Препараты для лечения железодефицитной анемии
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 3.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Содержание
Препараты для лечения железодефицитной анемии
Железо и его соли
Дефицит железа — самая частая причина анемии. Он возникает при повышенной потребности в железе (например, у беременных), его недостатке в пище, нарушении всасывания или кровопотере. Типичная микроцитарная гипохромная анемия — не единственное проявление дефицита железа (Daliman, 1982). Железо входит в состав таких белков, как миоглобин, гемсодержащие ферменты (цитохромы, каталаза, пероксидаза) и металлофлавопротеиды (ксантиноксидаза, митохондриальная глицерол-3-фосфатоксидаза). Поэтому метаболизм мышечной ткани при дефиците железа может нарушаться из-за снижения активности митохондриальных ферментов, а не уменьшения доставки кислорода. Кроме того, при дефиците железа наблюдаются нарушения теплообмена, метаболизма катехоламинов, а у детей — отклонения в поведении и снижение способности к обучению (PollitandLeibel, 1982; Martinez-Torres etal., 1984).Понимание роли железа в метаболических процессах пробудило интерес к способам надежного раннего выявления и профилактики его дефицита.
Историческая справка
Железо использовали в лечебных целях еще в средние века и эпоху Возрождения. Однако лишь в XVI веке его дефицит был признан причиной «бледной немочи», или хлороза, у девушек. Позднее Сиденгам предложил вместо кровопусканий и клизм использовать для лечения хлороза соединения железа, а в 1832 г. французский терапевт Пьер Бло отметил необходимость в точной дозировке железа для успешного лечения. Его племянник впоследствии наладил торговлю «подлинными пилюлями Бло» по всему миру. Принципы лечения, провозглашенные Сиденгамом и Бло, просуществовали до конца XIX века, пока ряд врачей во главе с Бунге, Квинке и ван Норденом не поставили их под сомнение. Рекомендуемые дозы железа были снижены, а последовавшее ухудшение результатов лечения окончательно дискредитировало всю идею. Переоценка ценностей произошла лишь в 1920—1940-х гг.
Начало современньм представлениям об обмене железа было положено Мак-Кансом и Уидцоусоном в 1937 г. в работах по всасыванию и экскреции железа, а также Гейльмейером и Плотнером, измерявшими содержание железа в плазме. Затем в 1947 г. Лорелл открыл в плазме белок—переносчик железа, названный им трансферрином. Хан с сотр. впервые использовали радиоактивные изотопы для количественной оценки всасывания железа и открыли регулирующую роль слизистой кишечника в этом процессе (Hahn et al., 1943). Позднее изотопы были применены для изучения обмена железа в организме (Huff et al., 1950). Последующая разработка применимых в клинике методик измерения сывороточного железа и ферритина, протопорфирина эритроцитов и насыщения трансферрина железом позволила определять запасы железа в организме и диагностировать железодефицитные состояния.
Железо в природе
В природе железо встречается главным образом в виде оксидов и гидроксидов трехвалентного железа. Из этих соединений железо усваивается только после его солюбилизации кислотами или комплексобразующими веществами. Последние вырабатываются, в частности, бактериями и некоторыми растениями для извлечения железа из внешней среды. Млекопитающие обычно легко удовлетворяют потребности в железе благодаря его большому содержанию в пище, и, возможно, хорошему усвоению. Человек представляет собой исключение — хотя количество железа в пище обычно превышает потребности организма, биодоступность этого элемента ограничена.
Обмен железа
Все содержащееся в организме железо можно разделить на используемое и железо запасов. Большая часть используемого железа входит в состав гемоглобина (табл. 54.2). Каждая молекула этого белка (массой 64 500) содержит четыре атома железа, что составляет 1,1 мг на 1 мл эритроцитов (20 ммоль/л). Кроме того, железо содержится в миоглобине, а также в ряде гемсодержащих и других ферментов. Запасы железа хранятся в виде ферритина, который представляет собой комплекс апоферритина с железом. Апоферритин имеет молекулярную массу около 450 ООО и состоит из 24 полипептидных субъединиц, которые образуют полость, где железо содержится в виде кристаллов, структурно сходных с ферригидритом. На железо приходится более 30% всей массы ферритина (4000 атомов железа на одну молекулу). В норме треть ферритина входит в состав видимых в световой микроскоп агрегатов, называемых гемосидерином; именно эта фракция увеличивается вместе с ростом запасов железа. Запасы железа хранятся главным образом в макрофагах и гепатоцитах, небольшое количество железа содержится в мышечной ткани (Bothwell et al., 1979).
Таблица 54.2. Содержание железа в организме, мг/кг
|
Мужчины |
Женщины | |
|
Используемое железо | ||
|
Гемоглобин |
31 |
28 |
|
Миоглобин и ферменты |
6 |
5 |
|
Железо запасов |
13 |
4 |
|
Всего |
50 |
37 |
За транспорт железа отвечает белок плазмы трансферрин (Aisen and Brown, 1977). Этот р,-гликопротеид массой около 76 000 содержит два участка связывания трехвалентного железа. Трансферрин связывается со специальным мембранным рецептором и попадает в клетку путем эндоцитоза. В кислой среде образовавшейся эндосомы железо диссоциирует из этого комплекса и остается внутри клетки, рецептор вместе с апотрансферрином возвращается в клеточную мембрану, и апотрансферрин выходит в межклеточное пространство (Klausneret al., 1983).
В зависимости от поступления железа человеческие клетки регулируют экспрессию генов ферритина и рецептора трансферрина. При избытке железа синтез рецепторов трансферрина снижается, а выработка ферритина растет. Напротив, при недостатке железа клетки экспрессируют большое количество рецепторов трансферрина и снижают содержание ферритина, чтобы увеличить поглощение железа и предотвратить его переход в запасы. Открытие генов ферритина и рецептора трансферрина позволило лучше понять механизм этой регуляции. Синтез апоферритина регулируется цитоплазматическими регуляторными белками (IRP-1 и IRP-2) и чувствительным к железу регуляторным элементом мРНК. При недостатке железа белки IRP связываются с регуляторным элементом мРНК, препятствуя трансляции апоферритина. Напротив, при избытке железа связывание блокируется и синтез апоферритина возрастает (Klausneret al., 1993).
У взрослых ежедневно через плазму проходит 30— 40 мг железа, или 0,46 мг/кг (Finch and Huebers, 1982). Обмен железа идет главным образом в макрофагах и эрит-роне (рис. 54.3). Около 80% железа плазмы поступает в костный мозг и переходит в образующиеся эритроциты, которые циркулируют в крови около 120 сут и затем разрушаются макрофагами. Часть железа при этом сразу возвращается в плазму, соединившисьс трансферрином, а оставшееся железо связывается с ферритином, пополняет запасы железа в макрофагах и возвращается в кровоток медленнее. Изотопные исследования показывают, что часть клеток погибает в костном мозге еще в ходе дифференцировки; их железо сразу попадает в макрофаги, минуя кровь. Таким образом, при нарушениях созревания эритроцитов (так называемом неэффективном эритропоэзе) в макрофаги может перейти значительная часть железа эритрона. При аплазии эритроидного ростка скорость оборота железа в плазме может сократиться более чем вдвое. Все это железо поступает на хранение в гепатоциты.
Обмен железа примечателен высокой степенью сохранности его запасов. Нормальный мужчина теряет за год всего лишь 10% железа организма, то есть около 1 мг/сут. Две трети этого количества теряются через ЖКТ с желчью, сослущивающимися эпителиальными клетками и с просочившимися эритроцитами, оставшаяся треть — с мочой и со слушиваюшимся эпидермисом. Физиологические потери железа у мужчин колеблются в незначительных пределах: от 0,5 мг/сут при дефиците железа до 1,5—2 мг/сут при его избытке. Женщины дополнительно теряют железо во время менструаций. Средняя потеря железа у женщин детородного возраста составляет 0,5 мг/сут, но у 10% женщин она превышает 2 мг/сут. При беременности потребность в железе возрастает еще сильнее (табл. 54.3). Другие пути потери железа — донорство, а также желудочно-кишечные кровотечения, вызванные использованием НПВС или болезнями ЖКТ. Гораздо реже встречаются гемосидеринурия при внутри-сосудистом гемолизе и идиоматический легочный гемосидероз, при котором железо откладывается в легких, выбывая из дальнейшего кругооборота.
Небольшие физиологические потери железа указывают на то, что общее содержание железа в организме определяется его всасыванием. Однако механизм всасывания железа известен лишь в общих чертах. После частичного переваривания пиши в кислой среде желудка железо попадает в кишечник в виде неорганического железа и в составе гема. Эти фракции всасываются в двенадцатиперстной и верхней части тонкой кишки, после чего железо поступает в плазму либо откладывается в слизистой в виде ферритина. Считается, что всасывание регулируется двумя отдельными переносчиками: первый захватывает железо из просвета кишки, а второй переносит из энтероцитов в плазму через базолатеральную мембрану. Перемещение железа из энтероцитов, как и его перенос из макрофагов к молекуле трансферрина, определяется геном HFE на 6-й хромосоме, кодирующим антиген HLA класса I (Peterset al., 1993). Тонкая регулировка процесса всасывания позволяет, с одной стороны, избегать перегрузки железом при его избытке, с другой — повышать всасывание и мобилизовывать запасы при недостатке железа в пише. Из общего количества железа в пище ежедневно всасывается не более 1 мг у мужчини 1,4мгужен-шин. При истощении запасов железа, усиленном или неэффективном эритропоэзе всасывание железа повышается, но и тогда не превышает 3—4 мг/сут. При мутации гена HFE, приводящей к гемохроматозу, с одной стороны. повышается всасывание железа, а с другой — нарушается регуляция его переноса от макрофагов к трансферрину. Растущее насыщение трансферрина железом приводит к отложению железа в некроветворных органах.
Суточная потребность и содержание железа в пище
Потребность в железе определяется его физиологическими потерями и расходом в процессе роста. Так, взрослому мужчине ежедневно требуется лишь около 1 мг железа (13 мкг/кг), в то время как женщинам детородного возраста необходимо около 1,4мг(примерно21 мкг/кг). В двух последних триместрах беременности потребность в железе возрастает до 5—6 мг/сут (80 мкг/кг); примерно столько же требуется грудному ребенку из-за его быстрого роста. Сопоставление этих потребностей с содержанием железа в пище приведено в табл. S4.4.
Таблица 54.3. Потребность в железе у беременных, мг
|
В среднем |
Диапазон | |
|
Потери железа, не связанные с беременностью |
170 |
150—200 |
|
Увеличение объема циркулирующих эритроцитов |
450 |
200—600 |
|
Железо плода |
270 |
200—370 |
|
Железо плаценты и пуповины |
90 |
30-170 |
|
Кровопотеря при родах |
150 |
90—310 |
|
Общая потребность в железе за время беременности" |
980 |
580-1340 |
|
Обшая потеря железа за время беременности и родов6 |
680 |
440-1050 |
В развитых странах рацион взрослого человека содержит около 6 мг железа на 1000 кал, что составляет примерно 12—20 мг для мужчин и 8—15 мг для женщин. К богатой железом (более 5 мг/100 г) пише относят субпродукты (печень, сердце), пивные дрожжи, проростки пшеницы, яичный желток, устрицы и некоторые сушеные фрукты и бобы: к бедной железом (менее 1 мг/100 г) пише относятся молоко, молочные продукты и большинство овощей (кроме зелени). Содержание железа в пише зависит и от способа приготовления, так как железо может попадать в пишу из посуды.
Хотя содержание железа в пише немаловажно, еще большее значение имеет его биодоступность (Hallberg, 1981). Гемовое железо независимо от характера пищи всасывается значительно лучше. На его долю приходится 30% всосавшегося железа, хотя оно составляет лишь 6% всего железа пищи. В то же время беднейшие слои населения потребляют с пищей в основном негемовое железо. В вегетарианских диетах железо связывается с такими компонентами пищи, как фосфаты, и всасывается плохо (La-yrisse and Martinez-Torres, 1971). Аскорбиновая кислота и мясо, напротив, усиливают всасывание негемового железа в несколько раз. Аскорбаты образуют комплекс с железом и способствуют его восстановлению из трехвалентной в двухвалентную форму. Мясо повышает всасывание железа, стимулируя выработку кислоты в желудке, однако не исключено и существование других, еще неустановленных механизмов. Таким образом, говоря о всасывании железа, надо учитывать не только его содержание в пище, но и запасы в организме, а также присутствие в пище веществ, влияющих на его всасывание (рис. 54.4; Monsen et al., 1978).
Потребности в железе и его содержание в пище сопоставлены в табл. 54.4. Из нее видно, что у грудных детей и беременных баланс железа отрицателен. У женщин детородного возраста также есть риск дефицита железа, в то время как мужчинам и неменструирующим женщинам он не грозит. Разница между поступлением и потребностями в железе отражается на размерах запасов железа. При положительном балансе железа они высоки, а при отрицательном — низки или совсем отсутствуют. Например, у детей старше 3 мес, а также у женщин во II ив III триместрах беременности запасы железа незначительны. У женщин детородного возраста они примерно втрое меньше, чем у взрослых мужчин, из-за дополнительной потери железа, в среднем составляющей примерно 0,5 мг/сут.
Таблица 54.4. Суточная потребность в железе и его содержание в пище, мкг/кг
|
Потребность |
Содержание в пище |
Соотношение наличие/потребность | |
|
Грудные дети |
67 |
33-66 |
0,5-1 |
|
Дети в возрасте 1—12 лет |
22 |
48—96 |
2-4 |
|
Юноши |
21 |
30-60 |
1,5-3 |
|
Девушки |
20 |
30-60 |
1,5-3 |
|
Взрослые мужчины |
13 |
26-52 |
2—4 |
|
Взрослые женщины |
21 |
18-36 |
1-2 |
|
Беременные (11 и 111 триместры) |
80 |
18-36 |
0,22-0,45 |
Дефицит железа
Распространенность железодефицитной анемии зависит от благосостояния населения и методов диагностики. В развивающихся странах ею страдают 20— 40% грудных детей и беременных (WHO Joint Meeting, 1975), в то время как в США железодефицитная анемия обнаруживается лишь у 0,2—3% взрослых (Cook et al.,1986). Лучшая профилактика состоит в обогащении железом муки, использовании обогащенных железом молочных смесей и назначении препаратов железа беременным.
Железодефицитная анемия может быть результатом недостатка железа в пище (алиментарный дефицит), кровопотери или нарушения всасывания. Алиментарный дефицит в развитых странах обычно бывает легким. Умеренный и тяжелый дефицит железа обычно возникает в результате желудочно-кишечных или маточных кровотечений. Наиболее распространенные причины плохого всасывания железа — резекция желудка или нарушение всасывания в тонкой кишке.
Дефицит железа у детей грудной и младшего возраста может приводить к задержке развития и нарушениям поведения (порой не полностью обратимым). Кроме того, извращение аппетита и повышенное всасывание тяжелых металлов у детей повышают риск свинцового отравления. Дефицит железа чаще встречается у недоношенных и маловесных новорожденных, особенно если они находятся на искусственном вскармливании и не получают смеси, обогащенные железом. Начиная с 2—3 лет потребность в железе падает и остается низкой до подросткового возраста, когда быстрый рост и нерегулярное питание снова повышают риск дефицита железа. Этот риск наиболее высок у девушек в возрасте 11—18 лет, так как у них потребление железа почти всегда уступает потерям.
Для диагностики дефицита железа важно помнить последовательность событий, приводящих к истощению его запасов (Hillman and Finch, 1997). При отрицательном балансе железа в первую очередь уменьшаются его запасы и лишь позднее снижается активность железосодержащих ферментов и падает содержание железа в эритроцитах (рис. 54.5). У взрослых об истощении запасов железа свидетельствует снижение концентрации ферритина в сыворотке ниже 12 мкг/л и отсутствие гемоси-дерина в макрофагах костного мозга. О латентном дефиците железа (снижении поступления железа в эритроидные клетки) говорят при насыщении трансферрина железом менее чем на 16% или повышении уровня протопорфирина эритроцитов. При железодефицитной анемии уже происходит заметное снижение уровня гемоглобина. В то же время физиологические колебания этого показатели столь велики, что при латентном дефиците железа анемия наблюдается лишь у половины больных (Cook et al., 1976). Более того, даже считающиеся нормальными величины концентраций гемоглобина и железа в сыворотке у детей изменяются с возрастом, так как дети младшего возраста получают с пищей меньше железа (Dallman et al., 1980).
При легком дефиците железа установить его причину гораздо важнее, чем устранить симптоматику. Так как у грудных детей, беременных и женщин детородного возраста дефицит железа достаточно распространен, необходимость тщательного обследования определяется тяжестью анемии. В то же время дефицит железа у мужчин и у женщин в менопаузе требует обязательного поиска источника кровопотери.
Хотя самый известный признак дефицита железа — микро-цитоз, для дифференциального диагноза с другими микроцитарными анемиями необходимо провести лабораторные исследования — определить уровень насыщения трансферрина железом, концентрацию ферритина в сыворотке и протопорфирина в эритроцитах. Эти исследования особенно полезны при латентном дефиците железа, когда микроцитоза еще нет, но эритро-поэз уже снижен. Труднее отличить истинный дефицит железа от перераспределительного, встречающегося при воспалениях.
В последнем случае запасы железа в организме повышены, но из-за блокады его выхода из макрофагов уровень сывороточного железа снижается и его поступление в костный мозг становится недостаточным. Повышение запасов железа при воспалении выявляется как косвенно, по повышению уровня ферритина в сыворотке, так и напрямую, путем исследования пунктата костного мозга (Lipschitz et al., 1974).
Лечение дефицита железа
Общие принципы
Результаты лечения железом при железодефицитной анемии зависят от ее тяжести, всасываемости и переносимости препаратов железа, а также от сопутствующих болезней. Лучший показатель эффективности — увеличение числа ретикулоцитов. Костномозговой ответ на препараты железа пропорционален тяжести анемии (то есть уровню эритропоэтина) и количеству железа, полученного эритроидными клетками. Важность достаточного поступления железа в костный мозг для эритропоэза демонстрируют следующие наблюдения: если путем кровопусканий вызвать умеренную анемию (концентрация гемоглобина 70—100 г/л), то при концентрации сывороточного железа ниже 70 мкг% продукция эритроцитов снижается более чем втрое; напротив, при уровне железа 75—150 мкг% продукция вырастает более чем втрое (Hillman and Henderson, 1969). При гемолитических анемиях и неэффективном эритропоэзе продукция эритроцитов вырастает еще больше.
Эффективность препаратов железа для приема внутрь во многом определяется их всасываемостью и переносимостью. Переносимость таких препаратов ограничивается их побочным действием на ЖКТ. Всасывание в тонкой кишке регулируется таким образом, что увеличение дозы железа ограничивает его поступление в кровоток.
Поэтому при умеренно тяжелой железодефицитной анемии препараты железа для приема внутрь позволяют повысить доставку железа в костный мозг не более чем до 40-60 мг/сут. Этого достаточно для увеличения эритропоэза в 2—3 раза.
Сопутствующие заболевания также влияют на эффективность лечения. Она снижается при уменьшении числа эритроидных клеток в костном мозге. Эритропоэз угнетается и при воспалительных заболеваниях — как за счет снижения всасывания железа и освобождения его макрофагами, так и за счет прямого ингибирования эритроидных предшественников и синтеза эритропоэтина. Продолжающаяся кровопотеря может затруднить оценку эффективности лечения, если эта эффективность оценивается лишь по уровню гемоглобина или гематокриту.
На практике эффективность лечения препаратами железа обычно оценивают по появлению ретикулоцитоза и росту уровня гемоглобина и гематокрита. Так как созревание эритроидных клеток требует времени, ретикулоцитоз отмечается не ранее чем через 4—7 сут от начала лечения. Заметный прирост уровня гемоглобина наступает еще позднее. Поэтому оценивать результат имеет смысл лишь после 3—4 нед лечения. Реакция считается хорошей, если к этому времени наблюдается прирост уровня гемоглобина более чем на 20 r/л (при условии, что нет других причин для улучшения, например переливаний крови).
Если лечение недостаточно эффективно, нужно убедиться в правильности диагноза. Следует провести лабораторное обследование, а также исключить сопутствующие воспалительные заболевания и убедиться в регулярности приема препарата. Кроме того, следует исключить продолжающуюся кровопотерю. Если других объяснений не найдено, то, возможно, у больного нарушено всасывание железа. Простое продолжение лечения препаратами железа для приема внутрь в этих ситуациях не обосновано.
Если лечение эффективно, его продолжают до полной нормализации уровня гемоглобина. Для восстановления запасов железа может потребоваться значительно более продолжительный прием препаратов, так как всасывание железа по мере восстановления его запасов будет снижаться. Профилактически препараты железа назначают только беременным, женщинам с обильными менструациями и грудным детям. Иногда их назначают и быстро растущим детям, получающим неполноценное питание, и взрослым с известным источником кровопотери.
Для профилактики дефицита железа не следует назначать безрецептурные комплексы витаминов и минеральных веществ (исключение составляют питательные смеси для искусственного кормления).
Препараты железа для приема внутрь
Самый дешевый из доступных препаратов — железа (II) сульфат — остается основным средством при железодефицитной анемии (Callender, 1974; Bothwell et al., 1979). Двухвалентное железо всасывается примерно втрое лучше трехвалентного, причем с ростом дозы эта разница увеличивается (Brise and Hallberg, 1962). Кислотный остаток мало влияет на биодоступность: сульфат, фумарат, сукцинат, глюконат и другие соли железа всасываются примерно одинаково.
Железа (II) сульфат содержит около 20% железа и представляет собой кристаллогидрат FeS04-7H20. Выпускается также обезвоженный железа (II) сульфат (доля железа — 32%). Железа (II) фумарат содержит 33% железа; он умеренно растворим в воде, стабилен и почти безвкусен. Успешно применяется при железодефицитной анемии и железа (II) глюконат, содержащий 12% железа. Сопоставимой всасываемостью обладает по-лифероза — комплекс гидроксида железа (III) с полисахаридом. Терапевтические дозы всех этих препаратов рассчитывают по массе содержащегося в них железа, поскольку важна именно она, а не общая масса соли в таблетке.
Другие соединения железа нашли применение в качестве пищевых добавок. Мелкодисперсное восстановленное железо не уступает по эффективности сульфату железа. У крупнодисперсного восстановленного железа и фосфата железа биодоступность значительно меньше (Cook et al., 1973), и их применение в качестве пищевых добавок в немалой степени способствовало сомнениям в целесообразности обогащения пищи железом. Комплекс ЭДТА с трехвалентным железом обладает не только хорошей биодоступностью, но и не ухудшает внешний вид и вкус пищи (Viteri et al., 1978).
Так как железо всасывается в верхних отделах тонкой кишки, при лечении препаратами железа необходимо, чтобы покрытие таблетки быстро растворялось в желудке. Тем не менее есть сообщения о том, что препараты длительного действия, принимаемые вместе с едой, не только не уступают по эффективности сульфату железа, но и превосходят его. Правда, данные о всасывании железа из этих препаратов весьма противоречивы. Так как число препаратов длительного действия велико, а сведения об их биодоступности ограничены, к подобным сообщениям следует относиться скептически.
Для улучшения всасывания железа предлагалось вводить в состав препаратов другие соединения: поверхностно-активные вещества, углеводы, неорганические соли, аминокислоты, витамины. Наиболее широко применяется с этой целью аскорбиновая кислота. В дозе 200 мг и выше она повышает всасывание железа на 30% и более. Однако при этом усиливается и риск побочного действия (Hallberg et al., 1966), поэтому особых преимуществ перед простым увеличением дозы препарата аскорбиновая кислота не имеет. Нежелательно использовать вещества, имеющие собственное терапевтическое действие (витамин В12, фолиевая кислота, кобальт), так как реакцию на подобное лечение трудно интерпретировать.
Средняя доза железа, используемая при железодефицитной анемии, составляет около 200 мг/сут (2—3 мг/кг) в 3 приема. Детям весом 15—30 кг назначают половинную дозу, а детям грудного и младшего возраста ее, напротив, повышают (примерно до 5 мг/кг). Реально используемая доза обычно представляет собой компромисс между требуемой эффективностью и токсичностью. При легком алиментарном дефиците железа или с профилактической целью назначают небольшие дозы. Так, во II и в III триместрах беременности для восполнения суточной потребности в 3—6 мг будет достаточно назначить препараты железа в дозе 15—30 мг/сут. При нетяжелой железодефицитной анемии назначают 100 мг/сут (по 35 мг 3 раза в сутки).
Зависимость ожидаемого прироста гемоглобина от дозы железа приведена в табл. 54.5. Однако эффективность лечения зависит также от других важных факторов — тяжести анемии и времени приема препарата относительно приема пищи. Показано, что прием железа во время еды понижает его биодоступность в 2—3 раза (Grebe et al., 1975). Аналогично действуют и антациды. Поэтому препараты железа всегда следует назначать натощак, даже если дозу при этом придется уменьшить из-за побочного действия на ЖКТ. Для получения максимально быстрого ответа или компенсации продолжающейся кровопотери доза железа может быть увеличена до 120 мг 4 раза в сутки. Еще один важный фактор — регулярность приема препарата. Поскольку усиленный эритропоэз требует бесперебойного притока железа, то для поддержания его высокой концентрации в плазме суточную дозу следует разбить на равные порции и принимать их строго регулярно.
Длительность лечения определяется скоростью восстановления уровня гемоглобина и необходимостью восполнения запасов железа. Первая зависит от тяжести анемии. При ежедневном pocтe концентрации гемоглобина на 2 г/л объем циркулирующих [эритроцитов обычно восстанавливается за 1 —2 мес. Так, при ис-ходном уровне гемоглобина 50 г/л восстановление его до нормы (150 г/л) займет примерно 50 сут, а при уровне 100 г/л — вдвое меньше. Восполнение же запасов железа может потребовать многих месяцев лечения. После устранения анемии скорость всасывания быстро падает, и через 3—4 мес лечения скорость прироста запасов железа может снизиться до 100 мг/мес. Поэтому многое определяется прогнозом баланса железа в будущем. Если причина анемии состояла в неполноценном питании, то разумней будет продолжить лечение препаратами железа в низких дозах. Если причиной анемии послужило кровотечение, то при успешно остановленном кровотечении после восстановления гемоглобина поддерживающая терапия не нужна вообще, но при продолжающихся кровотечениях показано длительное лечение препаратами железа в больших дозах.
Побочное действие препаратов железа для приема внутрь
Переносимость препаратов железа зависит главным образом от количества растворимого железа, поступающего в верхние отделы ЖКТ, и психологических факторов. К побочным эффектам относятся изжога, тошнота, дискомфорт в эпигастральной области, запор и понос. Рекомендуется начинать лечение с небольшой дозы (особенно при плохой переносимости препаратов железа), постепенно повышая ее до нужного уровня, если только не развиваются побочные эффекты. При дозе железа 200 мг/сут в 3 приема побочные эффекты возникают примерно у 25% больных (в группе получавших плацебо — у 13%); при повышении дозы вдвое — у 40%. Риск тошноты и боли в эпигастрии заметно растет при больших дозах, тогда как распространенность изжоги и нарушения стула, предположительно связанных с изменениями в составе кишечной микрофлоры, при повышении дозы остается постоянной. Жидкие препараты железа могут вызвать преходящее окрашивание зубов, предотвратить которое можно закапыванием препарата на спинку языка.
Таблица 54.5. Эффективность приема железа внутрь
|
Общая доза железа, мг/сут |
Всасывание |
Ежедневный прирост концентрации гемоглобина, г/л | |
|
% |
мг | ||
|
35 |
40 |
14 |
0,7 |
|
105 |
24 |
25 |
1.4 |
|
195 |
18 |
35 |
1.9 |
|
390 |
12 |
45 |
2,2 |
В ряде работ (например, Bothwell et al., 1979) обсуждается возможность перегрузки железом при его длительном приеме. Имеющиеся данные позволяют заключить, что у здоровых людей всасывание железа при приеме больших его количеств снижается и избыток железа возникает лишь при сопутствующих заболеваниях, приводящих к повышенному всасыванию этого элемента. Впрочем, согласно недавним исследованиям, наследственное заболевание с повышенным всасыванием железа — гемохроматоз — довольно распространено и встречается примерно у 0,5% населения.
Отравление железом
Большие количества двухвалентного железа токсичны, но у взрослых отравление железом редко приводит к смертельному исходу. Летальность выше у детей, особенно в возрасте 1—2 лет (Bothwell et al., 1979). Смертельной может статьдоза 1—2 г, хотя чаще она составляет 2—10г. Риск отравления выше при наличии в доме препаратов железа, в частности принимавшихся во время беременности. Сладкая цветная оболочка многих препаратов железа делает их похожими на конфеты, поэтому эти препараты должны храниться в недоступных для детей флаконах.
Симптоматика тяжелого отравления может проявиться как в первые 30 мин, так и спустя несколько часов после приема. Основные проявления — боль в животе, понос или рвота; рвотные массы имеют коричневый или кровянистый цвет и могут содержать проглоченные таблетки. Наиболее тревожные симптомы — бледность или цианоз, апатия, сонливость, гипервентиляция (связанная с ацидозом) и шок. Смерть наступает либо в первые 6 ч после отравления, либо через 12—24 ч после краткого периода кажущегося облегчения. На аутопсии обнаруживаются геморрагический гастроэнтерит и выраженное поражение печени. Тяжелое поражение желудка может приводить к рубцовому стенозу привратника. При подозрении на отравление железом проводят качественное исследование промывных вод желудка на железо и определяют уровень железа в сыворотке. Если последний не превышает 63 мкмоль/л (3,5 мг/л), непосредственной угрозы жизни нет. Тем не менее следует промыть желудок и сделать обзорную рентгенографию живота для выявления оставшихся в тонкой кишке таблеток (они отчетливо видны на снимке). Для осаждения оставшегося в верхних отделах ЖКТ железа дают внутрь раствор бикарбоната или фосфата натрия, хотя действенность этой меры спорна. Если уровень железа в сыворотке превышает общую железосвязывающую способность (63 мкмоль/л, или 3,5 мг/л), назначают дефероксамин (дозы и путь введения приведены в гл. 67). Лечение шока, обезвоживания и нарушений кислотно-щелочного равновесия специфических особенностей не имеет. Своевременно установленный диагноз и раннее лечение позволяют снизить летальность с 45% примерно до 1%.
Препараты железа для парентерального введения
При безуспешности стандартного лечения железо можно вводить парентерально (Bothwell et al., 1979). Реакция на такое лечение наступает примерно в те же сроки, что и после приема препаратов железа внутрь (Pritchard, 1966). Очевидные показания к парентеральному введению железа — нарушенное всасывание железа (спру, синдром короткой кишки), выраженная непереносимость препаратов железа для приема внутрь, полное парентеральное питание и назначение эпоэтинов при заболеваниях почек (Eschbach et al., 1987). Такое лечение можно назначать для восполнения запасов железа, что занимает месяцы при пероральном приеме препаратов железа. Препараты железа вводят парентерально только по строгим показаниям, так как у 0,2—3% больных при этом возникают анафилактические или анафилактоидные реакции. Мнение о более быстром эффекте при парентеральном введении препаратов железа, особенно комплекса декстран— железо, по сравнению с приемом препаратов железа внутрь пока не подтверждено (Pritchard, 1966). У здоровых в остальных отношениях людей скорость прироста концентрации гемоглобина зависит от тяжести анемии (уровня эритропоэтина) и скорости поступления железа в костный мозг (из пищи и запасов). При тяжелой анемии после парентерального введения большой дозы комплекса декстран—железо гематологический ответ в первые 3 нед может быть лучше, чем при приеме железа внутрь (Henderson and Hillman, 1969). В последующем, однако, эти различия сглаживаются, отражая более низкую доступность комплекса декстран—железо, запасенного макрофагами. Более того, провоспалительные ци-токины снижают как всасывание железа, так и его поступление из макрофагов в равной мере, обесценивая возможные преимущества парентерального введения.
Комплекс декстран—железо — основной препарат железа для парентерального введения в США. Он представляет собой вязкий темно-коричневый коллоидный раствор комплекса гидроксида железа (III) с полимеризованным декстраном (молекулярная масса — 180 ООО), содержание железа — 50 мг/мл. Препарат вводится в/в или в/м; в последнем случае он постепенно поступает в кровоток через лимфатическую систему и захватывается макрофагами, внутри которых и происходит высвобождение железа. От 10 до 50% препарата, особенно при образовании инфильтрата, задерживается в месте в/м введения. Предпочтительный путь введения — внутривенный. При дозе менее 500 мг концентрация препарата в плазме падает экспоненциально с Т1/2, равным 6 ч. Если же вводится более 1 г (обычно при однократном введении всей дозы), то скорость захвата препарата макрофагами постоянна и составляет 10—20 мг/ч. Из-за такого медленного выведения плазма на несколько дней приобретает коричневатую окраску, а концентрация железа в сыворотке остается повышенной в течение 1—2 нед.
После высвобождения из комплекса небольшая часть железа соединяется с трансферрином и быстро поступает в костный мозг, вто время как остальное железо запасается (Henderson and Hillman, 1969). Скорость диссоциации комплекса декстран— железо непостоянна; хотя, в конечном счете, утилизируется все введенное железо, этот процесс может занять много месяцев (KernofFet al., 1975). Все это время комплекс декстран—железо обнаруживается при микроскопии внутри макрофагов, создавая обманчивую видимость больших запасов железа.
Перед введением комплекса декстран—железо в/м в обязательном порядке вводят небольшую пробную дозу (0,5 мл, или 25 мг железа). Если больной перенес ее хорошо, препарат вводят до достижения рассчитанной общей дозы. Разовая доза обычно не должна превышать: 0,5 мл (25 мг железа) для детей весом менее 4,5 кг, 1 мл (50 мг железа) для детей весом менее 9 кг к 2 мл (100 мг железа) для всех остальных. Комплекс декстран— железо вводят строго в верхненаружный квадрант ягодицы, кожу перед инъекцией смещают кнаружи. Тем не менее из-за возможных местных осложнений (длительная болезненность, изменение цвета кожи, возможность развития злокачественных новообразований) в/м инъекции используют, только если в/в путь введения не доступен (Weinbren et al., 1978).
Перед в/в введением препарата также используют пробную дозу. После получения надежного венозного доступа вводят 0,5 мл неразведенного комплекса декстран—железо или эквивалентное количество (25 мг железа) препарата, разведенное физиологическим раствором. Наблюдение за больным проводят в течение всей инфузии (чтобы не пропустить аллергическую реакцию немедленного типа) и в течение часа после ее завершения (так как признаки аллергии или нестабильности гемодинамики — дыхательная недостаточность, артериальная гипотония, тахикардия, боль в груди или спине — могут появиться отсроченно). При больших интервалах между введениями препарата пробную дозу следует повторять каждый раз. Возможны и аллергические реакции замедленного типа, особенно при наличии аллергии в анамнезе и у больных ревматоидным артритом. Они проявляются лихорадкой, утомляемостью, увеличением лимфоузлов, болями в суставах и крапивницей и продолжаются длительное время. Поэтому в период острой фазы воспаления, а также у больных ревматоидным артритом и другими коллагенозами комплекс декстран—железо надо использовать с большой осторожностью. При подтвержденной аллергии к комплексу декстран—железо его использование следует прекратить.
Перед началом лечения надо рассчитать общую дозу комплекса декстран—железо, необходимую для устранения дефицита. Принимаются во внимание дефицит гемоглобина, необходимость восстановления запасов железа и продолжающаяся его потеря, например при гемодиализе и продолжающемся кровотечении из ЖКТ. Для расчета общей дозы комплекса декстран—железо в миллилитрах производитель рекомендует следующую формулу:
Д = 0,0476 х БМТ х дефицит НЬ + 1 мл/5 кг массы тела (до 14 мл), (54.1)
где Д — доза комплекса декстран—железо в миллилитрах, БМТ — безжировая масса тела в килограммах, НЬ — гемоглобин. Другая формула позволяет получить результат в миллиграммах железа:
Д = 0,66 х БМТ х [100 - НЬ (г/л) х 10/14,8]. (54.2)
Комплекс декстран—железо (содержание железа составляет 50 мг/мл) можно вводить как дробно, в неразведенном виде по 2 мл/сут до достижения рассчитанной общей дозы, так и однократной инфузией. В последнем случае препарат разводят в 250—1000 мл физиологического раствора и вводят в течение не менее часа.
При лечении эритропоэтином больных, находящихся на гемодиализе, препараты железа для приема внутрь обычно не обеспечивают достаточного роста концентрации гемоглобина. Поэтому рекомендуется вводить парентерально такую дозу железа, чтобы концентрация ферритина в сыворотке составляла 100—800 мкг/л, а степень насыщения трансферрина железом — 20—50%. Один из подходов состоит во в/в введении начальной дозы комплекса декстран—железо (200—500 мг) с последующей компенсацией продолжающихся кровопотерь дополнительными введениями по 25—100 мг с интервалом в 1 —2 нед (Besarab et al., 1999). При длительном парентеральном введении железа, особенно если общая доза неоднократно вводилась за одну инфузию, как бывает при хронической кровопотере из ЖКТ, в макрофагах накапливается значительное количество медленно метаболизируемого комплекса декстран—железо. Уровень ферритина в сыворотке также может вырасти до цифр, характерных для перегрузки железом. Клиническое значение этого не ясно. Считается, что перегрузка железом при различных заболеваниях повышает риск инфекций и сердечно-сосудистых нарушений, однако для больных, находящихся на диализе и получающих комплекс декстран—железо, это не нашло подтверждения (Owen, 1999). Тем не менее представляется разумным воздерживаться от введения препарата при концентрации ферритина в сыворотке выше 800 мкг/л.
Железа (II) глюконат одобрен ФДА для лечения дефицита железа у больных, находящихся на диализе и получающих эритропоэтин.
Побочные эффекты препаратов железа для парентерального введения — головная боль, утомляемость, лихорадка, генерализованное увеличение лимфоузлов, артралгия, крапивница; у некоторых больных обостряется ревматоидный артрит. При длительных инфузиях концентрированных растворов или ошибочном в/в введении препарата, предназначенного для применения в/м и содержащего 0,5% фенола, может возникнуть флебит. Самой большой проблемой остаются анафилактические реакции, которые очень редки, но порой заканчиваются смертью даже на фоне лечения. Хотя описано лишь несколько летальных исходов, эта опасность остается помехой для применения комплекса декст-ран—железо. Поэтому, как уже говорилось, препараты для парентерального введения используют лишь по строгим показаниям.
Медь
Дефицит меди встречается крайне редко (Evans, 1973). Ее содержание в пище превосходит суточную потребность организма (чуть больше 100 мг), поэтому нет нужды добавлять медь в пищу ни с лечебной, ни с профилактической целью. Снижение концентрации меди в крови (при спру, целиакии, нефротическом синдроме) клинически не проявляется. Однако у больных с межкишечным анастомозом (Zidar et al., 1977), получающих парентеральное питание (Dunlap et al., 1974), истощенных детей (Holt-I zmanetal., 1970; Graham and Cordano, 1976)и при приеме больших количеств цинка (Hoffman et al., 1988) описана анемия, вызванная дефицитом меди. Существует также наследственное нарушение транспорта меди (синдром Менкеса, или болезнь курчавых волос), сопровождающееся снижением активности некоторых медьсодержащих ферментов, но при нем не наблюдается гематологических нарушений.
При дефиците меди у экспериментальных животных нарушаются всасывание железа и его выход из макрофагов (Lee et al., 1976). При этом развивается микроцитар-ная анемия, связанная не столько со сниженным поступлением железа к нормобластам, сколько с нарушением образования гема в митохондриях. Возможно, специфический дефект состоит в снижении активности цитохром-с-оксидазы. Кроме того, у животных с дефицитом меди наблюдались поражения костей, сердечно-сосудистой и нервной систем (O’Dell, 1976). У человека это состояние проявляется главным образом анемией и лейкопенией (преимущественно нейтропенией). Однозначных изменений концентрации железа в сыворотке не отмечено, а анемия не всегда бывает микроцитарной. Если низкая концентрация меди в сыворотке сочетается с анемией и лейкопенией, а клиническая ситуация позволяет заподозрить ее дефицит, допустимо пробное лечение. Сульфат меди применяют внутрь в дозах до 0,1 мг/кг; его можно также добавлять к раствору для парентерального питания из расчета 1—2 мг/сут. Изолированный дефицит меди встречается редко, поэтому в большинстве случаев трудно оценить вклад этого дефицита в патогенез анемии.
Пиридоксин
Пиридоксинзависимая анемия была впервые описана Харрисом с сотр. в 1956 г. В последующем выяснилось, что пиридоксин стимулирует кроветворение едва ли не в половине случаев врожденных и приобретенных сидеробластных анемий (Horrigan and Harris, 1968). Для этой патологии характерно нарушение синтеза гемоглобина с накоплением железа в перинуклеарно расположенных митохондриях эритроидных клеток-предшественников, так называемых кольцевых сидеробластов. Наследственная сидеробластная анемия наследуется рецессивно, сцепленно с Х-хромосомой с различной экспрессивностью и пенетрантностью. В крови присутствуют как нормальные эритроциты, так и гипохромные микроциты. Напротив, морфологическая картина идиопатической приобретенной сидеробластной анемии и сидеробластных анемий, связанных с приемом лекарственных средств, воспалительными заболеваниями, со злокачественными новообразованиями и с миелодиспластическими синдромами, весьма разнообразна. Более того, исследования кинетики образования и распада эритроцитов выявили целый спектр нарушений, от гипопролиферации с минимальным накоплением железа в тканях до резко выраженного неэффективного эритропоэза со значительным гемосидерозом (Solomon and Hillman, 1979а).
Прием пиридоксина внутрь эффективен при сидеробластных анемиях, вызванных изониазидом и пиразинамидом. Эти противотуберкулезные средства действуют как антагонисты пиридоксина. Ежедневный прием 50 мг пиридоксина устраняет эти нарушения, не мешая лечению, поэтому такая добавка часто рекомендуется (гл. 48). Напротив, назначение пиридоксина для лечения сидеробластной анемии на фоне применения лево-дофы ухудшает результаты лечения болезни Паркинсона. Сидеробластная анемия при свинцовом отравлении и приеме хлорамфеникола не поддается лечению пиридоксином.
При идиопатической приобретенной сидеробластной анемии прием внутрь пиридоксина обычно неэффективен, а в тех случаях, когда лечебное действие пиридоксина проявляется, больные нуждаются в длительном лечении большими дозами препарата (50—500 мг/сут). К сожалению, первоначальные успехи этого лечения не подтвердились дальнейшими исследованиями (Chillar et al., 1976; Solomon and Hillman, 1979a). Более того, даже если ответа удается достичь, то он бывает лишь частичным — кольцевые сидеробласты и дефекты эритроцитов остаются, а гематокрит редко возвращается к норме. Тем не менее низкая токсичность пиридоксина при приеме внутрь позволяет рекомендовать пробное лечение.
В исследовании на добровольцах прием пиридоксина в дозе 100 мг 3 раза в сутки вызывал максимальный прирост активности пиридоксалькиназы и АсАТ (главного пиридоксальфосфат-зависимого фермента) эритроцитов (Solomon and Hillman, 1978). Препарат нужно принимать в течение не менее 3 мес с обязательным определением концентрации гемоглобина и ретикулоцитарного индекса. Было высказано предположение, что при неэффективности приема пиридоксина внутрь могут помочь инъекции пиридоксальфосфата (Hines and Love, 1975). С другой стороны, при приеме пиридоксина в дозе 200—300 мг/сут внутрь концентрация пиридоксальфосфата внутри клеток не уступает таковой при лечении фосфорилированной формой витамина (Solomon and Hillman, 1979b).
Рибофлавин
При белковом истощении и сопутствующих инфекциях описана аплазия эритроидного ростка, поддающаяся лечению рибофлавином (Foyetal., 1961). Лейн с сотр. (1964) показали на добровольцах, что при дефиците рибофлавина в течение месяца развивается гипопролиферативная анемия. Спонтанное развитие аплазии эритроидного ростка на фоне дефицита рибофлавина у человека если и встречается, то крайне редко. Она описана при сочетании такого дефицита с инфекциями и белковым истощением, которые сами по себе могут вызвать гипопролиферативную анемию. Тем не менее представляется разумным включать рибофлавин в схемы питания больных с выраженным истощением.