Категория:
«Фармакология».
Содержание
Лекарственная терапия аллергических заболеваний
Антагонисты Н1-рецепторов
Гистамин, высвобождаемый из гранул тучных клеток, активированных связыванием двух молекул IgE с помощью специфического аллергена, является важным медиатором аллергических ответов в коже, глазах и носу. Гистамин вызывает расширение сосудов, повышение проницаемости сосудов (отек) и сокращение гладких мышц (бронхиальных и расположенных в желудочно-кишечном тракте) через активацию Н1рецепторов. Описано большое количество различных химических классов антагонистов Н1рецепторов (табл. 9.3), которые широко используют в симптоматическом лечении аллергических заболеваний.
Все антагонисты Н1рецепторов активны при пероральном применении, многие из них проходят через гематоэнцефалический барьер, вызывая седацию. Однако некоторые из новых антагонистов Н1рецепторов плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому в настоящее время их считают препаратами выбора, т.к. они вызывают меньший седативный эффект. Тем не менее даже эти препараты могут нарушать у некоторых людей способность выполнять сложные двигательные за
Рис. 9.8 Механизм развития реакций гиперчувствительности типа III. Введенный интрадермально антиген связывается со специфическим антителом из кровотока и формирует иммунный комплекс. Эти комплексы активируют комплемент и действуют на тромбоциты, которые высвобождают вазоактивные амины. Иммунные комплексы также вызывают выброс макрофагами фактора некроза опухоли и интерлейкинов-1 (не показано). Фрагменты комплемента СВа и С5а вызывают дегрануляцию тучных клеток и привлекают нейтрофилы в ткани. Продукты тучных клеток, включая гистамин и лейкотриены, увеличивают кровоток и проницаемость капилляров. Реакция воспаления потенцируется лизосомальными ферментами, высвобождаемыми из полиморфно-ядерных клеток. Кроме того, СЗ, расположенный на комплексах, опсонизирует их для фагоцитоза. У пациентов с преципитирующими антителами (например, у пациентов с экзогенным дачи. Некоторые антагонисты H1-рецепторов обладают более длительным периодом действия и такими антихолинергическими эффектами, как сухость во рту, тахикардия, расширение зрачков и задержка мочи. Некоторые из этих препаратов вызывают опасную для жизни torsades de pointes (пируэтную тахикардию) и удлиняют интервал QJ (особенно в комбинации с антибиотиками-макролидами, кетоконазолом и итраконазолом), поэтому были недавно отозваны с рынка.
Таблица 9.3 Антагонисты Н1рецепторов
|
Класс |
Препараты |
Длительность действия (час) |
Побочные эффекты |
|
Этилендиамины |
Пириламин |
4-6 |
Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта и слабое влияние на ЦНС |
|
Трипеленнамин |
4-6 | ||
|
Этаноламины |
Дифенгидрамин |
4-6 |
Сильный антихолинергический и седативный эффекты |
|
Дименгидринат |
4-6 | ||
|
Клемастин |
12-24 | ||
|
Алкиламины |
Хлорфенирамин |
4-6 |
Относительно слабый седативный эффект и возбуждение ЦНС |
|
Дексхлорфенирамин |
4-6 | ||
|
Трипролидин |
4-6 | ||
|
Пиперазины |
Меклизин |
12-24 |
Слабые седативные эффекты |
|
Циклизин |
4-6 | ||
|
Гидроксизин |
6-24 | ||
|
Фенотиазины |
Прометазин |
4-6 |
Антихолинергические эффекты |
|
Тримепразин |
4-6 | ||
|
Новые дериваты |
Ципрогептадин |
6-8 |
Удлинение интервала QT и torsades de pointes (пируэтная тахикардия) |
|
Лоратадин* |
24 | ||
|
Цетиризин* |
12-24 |
Антагонисты цистеинил-лейкотриеновых рецепторов и ингибиторы 5-липоксигеназы
Монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст являются примерами активных при пероральном применении антагонистов лейкотриеновых рецепторов. В синтезе лейкотриенов участвует фермент 5-липоксигеназа (см. рис. 9.5). Он может быть ингибирован активным при пероральном применении препаратом зилеутон, который также можно использовать для лечения таких аллергических заболеваний, как ринит и астма (см. главу 14).
Противоаллергические препараты
Кромолин натрия и недокромил натрия активны при местном применении. Их вводят с помощью ингаляторов. Только 1% перорально введенного кромолина всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 15 мин. Эти препараты используют профилактически для предотвращения аллергических реакций. Механизм профилактического эффекта до конца не раскрыт, однако было сделано предположение, что он связан со стабилизацией тучных клеток, предотвращающей выброс гистамина и других воспалительных медиаторов. Однако это не единственный эффект этих препаратов. Они способны влиять на активацию других типов воспалительных клеток, включая макрофаги, и предотвращать рекрутмент воспалительных клеток в ткани. Побочные эффекты кромолина и недокромила редкие и нетяжелые — парадоксальный бронхоспазм, кашель и отек глотки. Противоаллергический препарат кетотифен активен при пероральном применении и обладает выраженной способностью блокировать Н1рецепторы. Этот препарат имеет 12-часовую продолжительность действия, антихолинергический эффект и иногда может вызывать седативный эффект.
Адреналин
Адреналин — мощный агонист а- и бета-адренорецепторов и может быть функциональным антагонистом влияния воспалительных медиаторов на гладкие мышцы, кровеносные сосуды и другие ткани. Кроме того, адреналин ингибирует вызванный антигенами выброс воспалительных медиаторов из тучных клеток через активацию β2-рецепторов. Применение адреналина — важнейшая часть терапии анафилактических и анафилактоидных реакций.
Глюкокортикостероиды
Глюкокортикостероиды широко используют для лечения аллергических заболеваний, т.к. препараты ингибируют инфильтрацию воспалительными клетками и снижают образование отека, действуя на сосудистый эндотелий и вызывая местную вазоконстрикцию. Механизм противовоспалительного действия глюкокортикостероидов весьма сложен:
- они индуцируют синтез полипептида, который ингибирует фосфолипазу А2, — ключевой фермент для продукции воспалительных медиаторов, включая простагландины, лейкотриены и фактор активации тромбоцитов (см. рис. 9.5);
- они взаимодействуют с элементами ответа на глюкокортикостероиды в воспалительных клетках, которые, как полагают, нейтрализуют факторы транскрипции для синтеза таких цитокинов, как IL-5 и ФНО-a (рис. 9.9);
- они способны разрешать начавшиеся воспалительные реакции в дыхательных путях (механизм этого еще не ясен).
Эти препараты используют местно для лечения аллергического ринита, аллергической астмы и атопических заболеваний кожи, а также перорально и внутривенно. Однако пероральные глюкокортикостероиды обладают системными побочными эффектами и могут вызывать супрессию гипоталамо-гипофизарной системы. Длительное применение может привести к различным тяжелым побочным эффектам, включая задержку роста у детей.