнях
На адренергическую систему оказывают влияние:
- симпатомиметические лекарственные средства, которые являются агонистами пре-, и постсинаптических адренергических рецепторов (адреностимуляторы прямого действия);
- ингибирование обратного захвата 1 или фермент моноаминоксидаза;
- нарушение депонирования НЭ в пузырьках;
- прерывание процесса, который заканчивается высвобождением из везикул.
Лекарства, которые уменьшают депонирование и высвобождение НЭ, уменьшают деятельность адренергической системы. Терапевтически это может быть полезно (например, при лечении гипертензии).
Лекарства, влияющие на адренергическую систему, иннервирующую кровеносные сосуды, могут вызвать ортостатическую гипотензию
Один из нежелательных эффектов блокаторов адренергических нейронов — ортостатическая гипотензия (внезапное падение артериального давления крови при переходе в вертикальное положение из положения сидя или лежа). Падение давления крови может вызвать головокружение или слабость. Это связано с тем, что, когда человек встает, в норме увеличивается активность адренергической системы, иннервирующей вены и артерии. Активность заканчивается:
- веноконстрикцией и уменьшением емкости вен, которые обеспечивают адекватный венозный возврат к сердцу и достаточный сердечный выброс для поддержания кровяного давления.
- вазоконстрикцией артерий, что поддерживает кровяное давление.
В результате работы этих двух механизмов обеспечивается адекватный ток крови в мозговых артериях. Ухудшение работы этих механизмов приводит к нарушению способности пациентов вставать.
Вегетативные дисфункции
Вегетативные дисфункции — это нарушения в ВНС, включающие наследственную вегетативную дисфункцию (синдром Райли-Дея), синдром Шая-Дрейджера и синдром Хорнера.
Наследственная вегетативная дисфункция
Это наследственное нарушение, передаваемое как аутосомно-рецессивный признак. Наследственная вегетативная дисфункция характеризуется комплексом симптомов и наиболее часто встречается у еврейских младенцев Ашкенази. Нарушение обычно проявляется при рождении, и, как правило, ребенок умирает в младенчестве. Главные симптомы: нарушение терморегуляции, слезообразования и потоотделения, гипертензия, иногда постуральная гипотензия, отсутствие роговичного рефлекса и нечувствительность к боли, лихорадка и частые случаи пневмонии. Эти признаки связаны с дефектами в парасимпатических и симпатических отделах ВНС, а также в некоторых периферических чувствительных нервах. Кожные нервы содержат меньшее число немиелинизированных волокон, нейрональных путей для болевой и температурной чувствительности. Также уменьшено число нейронов вагуса (блуждающего нерва) и языкоглоточных нервов, количество нейронов в шейном и грудном симпатическом ганглиях.
Таблица 8.5 Лечение вегетативных дисфункций
|
Заболевание |
Лечение |
|
Наследственная вегетативная дисфункция (синдром Райли-Дея) |
Симптоматическое лечение средствами, влияющими на вегетативную нервную систему Седативные средства Фенотиазины Антибиотики для лечения легочных инфекций |
|
Синдром Шая-Дрейджера |
Флудрокортизон, фенилэфрин и эфедрин для предупреждения ортостатической гипотензии |
|
Синдром Хорнера |
Непосредственное и опосредованное воздействие симпатомиметиков на преганглионарные повреждения и непосредственное воздействие симпатомиметиков на постганглионарные повреждения |
Лечение синдрома Райли-Дея симптоматическое (табл. 8.5). Средства угнетающего действия (например, диазепам) и фенотиазиновые производные (например, хлорпромазин) часто используют при гастроинтестинальных и поведенческих симптомах. Кроме того, для лечения легочной инфекции, которая является обычным проявлением заболевания, применяют антибиотики.
Синдром Шая-Дрейджера
Этот синдром также возникает из-за недостаточности ВНС. Он характеризуется комплексом симптомов: серьезная ортостатическая гипотензия, недержание мочи, мужская эректильная дисфункция, акинезия, тремор, ригидность мышц и гипогидроз. Предполагается, что недостаточность ВНС происходит из-за потери преганглионарных симпатических клеток интермедиолатерального столба спинного мозга. Также возможны нарушения двигательного контроля ЦНС, что выражается ригидностью мышц и акинезией.
Наиболее неприятный симптом — ортостатическая гипотензия, которую лечат малыми дозами флудрокортизона (0,1 мг) для увеличения задержки Na+ и воды, что может повысить чувствительность кровеносных сосудов к катехоламинам; также используют (Х-адренергические агонисты, фенилэфрин и эфедрин. Недостаток этих средств состоит в том, что они могут вызывать гипертензию у пациента, когда он лежит.
Синдром Хорнера
Синдром Хорнера — результат потери шейного симпатического контроля управления головой. Характеризуется миозом из-за утраты способности зрачка к расширению, небольшим птозом, энофтальмом, вазодилатацией сосудов лица и ангидрозом. Эти симптомы часто односторонние и могут быть результатом повреждения или опухоли, поражающей пред- или постганглионарные шейные симпатические нервы. Частая причина — рак легкого.
Для эффективного лечения должна быть четко определена локализация повреждения. Например:
- если повреждение ограничено преганглионарными волокнами, то для восстановления мидриатического ответа эффективны симпатомиметики, действующие как непосредственно, так и опосредованно (фенилэфрин, эфедрин и кокаин). Их эффекты обусловлены как прямым воздействием на рецептор ткани, так и косвенным -высвобождением НЭ из постганглионарных окончаний нерва;
- если повреждение находится на постганглионарном волокне, то эффективно только непосредственное действие адреномиметиков (например, фенилэфрина). Опосредованно действующие препараты неэффективны, т.к. они влияют на функциональное состояние постганглионарного волокна.
Физиология двигательной нервной системы
Нервный контроль за скелетными мышцами осуществляется главным образом через соматические двигательные нервы и афферентное влияние чувствительных рецепторов в мышцах (например, мышечного веретена), сухожилия (например, сухожилия Гольджи) и суставов (проприорецепторы). Главное контролирующее влияние на соматическую нервную деятельность идет от двигательной зоны коры через кортикоспинальный тракт (называемый также пирамидным трактом) к нижележащим двигательным нейронам, которые являются окончанием нейронального пути к мышечным волокнам и их нервно-мышечному синапсу.
Физиология нервно-мышечного синапса
Физиология нервно-мышечного синапса (НМС) аналогична холинергическому и адренергическому синапсам в ВНС. Однако, как показано на рис. 8.14, ацетилхолин, высвобожденный из пресинапти-ческого нервного волокна, действует постсинапти-чески на никотиновые рецепторы скелетной мышцы. Они подобны никотиновым ганглионарным рецепторам, но отличаются чувствительностью к лекарствам фенотипически и генотипически. Кроме того, окончание нерва на скелетной мышце охвачено в специфической структуре, известной как скелетномышечная концевая пластина. Мембрана клетки этой области состоит главным образом из никотиновых рецепторов и ацетилхолинэстеразы, область концевой пластины не содержит актиновых и миозиновых филаментов. Никотиновый скелетно-мышечный рецептор — неотъемлемая часть АХ-зависимого ионного канала, который является селективно проницаемым для ионов Na+ и К+ (см. рис. 8.8, табл. 8.4). Два никотиновых рецептора скелетной мышцы для открытия ионного канала должны связать AX одновременно. Повышенная проницаемость для К+ и Na+ из-за одновременного открытия многих каналов заканчивается деполяризацией мембраны концевой пластины. Эта деполяризация распространяется электрически к окружающей мембране скелетной мышцы, где открываются потенциал-зависимые Nа+-каналы и возникает потенциал действия, ведущий к высвобождению Са2+ из саркоплазматического ретикулума и активации актинового и миозинового взаимодействия и сокращению. Нервно-мышечный синапс имеет такой большой резерв и избыток никотиновых рецепторов, что, если есть достаточное количество АХ-везикул, сокращение происходит, как только потенциал действия достигает синапса.
Рис. 8.14 Мишени действия лекарственных средств в холинергическом двигательном нервном окончании. Лекарства могут влиять на холинергическую передачу разнообразными способами, включая эффекты синтеза, хранения, высвобождения и захвата и постсинаптические эффекты. АХ — ацетилхолин; КоА — коэнзим А; ПЗК — потенциал-зависимый канал; РСК — рецептор-связанный канал [Rang Н, Dale М, Ritter J. Pharmacology, 3rd edn. London: Churchill Livingstone; 1995].
Процесс инициации сокращения в отдельном мышечном волокне следующий: потенциал действия в пресинаптическом нервном окончании способствует открытию Са2+-каналов N-типа и входу Са2+ в нервное окончание, что заканчивается слиянием соответствующего числа везикул, каждая из которых содержит большое количество молекул АХ. Синаптическая щель получает очень много молекул АХ, которые быстро диффундируют к никотиновым рецепторам, где ~ 90% из них связываются. Это приводит к генерированию потенциала действия в мембране скелетной мышцы. Как только АХ отрывается от рецептора, он гидролизуется близлежащей ацетилхолинэстеразой. Таким образом, очень немногие молекулы АХ имеют шанс вновь связаться с никотиновыми рецепторами. С помощью таких однозначных команд можно вызвать сокращение отдельных скелетномышечных волокон. Чрезмерное возбуждение никотиновых рецепторов стимулирует такую сильную деполяризацию концевой пластины, что потенциал-зависимые Na+-каналы в прилегающей мембране останутся неактивными. Это механизм отвечает за блокаду деполяризации.