Лечение алкоголизма (фармакологические препараты)
Источник: «Наглядная фармакология».
Автор: X. Люльман. Пер. с нем. Изд.: М.: Мир, 2008 г.
Содержание
Алкоголизм
Этанолсодержащие напитки издавна являются распространенными средствами получения удовольствия. Как для любого вещества, негативные последствия от употребления этанола (этилового спирта) зависят от дозы. Злоупотребление алкоголем, т. е. чрезмерное употребление алкогольных напитков, имеет своим следствием нарушение функций организма. Алкоголизм должен рассматриваться как тяжелое заболевание: в Германии более 1 млн человек злоупотребляют спиртным и страдают от этого.
Этиловый спирт смешивается с водой и хорошо растворяет жиры, поэтому все барьеры в организме могут быть им свободно преодолены, ГЭБ и плацентарный барьер тоже не помеха. В клетках печени этанол окисляется до ацетальдегида и уксусной кислоты (А). Этиловый спирт воспринимается людьми не как химический препарат, а как напиток, который содержит различные вкусовые добавки и характеризуется разной концентрацией спирта и альдегидов. Потребитель этанола может, регулируя количество потребляемого напитка, контролировать его действие на мозг. Этанол может действовать возбуждающе, растормаживать, повышать коммуникабельность. Поэтому большинству людей алкогольные напитки нравятся. После больших доз этанола у человека утрачивается самоконтроль, координация движений. Почти любой из нас видел пьяного человека. Еще большие дозы вызывают наркотическое состояние (гипотермия, паралич дыхания).
Не существует простого объяснения механизма комплексного действия этанола на ЦНС. Возможно, определенную роль играет ингибирование NMDA-подтипа глутаматных рецепторов.
При хроническом алкоголизме поражаются, прежде всего, печень и мозг.
1) Сначала в печени начинается жировое перерождение клеток; этот процесс обратим. При продолжительной экспозиции клетки погибают и заменяются соединительной тканью из миофибробластов (цирроз печени). Кровоснабжение печени значительно ухудшается, орган больше не выполняет своих функций защиты от ядов (опасность печеночной комы), развиваются коллатеральное кровообращение (кровотечение из варикозных узлов пищевода) и асциты. Алкогольный цирроз печени является тяжелым поражением, при котором возможна только симптоматическая терапия (Б).
2) Ограничиваются функциональные способности мозга, возможно, из-за значительного снижения числа нейронов, что указывает на необратимые повреждения. Часто появляется делирий (бред; вызван отменой алкоголя), который лечат интенсивной терапией (в том числе клометиазол, галоперидол). Наряду с этим возможны алкогольные галлюцинации и синдром Верника-Корсакова. Такое состояние неизлечимо.
Злоупотребление алкоголем при беременности приводит к алкогольному синдрому плода (физическая недоразвитость, умственная отсталость). Внутриутробное отравление случается довольно часто: 1 случай на 1000 новорожденных (В).
Лечение хронического алкоголизма протекает тяжело и часто безуспешно. Отсутствует фармпатент (антагонист NMDA-рецептора акампрозат может рассматриваться как одна из возможностей); важен, прежде всего, психотерапевтический подход, смена окружающей обстановки и поддерживающий прием бензодиазепинов.
Медикаментозное лечение алкоголизма
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
В настоящее время в США для лечения алкоголизма разрешены только два препарата: дисульфирам и налтрексон. Дисульфирам применялся в течение многих лет, но сейчас он мало популярен из-за побочных эффектов и несоблюдения больными врачебных предписаний. Налтрексон — более современное средство. Задача обоих — облегчить больным воздержание от алкоголя.
Налтрексон
Налтрексон как средство лечения алкоголизма утвержден ФДА в 1994 г. Химически он близок к высокоизбирательному блокатору опиатных рецепторов налоксону, но отличается большей биодоступностью при приеме внутрь и более продолжительным действием. Оба препарата (в отличие от агонистов-антагонистов) лишены какого-либо стимулирующего действия на опиатные рецепторы. Налтрексон и налоксон устраняют все эффекты опиоидов, и поэтому они вначале использовались лишь для лечения передозировки опиоидов и опиоидной наркомании (гл. 23 и 24). Затем экспериментальные данные и клинические наблюдения показали, что налтрексон уменьшает тягу к алкоголю и потребность в нем. В начале 1990-х гг. это было подтверждено клиническими испытаниями (O’Malley et al., 2000; Johnson and Ait-Daoud, 2000). Налтрексон блокирует стимуляцию дофаминергических систем головного мозга этанолом, а именно эта стимуляция — главный источник удовольствия, связанного с употреблением алкоголя.
Налтрексон облегчает воздержание от алкоголя, уменьшая тягу к нему и помогая преодолеть срывы, однако он не панацея и не гарантирует от рецидивов. Наиболее эффективно сочетание назначения налтрексона с психотерапией (Anton et al., 1999). Лечение налтрексоном (50 мг/сут) обычно начинают после прекращения употребления алкоголя и выхода из абстинентного синдрома; лечение продолжается несколько месяцев. Очень важно соблюдение больным врачебных предписаний, чего, к сожалению, удается добиться не всегда (Johnson and Ait-Daoud, 2000). Самый распространенный побочный эффект, особенно у женщин, — тошнота. Со временем она проходит, если больной воздерживается от употребления алкоголя (O’Malley et al., 2000).
При передозировке налтрексон может вызвать поражение печени. Налтрексон противопоказан при печеночной недостаточности и остром гепатите; при других болезнях печени в стадии обострения его назначают очень осторожно.
Налмефен — еще один блокатор опиатных рецепторов, хорошо зарекомендовавший себя в предварительных клинических испытаниях. Его преимущества перед налтрексоном — большая биодоступность при приеме внутрь, более продолжительное действие и отсутствие дозозависимого действия на печень.
Дисульфирам
Противоалкогольное действие дисульфирама (тетраэтилтиурама дисульфида, антабуса) было обнаружено случайно: двое датских врачей, испытывая его на себе как противоглистное средство, почувствовали сильное недомогание во время застолья и быстро поняли, что изменившаяся реакция на алкоголь связана с дисульфирамом. Они начали фармакологические и клинические исследования, обосновавшие применение дисульфирама как вспомогательного средства в лечении алкоголизма. Сходную реакцию на алкоголь (антабусную реакцию) вызывают многие вещества, в том числе некоторые лекарственные средства: карбимид кальция, компоненты гриба Coprinus atramentarius, производные сульфанилмочевины (сахаропонижающие средства), метронидазол, некоторые цефалоспорины, активированный уголь.
Сам по себе дисульфирам малотоксичен, но он изменяет метаболизм этанола и в 5—10 раз повышает концентрацию ацетальдегида в крови по сравнению с концентрацией ацетальдегида после употребления той же дозы алкоголя без дисульфирама. Ацетальдегид, продукт окисления этанола алкогольдегидрогеназой, в обычных условиях почти не накапливается в организме, так как по мере образования окисляется альдегиддегидрогеназой. Дисульфирам необратимо ингибирует цитозольный и митохондриальный изоферменты альдегиддегидрогеназы, и концентрация ацетальдегида в крови возрастает. Очевидно, что это ингибирование в организме осуществляет не сам дисульфирам, а его активные метаболиты, особенно диэтилтиометилкарба-мат. В экспериментах in vitro показано, что они служат субстратом альдегиддегидрогеназы, но реакция приводит лишь к инактивации фермента. Концентрация в крови этих метаболитов после приема дисульфирама достаточно высока (Johansson, 1992).
Употребление алкоголя во время лечения дисульфирамом вызывает выраженную антабусную реакцию. Через 5—10 мин возникает чувство жара в лице, оно багровеет. По мере распространения вазодилатации возникают резкая пульсация в голове и шее, часто — пульсирующая головная боль. Наблюдаются также затрудненное дыхание, тошнота, обильная рвота, потливость, жажда, боль в груди, выраженная артериальная гипотония, ортостатический обморок, слабость, головокружение, нечеткость зрения, сильное чувство дискомфорта, оглушенность. Покраснение лица сменяется бледностью, а АД может снизиться вплоть до шока.
Дисульфирам и его метаболиты ингибируют целый ряд ферментов, содержащих сульфгидрильные группы в активном центре, и потому обладают многообразным физиологическим действием. В частности, они ингибируют микросомальные ферменты печени, тем самым нарушая метаболизм фенитоина, хлордиазепоксида, барбитуратов и других препаратов.
Уже отмечено, что дисульфирам как таковой обычно безвреден, однако иногда он вызывает угревую сыпь, крапивницу, слабость, тремор, тревожность, головную боль, дурноту, чесночный или металлический привкус во рту, легкие желудочно-кишечные нарушения. В единичных случаях описаны нейропатия, психоз, кетонемия. Серьезная антабусная реакция возможна при употреблении даже малых доз алкоголя. Таким образом, это лечение небезопасно и требует постоянного контроля. Больной должен помнить, что в процессе лечения алкоголь в любой форме и дозе вызовет тяжелое недомогание и вреден для печени. Для больных опасны не только алкогольные напитки, но и некоторые продукты (соусы, фруктовый уксус), сиропы от кашля, лосьоны и растирания.
От последнего употребления алкоголя до первого приема дисульфирама должно пройти не меньше 12 ч. Начальная доза дисульфирама — 500 мг/сут в течение 1—2 нед, поддерживающая доза — 125—500 мг/сут, в зависимости от переносимости. Если нет сильной сонливости, всю суточную дозу принимают утром, когда многие больные решительнее настроены на новый образ жизни. Эффект дисульфирама длится до 2 нед после прекращения лечения, поскольку альдегиддегидрогеназа восстанавливается медленно (Johansson, 1992).
Акампрозат
Аналог ГАМК акампрозат (кальциевая соль N-ацетилгомотаурина) широко используется для лечения алкоголизма в Европе, но в США пока не разрешен. Несколько двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний показали, что акампрозат снижает частоту употребления алкоголя и риск рецидивов алкоголизма. Действие акампрозата дозозависимо (обычная доза — 1,3—2 г/сут; Paille et al., 1995), по эффективности он близок к налтрексону. У экспериментальных животных акампрозат снижает потребление этанола, не влияя на потребление пищи и воды. Больные, как правило, хорошо переносят препарат, основной побочный эффект — понос (Garbutt et al.,1999). Привыкания не отмечено. Акампрозат очень слабо метаболизируется в печени и почти весь выводится с мочой; при приеме внутрь T1/2 составляет 18 ч (Wilde and Wagstaff, 1997). Эффективность акампрозата выше при его назначении в комбинации с дисульфирамом, лекарственного взаимодействия не обнаружено (Besson et al., 1998). Механизм действия акампрозата не ясен. По некоторым данным, он влияет на глутаматные NMDA-рецепторы головного мозга, но не установлено, этим ли обусловлен клинический эффект (Johnson and Ait-Daoud, 2000).
Другие препараты
Блокатор серотониновых 5-НТ3-рецепторов ондансетрон применяется как противорвотное средство (гл. 11 и 38). Он снижает потребление алкоголя у экспериментальных животных и сейчас проходит клинические испытания при алкоголизме. По предварительным данным, он эффективен при алкоголизме с ранним началом, не поддающимся одной лишь психотерапии, а при других формах алкоголизма бесполезен (Johnson and Ait-Daoud, 2000). Ондансетрон снижает количество потребляемого алкоголя, особенно если больной обычно выпивает менее 10 стандартных порций в день (Sellers et al., 1994). Кроме того, он подавляет субъективные ощущения от употребления алкоголя по 6 из 10 оцениваемых показателей, в частности саму тягу к алкоголю (Johnson et al., 1993а), не влияя при этом на фармакокинетику этанола (Johnson et al., 1993b).
Предварительные данные о снижении употребления алкоголя под действием лития и ингибиторов обратного захвата серотонина не подтвердились при клинических испытаниях (Garbutt et al., 1999). В небольших клинических исследованиях проверяли эффективность некоторых серотонинергических и дофаминергических средств, антагонистов дофамина и антагонистов кальция, но полученные результаты не выглядят обнадеживающими (Johnson and Ait-Daoud, 2000). Все большее распространение получает комбинированное медикаментозное лечение, особенно сочетание двух или более препаратов с разным механизмом действия (например, налтрексона с ондансетроном или акампрозатом). Этот подход может быть перспективен при неэффективной монотерапии.
Заключение
Алкоголизм и пьянство — важнейшая проблема здравоохранения, имеющая огромную социальную и экономическую значимость, однако ей не уделяется должного внимания. Выявление, диагностика и лечение многих случаев непоправимо запаздывают — вплоть до запущенных, безнадежных стадий. Между тем, как и при большинстве болезней, залог успеха — профилактика, ранняя диагностика и своевременное лечение. Пока практические возможности профилактики и раннего выявления алкоголизма ограничены, но появился ряд новых перспективных подходов. Один из них — выявление высокоизбирательных биологических маркеров алкоголизма (именно алкоголизма, а не поражения печени). На основе таких маркеров может быть разработана новая биологическая классификация болезни. Медикаментозное лечение алкоголизма тоже еще находится в зачаточном состоянии; насущная задача — разработать средства, препятствующие прогрессированию болезни. Почему же столь важная проблема, как алкоголизм, остается в тени? Отчасти потому, что многие по-прежнему воспринимают алкоголизм как позорное клеймо, моральное разложение, игнорируя биологическую составляющую его природы. Врачи могут и должны переломить это общественное отношение.
Литература
- Addolorato, G., Montalto, М., Capristo, Е., Certo, М., Fedeli, G., Gentiloni, N., Stefanini, G.E, and Gasbarrini, G. Influence of alcohol on gastrointestinal motility: lactulose breath hydrogen testing in orocecal transit time in chronic alcoholics, social drinkers, and teetotaler subjects. Hepatogastroenterology, 1997,44:1076—1081.
- Anders, D.L., Blevins, Т., Sutton, G., Swope, S., Chandler, L.J., and Woodward, J.J. Fyn tyrosine kinase reduces the ethanol inhibition of recombinant NRl/NR2Abut not NR1/NR2B NMDA receptors expressed in HEK 293 cells. J. Neurochem., 1999,72:1389—1393.
- Anton, R.F., Moak, D.H., Waid, L.R., Latham, P.K., Malcolm, R.J., and Dias, J.K. Naltrexone and cognitive behavioral therapy for the treatment of outpatient alcoholics: results of a placebo-controlled trial. Am. J. Psychiatry, 1999, 156:1758—1764.
- Baer, J.S., Barr, H.M., Bookstein, F.L., Sampson, P.D., and Streis-sguth, A. P. Prenatal alcohol exposure and family history of alcoholism in the etiology of adolescent alcohol problems. J. Stud. Alcohol., 1998, 59: 533-543.
- Beckemeier, M.E., and Bora, P.S. Fatty acid ethyl esters: potentially toxic products of myocardial ethanol metabolism. J. Mol. Cell. Cardiol., 1998, 30:2487-2494.
- Besson, J., Aeby, F., Kasas, A., Lehert, P., and Potgieter, A. Combined efficacy of acamprosate and disulfiram in the treatment of alcoholism: a controlled study. Alcohol. Clin. Exp. Res., 1998, 22:573—579.
- Colantonio, D., Casale, R., Desiati, P., De Michele, G., Mammarel-la, М., and Pasqualetti, P. Apossible role of atrial natriuretic peptide in ethanol-induced acute diuresis. Life Sci., 1991,48:635—642.
- Collins, G.B., Brosnihan, K.B., Zuti, R.A., Messina, М., and Gupta, М. K. Neuroendocrine, fluid balance, and thirst responses to alcohol in alcoholics. Alcohol. Clin. Exp. Res., 1992,16:228—233.
- Constantinescu, A., Diamond, I., and Gordon, A.S. Ethanol-induced translocation of cAMP-dependent protein kinase to the nucleus. Mechanism and functional consequences. J. Biol. Chem., 1999, 274:26985— 26991.