Трансмембранный транспорт
Источник: «Наглядная фармакология».
Автор: X. Люльман. Пер. с нем. Изд.: М.: Мир, 2008 г.
Трансмембранный транспорт
Способность лекарств преодолевать двойную липидную мембрану является основной предпосылкой для их всасывания, проникновения в клетку и ее органеллы, а также для прохождения через гематоэнцефалический барьер. Благодаря амфифильным свойствам фосфолипиды образуют двойной слой, гидрофильный снаружи и гидрофобный с внутренней стороны. Существуют три механизма проникновения веществ через фосфолипидную мембрану.
Диффузия (А). Липофильные вещества (красные кружки), поступающие из внеклеточного пространства (бежевое поле слева), могут проникать в мембрану (желтое поле), накапливаться там и поступать в цитозоль (голубое поле). Направление и скорость движения частиц определяются соотношением их концентраций в мембране и жидкой среде. По закону Фика, чем больше разность (градиент) концентраций, тем выше скорость диффузии вещества (количество прошедшего через мембрану вещества в единицу времени). Для гидрофильных веществ (голубые треугольники) липидная мембрана непроницаема.
Транспорт (Б). Независимо от своих физико-химических свойств, в том числе липофильности, некоторые лекарства могут преодолевать мембранный барьер с помощью специальных транспортных систем. Предпосылкой для этого является сродство транспортируемого вещества (аффинность) к транспортной системе (на верхней схеме синие треугольники комплементарны изображенным серым цветом элементам транспортной системы). Активный транспорт подразумевает перенос веществ против градиента концентрации и происходит с затратой энергии. Облегченный транспорт происходит по градиенту концентрации.
Прохождение через мембрану может быть заблокировано другим веществом, которое также имеет сродство к транспортной системе (средняя схема). При слабом сродстве (голубые кружки на нижней схеме) транспорт невозможен. Лекарственные вещества часто используют физиологические транспортные механизмы. Например, L-допа переносится через кишечный и гематоэнцефалический барьеры с помощью транспортной системы аминокислот (с. 196); аминогликозиды переносятся через почечные канальцы системой для транспорта олигопептидов. Лишь сходные с физиологическим субстратом вещества имеют сродство к транспортной системе.
Распределение вещества в организме может значительно меняться в результате транспорта гликопротеинов, переносящего вещества из клеток против градиента концентрации. Необходимая энергия поступает от расщепления АТФ. Р-Гликопротеины встречаются в гематоэнцефалическом барьере, в кишечном эпителии, в опухолевых клетках и в клетках возбудителей болезней (малярийные плазмодии). С одной стороны, они защищают клетки от чужеродных веществ, с другой — приводят к устойчивости к лекарственным препаратам, так как лекарство не поступает внутрь клеток в достаточной концентрации.
Трансцитоз (везикулярный транспорт, В). Растворенное во внеклеточном пространстве вещество заключается в везикулу и вносится в клетку. Если везикула (фагосома) сливается с лизосомой, то в фа-голизосоме активное вещество инактивируется.
Рецепторный эндоцитоз (В). Лиганд (1) присоединяется к мембранному рецептору (2), цитозольные домены которого контактируют со специфическим белком (адап-тином) (3). Образующийся комплекс перемещается по мембране, под действием клатрина возникают углубления (окаймленные ямки) (4). Этот участок мембраны отшнуровывается в виде везикулы (5). Клат-риновые и адаптиновые слои сбрасываются (6), образуется ранняя эндосома (7), в которой постепенно повышается концентрация протонов. Это приводит к диссоциации лиганд-рецепторного комплекса. Затем участки мембраны отделяются от эндосом (8) и возвращаются к плазмалемме (9), а эндосомы транспортируются к целевой органелле клетки (10).
Распределение лекарственных веществ в организме
После всасывания лекарство распределяется в крови (1) и попадает в ткани и органы. Распределение может ограничиваться внеклеточным пространством (плазма и интерстиций) (2) или же распространяться и на клетки организма (3). Некоторые вещества имеют очень большое сродство к тканям. Концентрация таких веществ в крови резко падает, несмотря на отсутствие их выведения из организма (4).
Макромолекулы остаются в крови, так как их перенос по капиллярам затруднен. На этой особенности основано применение плазмозамещающих растворов при кровопотере. В сосудистом русле в основном остаются соединения, имеющие высокое сродство к белкам плазмы (метод определения объема плазмы с помощью связывающих белок красителей). Несвязанные вещества покидают кровь довольно легко, однако их проникновение в ткани зависит от строения гематотканевого барьера (с. 30). Эти детали на рисунке не представлены.
Распределение лекарства в организме зависит от его способности преодолевать клеточную мембрану. Гидрофильные вещества (например, инсулин) не проникают в клетку и не присоединяются к ее наружным структурам. Поэтому их применяют для определения объема внеклеточной жидкости (2). Липофильные вещества проходят через мембрану, в результате чего происходит их равномерное распределение в организме (3).
Дальнейшие пути распределения лекарств в жидких средах организма представлены на диаграмме.
Соотношение объемов интерстициальной и клеточной жидкости зависит от возраста и массы тела человека. У новорожденных доля интерстициальной жидкости больше (до 50% воды организма), у тучных и пожилых людей ^ меньше.
Концентрация (с) раствора — это количество растворенного вещества (D) в единичном объеме жидкости (V): с = D/V. Зная количество (дозу) лекарства D, находящегося в организме, и его концентрацию с в плазме, можно рассчитать объем распределения: V = D/c. В данном случае речь идет о кажущемся объеме распределения (Vкаж)> который рассчитывается, исходя из условия равномерного распределения вещества в организме. Однако, если вещество связывается на клеточной мембране (5) или мембране органеллы (6), или же накапливается в органеллах (7), то равномерного распределения не происходит, и рассчитанное l/каж может быть больше, чем существующий на самом деле объем распределения. Таким образом, — это не биологический объем, а расчетный параметр, обратно пропорциональный концентрации с вещества в плазме: при уменьшении с (при связывании вещества в органах) соответственно увеличивается Vкаж.
