Тетрациклины
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 3.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Содержание
Тетрациклины
Историческая справка
Тетрациклины были открыты в ходе поиска вырабатывающих антибиотики микроорганизмов в образцах почвы, взятых в ратных частях света Первый препарат этой группы, хлортетрациклин появился в 1948 г. Тетрациклины оказались активными в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий, риккетсий и хламидий. Они быстро зaвоевали популярность как антибиотики широкого спектра действия, и после соответствующих исследований, в которых были определены их антимикробная активность in vitro эффективность в экспериментах на животных и фармакологоческие свойства, тетрациклины стали широко применять в клинической практике.
Хотя отдельные тетрациклины, применяемые в настоящее время в США, различаются по своим свойствам, сходство этих препаратов позволяет рассматривать их как единую группу.
Химические свойства и источники
Хлортетрациклин вырабатывается Streptomyces aureofaciens, окситетрациклин — Streptomyces rimosus, демеклоциклин — мутантным штаммом Streptomyces aureofaciens. Тетрациклин представляет собой полусинтетиче-ское производное хлортетрациклина. Метациклин, доксициклин и миноциклин тоже относятся к полусинтетическим тетрациклинам.
Тетрациклины близки по строению к полициклическому соединению нафтаценкарбоксамиду. Их структурные формулы представлены в табл. 47.1.
Антимикробная активность
Тетрациклины — бактерио-статические антибиотики, активные в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий (как аэробных, так и анаэробных). Тетрациклины действуют также на ряд микроорганизмов, устойчивых к препаратам, подавляющим синтез клеточной стенки (Rickettsia spp., Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Legionella spp., Ureaplasma spp., некоторые атипичные микобактерии, Plasmodium spp.). Демеклоциклин, тетрациклин, окситетрациклин, миноциклин и доксициклин разрешены в США для системного применения, а хлортетрациклин и окситетрациклин входят в состав офтальмологических средств. Метациклин в США не применяется. В других странах выпускают и иные препараты этой группы.
Более липофильные тетрациклины, как правило, и более активны. Первыми в этом ряду стоят миноциклин и доксициклин, за ними следует тетрациклин. Штамм, устойчивый к одному из тетрациклинов, обычно проявляет перекрестную устойчивость и к остальным препаратам этой группы. Обычно штамм считается чувствительным к тетрациклинам, если МПК для него не превышает 4 мкг/мл. Исключение составляют Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae (МПК для чувствительных штаммов < 2 мкг/мл), а также Neisseria gonorrhoeae (МПК для чувствительных штаммов < 0,25 мкг/мл).
Грамположительные и грамотрицательные бактерии
В целом тетрациклины более активны в отношении грамположительных бактерий. Но при многих инфекциях, вызванных этими микроорганизмами, их уже не применяют из-за распространения лекарственной устойчивости и появления более совершенных антимикробных средств. Большинство штаммов энтерококков и около 50% штаммов Streptococcus agalactiae к тетрациклину устойчивы; среди Staphylococcus aureus чувствительными оказываются не более 65% штаммов (Standiford, 2000). Большинство штаммов Streptococcus pneumoniae довольно чувствительны и к тетрациклину, и к доксициклину, но пенициллиноустойчивые штаммы часто устойчивы и к тетрациклинам (Doern et al., 1998).
Раньше тетрациклины с успехом применяли при инфекциях, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями. В настоящее время многие энтеробактерии умеренно устойчивы к этим препаратам. В то же время более 90% штаммов Haemophilus influenzae чувствительны к доксициклину (Doem et al., 1997). Все штаммы Pseudomonas aeruginosa устойчивы к тетрациклинам, зато 90% штаммов Burkholderia pseudomallei (возбудитель мелиоидоза) чувствительны, как и большинство штаммов Brucella spp. Тетрациклины особенно эффективны при инфекциях, вызванных Haemophilus ducreyi (мягкий шанкр), Brucella spp. и Vibrio cholerae. Кроме того, тетрациклины активны в отношении Legionella pneumophila, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Yersinia pestis, Yersinia enterocolitica, Francisella tularensis и Pasteurella multocida. Neisseria gonorrhoeae и Neisseria meningitidis, прежде всегда чувствительные к тетрациклинам, теперь основном устойчивы (Harnett et al., 1997).
Тетрациклины действуют на многие облигатные и факультативные анаэробы (в частности, что особенно важно, на Actinomyces spp.). МПК для чувствительных анаэробных бактерий не превышает 8 мкг/мл. Чувствительность грамотрицательных анаэробов (например, Bacteroides spp.) к доксициклину, самому активному из тетрациклинов, колеблется. В отношении Bacteroides fragilis доксициклин значительно менее активен, чем хлорамфеникол, клиндамицин, метронидазол и некоторые βлактамные антибиотики. Грамположительные анаэробы тоже различаются по чувствительности: наиболее чувствительны к тетрациклинам Propionibacterium spp., наименее чувствительны — Peptococcus spp.
Риккетсии
Как и хлорамфеникол, все тетрациклины высокоэффективны при риккетсиозах — пятнистой лихорадке Скалистых гор, эндемическом блошином тифе, сыпном тифе, цуцугамуши, осповидном риккетсиозе, Ку-лихорадке (возбудитель — Coxiella burnetii).
Прочие микроорганизмы
Тетрациклины действуют на многие спирохеты, включая Borrelia recurrentis, Borrelia burgdorferi (Лаймская болезнь), Treponema pallidum (сифилис) и Treponema pertenue, а также, что особенно важно, на хламидии и микоплазмы. К тетрациклинам чувствительны и некоторые штаммы Mycobacterium marinum.
Кишечная микрофлора
К тетрациклинам чувствительны представители нормальной кишечной микрофлоры — многие аэробные и анаэробные энтеробактерии, грамположительные спорообразующие бактерии. Из-за плохого всасывания тетрациклины накапливаются в ЖКТ в высоких концентрациях, значительно угнетая рост этих бактерий, особенно при длительном лечении (хотя со временем появляются устойчивые штаммы). Кал становится неоформленным, желто-зеленым, теряет запах. По мере снижения числа энтеробактерий усиливается рост микроорганизмов, устойчивых к тетрациклинам, особенно дрожжевых грибов (Candida spp.), энтерококков, Proteus spp. и Pseudomonas spp. Иногда возникает псевдомембранозный колит, вызываемый токсином Clostridium difficile.
Механизм действия
Тетрациклины угнетают синтез белка, связываясь с ЗОБ-субъединицей бактериальных рибосом и блокируя присоединение аминоацил-тРН К к аминоацильному участку комплекса рибосома—мРНК (рис. 47.1). Через наружную мембрану грамотрицательных бактерий эти препараты проникают путем простой диффузии сквозь поры, образованные белками порина-ми, а через цитоплазматическую мембрану — с помощью специальной системы активного транспорта. Механизм проникновения тетрациклинов внутрь клеток грамположительных бактерий не столь хорошо изучен, но тоже требует затрат энергии.
В высоких концентрациях тетрациклины нарушают синтез белка и в клетках млекопитающих. Однако благодаря меньшему сродству к рибосомам этих клеток и отсутствию специальной системы активного транспорта, имеющейся у бактерий, в терапевтических концентрациях тетрациклины действуют только на бактериальные клетки.
Устойчивость к тетрациклинам
Известны три основных механизма устойчивости к тетрациклинам: 1) снижение внутриклеточной концентрации антибиотика вследствие его замедленного проникновения в клетку или приобретения переносчика, удаляющего препарат из клетки путем активного транспорта, 2) снижение сродства тетрациклинов к рибосомам, обусловленное присоединением к последним защитных белков, 3) инактивация тетрациклинов бактериальными ферментами (Speer et al., 1992). Устойчивость к одному из препаратов, как правило, распространяется на всю группу. У Escherichia coli, как, вероятно, и у других бактерий, устойчивость к тетрациклинам кодируется преимущественно плазмидными генами и часто индуцируется самими антибиотиками.
Фармакокинетика
Всасывание
Большинство тетрациклинов всасывается из ЖКТ не полностью. При приеме внутрь (натощак) хуже всего всасывается хлортетрациклин (30%); степень всасывания окситетрациклина, меклоциклина и тетрациклина составляет 60—80%, доксициклина — 95%, миноциклина — 100% (Barza and Scheife, 1977). С увеличением дозы доля невсосавшегося препарата растет. Всасывание происходит в основном в желудке и верхних отделах тонкой кишки. Препарат принятый во время еды, всасывается хуже. Гидроксид алюминия, соли кальция, магния, железа и цинка, субсалицилат висмута, а также молочные продукты ухудшают всасывание тетрациклинов, так как последние образуют с двух- и трехвалентными катионами плохо всасывающиеся хелатные комплексы.
Из-за различий в степени всасывания сывороточные концентрации отдельных тетрациклинов сильно колеблются. В зависимости от дозы и частоты приема, необходимых для достижения терапевтического уровня в крови, все тетрациклины можно разделить на три группы.
Окситетрациклин и тетрациклин всасываются не полностью. После однократного приема максимальная сывороточная концентрация достигается через 2—4 ч. Т1/2 составляет 6—12ч поэтому эти препараты назначают 2—4 раза в сутки. При приеме по 250 мг каждые 6 ч максимальная сывороточная концентрация составляет 2—2,5 мкг/мл. Увеличение дозы более 1 г каждые 6 ч не приводит к существенному росту сывороточной концентрации.
Демеклоциклин тоже всасывается не полностью. Благодаря медленной элиминации (Т= 16 ч) терапевтическая концентрация препарата сохраняется в течение 24—48 ч, поэтому демеклоциклин обычно назначают в меньших суточных дозах, чем окситетрациклин и тетрациклин.
Доксициклин и миноциклин назначают внутрь в еще меньших дозах, так как эти препараты хорошо всасываются (на 90—100%) и медленно элиминируются (Т1/2 16—18 ч). Прием пиши на всасывание этих препаратов не влияет. После приема внутрь в дозе 200 мг сывороточная концентрация доксициклина достигает максимума — 3 мкг/мл — через 2 ч и в течение 8—12 ч сохраняется на уровне выше 1 мкг/мл. Сывороточные концентрации препарата при приеме внутрь и в/в введении одинаковы.
Распределение
Тетрациклины распределяются по всему организму, хорошо проникая в большинство тканей и биологических жидкостей (включая мочу и секрет предстательной железы) и накапливаясь в клетках ретикуло-эндотелиальной системы (печени, селезенке, костном мозге), костях, дентине, а также в эмали зубов в период ее закладки (см. ниже). В СМЖ эти препараты проникают плохо даже при воспалении мозговых оболочек.
Концентрации тетрациклинов в синовиальной жидкости и в слизистой верхнечелюстной пазухи приближаются к сывороточным. Тетрациклины проходят через плаценту, попадая в кровоток плода и околоплодные воды. Концентрация тетрациклинов в сыворотке пуповинной крови достигает 60%, а в околоплодных водах — 20% концентрации в сыворотке крови матери. В довольно высоких концентрациях эти препараты обнаруживают в молоке.
Элиминация
Тетрациклины выводятся главным образом с мочой (важным исключением служит доксициклин). Кроме того, они накапливаются в печени и экскретиру-ются с желчью в кишечник (поэтому в кале их обнаруживают даже после в/в введения). Далее они подвергаются кишечно-печеночному кругообороту и сохраняются в организме долгое время после отмены лечения. При печеночной недостаточности и обструкции общего желчного протока выведение тетрациклинов с желчью замедляется, что приводит к увеличению Т1/2 и сывороточных концентраций препаратов. Миноциклин, в отличие от других тетрациклинов, в значительной степени метаболизируется в печени.
В мочу тетрациклины поступают путем клубочковой фильтрации, поэтому их выведение сильно зависит от СКФ (см. ниже). После в/в введения тетрациклина в дозе 0,5 г в первые сутки с мочой выводится 20—60% препарата, а после приема внутрь в той же дозе — 20—55%. Окситетрациклин на 10—35% присутствует в моче в активной форме и определяется там уже через 30 мин после введения, а максимальной концентрации достигает через 5 ч. Почечный клиренс демеклоциклина составляет менее половины от почечного клиренса тетрациклина. Примерно половина введенного метациклина выводится с мочой в неизмененном виде.
Миноциклин присутствует в моче и кале в значительно меньшем количестве, чем другие тетрациклины, вероятно, за счет активного метаболизма. Почечный клиренс миноциклина низкий. После отмены лечения препарат длительно сохраняется в организме, вероятно, за счет задержки в жировой ткани. При печеночной недостаточности выведение миноциклина не замедляется.
Доксициклин в обычных дозах, в отличие от других тетрациклинов, выводится преимущественно с желчью. При снижении функции почек он почти не накапливается в организме и потому безопасен для лечения внепочечных инфекций у больных с почечной недостаточностью. По сравнению с другими тетрациклинами доксициклин в меньшей степени угнетает кишечную микрофлору, так как присутствует в кале преимущественно в виде неактивного конъюгата или, возможно, хелатного комплекса (Nord and Heimdahl, 1988). У больных, длительно получающих барбитураты или фенитоин, Т1/2 доксициклина может уменьшиться с 16 до 7 ч.
Дозы и пути введения
Тетрациклины выпускают в разных лекарственных формах: для приема внутрь, парентерального введения и местного применения. Как уже упоминалось ранее, в США разрешено использовать только тетрациклин, окситетрациклин, демеклоциклин, миноциклин, доксициклин и хлортетрациклин.
Прием внутрь
Дозы зависят от возбудителя и тяжести инфекции. Взрослым тетрациклин назначают в дозе 1—2 г/сут, детям старше 8 лет — в дозе 25—50 мг/кг/сут в 2—4 приема. Рекомендуемая доза демеклоциклина несколько ниже; для взрослых она составляет 150 мг каждые 6 ч или 300 мг каждые 12 ч, а для детей старше 8 лет — 6—12 мг/кг/сут в 2—4 приема. Однако в качестве антимикробного средства демеклоциклин применяют редко из-за высокого риска фотосенсибилизации и нефроген-ного несахарного диабета (см. ниже). Доксициклин взрослым назначают в дозе 100 мг каждые 12 ч в первые сутки, затем — по 100 мг 1 раз в сутки (при тяжелых инфекциях — 2 раза в сутки). Для детей старше 8 лет доза составляет 4—5 мг/кг/сут в 2 приема в течение первых 24 ч и 2—2,5 мг/кг 1 раз в сутки (при тяжелых инфекциях — 2 раза в сутки) в дальнейшем. Дозы миноциклина у взрослых: 200 мг, затем по 100 мг каждые 12 ч. Детям препарат назначают в дозе 4 мг/кг, затем — по 2 мг/кг каждые 12 ч.
Прием тетрациклинов во время еды уменьшает свойственные им побочные желудочно-кишечные эффекты.
Как уже отмечалось, тетрациклины нельзя принимать вместе с молочными продуктами, антацидными средствами, содержащими кальций, алюминий, цинк, магний и силикаты, железосодержащими поливитаминами, сукральфатом (содержит алюминий) и субсалицилатом висмута, так как при этом всасывание препаратов ухудшается вследствие образования хелатных комплексов. Холестирамин и колестипол связывают тетрациклины в ЖКТ и тоже уменьшают их всасывание.
Парентеральное введение
В США для парентерального введения обычно используют доксициклин. Его назначают при тяжелых инфекциях, невозможности приема внутрь, а также в тех случаях, когда при приеме внутрь препарат вызывает сильную тошноту и рвоту. Доксициклин вводят только в/в, так как при в/м введении он оказывает местное раздражающее действие и плохо всасывается из места инъекции.
Доза доксициклина составляет 200 мг/сут (ее вводят сразу или разделяют на 2 введения) в первые сутки, далее — 100—200 мг/сут. Детям весом менее 45 кг вводят 4,4 мг/кг в первые сутки, затем — по 2,2 мг/кг. Доза тетрациклина для в/в введения при большинстве острых инфекций составляет 500—1000 мг/сут; суточную дозу обычно делят на равные части и вводят каждые 6—12 ч. При тяжелых инфекциях ее можно увеличить до 2 г/сут. Дальнейшее увеличение дозы чревато гепатотоксиче- * ским действием (см. ниже). Тетрациклин для в/в введения в США больше не выпускают. Начальная доза миноциклина для в/в введения составляет 200 мг; затем препарат вводят по 100 мг каждые 12 ч. Детям старше 8 лет миноциклин назначают в начальной дозе 4 мг/кг, а затем вводят по 2 мг/кг каждые 12 ч. Во избежание токсического действия 100 мг миноциклина разводят в 500—1000 мл жидкости и вводят медленно в течение 6 ч.
Местное применение
Местно тетрациклины используют только в офтальмологии в виде глазных мазей и суспензий (хлортетрациклина гидрохлорид, тетрациклина гидрохлорид и окситетрациклина гидрохлорид). Применение этих препаратов описано в гл. 66.
Применение
В настоящее время показания к применению тетрациклинов сузились, так как вследствие широкого использования этих препаратов в качестве антимикробных средств и добавления их к корму животных для стимуляции роста резко возросла распространенность устойчивых штаммов. Тетрациклины особенно эффективны при риккетсиозах, микоплазменных и хламидийных инфекциях. Показания к применению этих препаратов отражены в табл. 43.1.
Риккетсиозы
При риккетсиозах, в том числе пятнистой лихорадке Скалистых гор, болезни Брилла, эндемическом блошином тифе, цуцугамуши, осповидном риккетсиозе и Ку-лихорадке, тетрациклины, как и хлорамфеникол, могут спасти жизнь. Улучшение обычно наступает в течение 24 ч после начала лечения.
Микоплазменные инфекции
При микоплазменной пневмонии тетрациклин и эритромицин снижают продолжительность лихорадки, кашля, недомогания и утомляемости, ускоряют исчезновение хрипов и рентгенологических изменений в легких. Несмотря на быстрое исчезновение клинических проявлений инфекции, микоплазмы могут сохраняться в мокроте долгое время после отмены антибиотика.
Хламидийные инфекции
Венерическая лимфогранулема. Препарат выбора — доксициклин, 100 мг 2 раза в сутки в течение 21 сут (Prevention, 1998). Бубоны заметно уменьшаются в размерах в течение 4 сут, а цитоплазматические включения и элементарные тельца полностью исчезают из лимфоузлов в течение 1 нед. Быстро разрешаются симптомы проктита: значительно ослабляются боли в прямой кишке, уменьшаются слизисто-гнойные и кровянистые выделения из заднего прохода. При рецидивах лечение возобновляют в тех же дозах и продолжают в течение более длительного времени.
При пневмониях, бронхитах и синуситах, вызванных Chlamydia pneumoniae, эффективен тетрациклин. Кроме того, тетрациклины применяют при орнитозе. Курс лечения обычно составляет 10—14 сут.
Трахома. При трахоме применяют доксициклин (100 мг 2 раза в сутки в течение 14 сут) или тетрациклин (250 мг 4 раза в сутки в течение 14 сут). Однако эта болезнь часто встречается у детей младшего возраста, которым тетрациклины противопоказаны (см. ниже, «Побочные эффекты*). В таких случаях назначают азитромицин (см. раздел, посвященный макролидам) однократно.
Негонококковый уретрит. Заболевание часто бывает вызвано Chlamydia trachomatis. При хламидийном уретрите эффективен доксициклин, 100 мг каждые 12 ч в течение 7 сут. Однако препаратом выбора служит азитромицин, так как его достаточно принять однократно в дозе 1 г.
Острые воспалительные заболевания матки и придатков. Chlamydia trachomatis часто бывает возбудителем острых воспалительных заболеваний матки и придатков, включая эндометрит, сальпингит, параметрит и пельвиоперитонит(Walkeretal., 1993). Таким больным назначают доксициклин в дозе 100 мг в/в 2 раза в сутки. В/в введение продолжают по крайней мере в течение 48 ч после заметного клинического улучшения. Затем переходят на прием препарата внутрь в той же дозе. Полный курс лечения составляет 14 сут. Вместе с доксициклином обычно назначают цефокситин или цефотетан, активные в отношении облигатных и факультативных анаэробов (гл. 45).
Гонококковая инфекция
Тетрациклины (доксициклин, 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 сут) эффективны при неосложненной гонорее, однако препаратами выбора служат цефиксим, цефтриаксон (гл. 45) или фторхинолоны (гл. 44), так как эти препараты достаточно принимать однократно (Centers for Disease Control and Prevention, 1998). Поскольку гонорея часто сочетается с хламидиозом, при эмпирическом лечении к одному из перечисленных препаратов добавляют доксициклин или азитромицин.
Острый эпидидимит у мужчин моложе 35 лет чаше всего бывает вызван Chlamydia trachomatis или Neisseria gonorrhoeae. В таких случаях эффективен цефтриаксон в дозе 250 мг в/м однократно в сочетании с доксициклином, 100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 10 сут.
Сифилис
Тетрациклины применяют у больных с аллергией к пенициллинам для лечения первичного, вторичного и латентного сифилиса (в отсутствие беременности): например, доксициклин в дозе 100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 2 нед (Centers for Disease Control and Prevention, 1998). При нейросифилисе тетрациклины не назначают.
При всех инфекциях, передающихся половым путем, одновременно лечат и полового партнера.
Инфекции, вызванные грамотрицательными палочками
Бруцеллез. Тетрациклины эффективны при острыхихро нических инфекциях, вызванных Brucella melitensis, Bru cella suis и Brucella abortus. При остром бруцеллезе ВОЗ рекомендует комбинированное лечение доксициклином (200 мг/сут) и рифампицином (600—900 мг/сут; гл. 48) | течение 6 нед (World Health Organization, 1986). При ре. цидивах обычно назначают повторный курс лечения Вместо рифампицина можно использовать стрептомицин (1 г/сут в/м); при бруцеллезном спондилите эта схема лечения эффективнее, чем комбинация доксициклина с рифампицином (Ariza et al., 1992).
Туляремия. В качестве препаратов второго ряда тетрациклины применяют при туляремии (препаратом первого ряда служит стрептомицин — см. гл. 48). Они эффективны как при язвенно-бубонной, так и при генерализо-ванной форме заболевания. На фоне лечения ослабляются лихорадка, интоксикация и другие клинические проявления болезни.
Холера. Доксициклин в дозе 300 мг внутрь однократно уменьшает объем стула и способствует исчезновению возбудителя из кала в течение 48 ч. Однако одной антимикробной терапии недостаточно, необходимо восполнять потери жидкости и электролитов. Некоторые штаммы Vibrio cholerae устойчивы к тетрациклинам (Khan et al., 1996).
Прочие инфекции. При инфекциях, вызванных шигеллами, сальмонеллами и другими энтеробактериями, тетрациклины часто бывают неэффективны из-за повсеместного распространения устойчивых штаммов. По той же причине доксициклин перестали применять для профилактики диареи путешественников.
Инфекции, вызванные кокками
Лекарственная устойчивость заставила отказаться от применения тетрациклинов при инфекциях, вызванных стафилококками, стрептококками и менингококками, однако 85% штаммов Streptococcus pneumoniae чувствительны к этим препаратам. Доксициклин остается эффективным средством эмпирического лечения внебольничных пневмоний (Ailani etal., 1999; Bartlett et al., 1998).
Инфекции мочевых путей
Тетрациклины перестали быть основными средствами при инфекциях мочевых путей, так как многие представители кишечной микрофлоры (в том числе Escherichia coli) приобрели устойчивость к этим препаратам.
Другие инфекции
В качестве препаратов второго ряда тетрациклины применяют при актиномикозе (препаратом первого ряда служит бензилпенициллин) и нокардиозе, В последнем случае назначают миноциклин, обычно в сочетании с сульфаниламидами. Тетрациклинами хорошо лечатся фрамбезия и возвратный тиф. Кроме того, препараты этой группы можно использовать для профилактики и лечения лептоспироза (Leptospira spp.). Помимо Borrelia recurrentis (возбудитель возвратного тифа) тетрациклины активны в отношении других представителей семейства Borrelia, включая Borrelia burgdorferi (возбудитель Лаймской болезни). Тетрациклины применяюттак-же при инфекциях, вызванных чувствительными к этим препаратам атипичными микобактериями, в том чиш Mycobacterium marinum.
Угри
Тетрациклины используют для лечения угрей. Эти препараты угнетают рост Propionibacterium acnes, кото рые разлагают в сальных железах жиры до свободны: жирных кислот, оказывающих раздражающее действие При угрях тетрациклины назначают в относительно низких дозах (250 мг внутрь 2 раза в сутки), поэтому побочные эффекты немногочисленны.
Побочные эффекты
Желудочно-кишечные нарушения
Все тетрациклины вызывают желудочно-кишечные нарушения разной степени выраженности, хотя и не у всех больных. Чаще всего такие нарушения возникают при приеме препаратов внутрь. Возможны чувство жжения и боль в эпигастрии, неприятные ощущения в животе, тошнота, рвота, понос. Раздражающее действие тетрациклинов можно уменьшить, если принимать препарат во время еды (следует помнить, что молочные продукты ухудшают их всасывание). Сообщалось также о случаях эзофагита, язв пищевода (Winckler, 1981; Amendola and Spera, 1985) и панкреатита (Elmore and Rogge, 1981). Угрозу жизни может представлять псевдомембранозный колит, вызванный избыточным ростом Clostridium difficile (см. ниже).
Фотосенсибилизация
Демеклоциклин, доксициклин и, в меньшей степени, другие тетрациклины вызывают фототоксические и фотоаллергические реакции (от легких до очень тяжелых). На фоне фотосенсибилизации или без нее могут появиться онихолиз и гиперпигментация ногтей.
Гепатотоксическое действие
Наименее гепатотоксичны окситетрациклин и тетрациклин. Поражение печени обычно возникает на фоне парентерального введения препарата в дозе 2 г/сут и более, но возможно и при приеме больших доз внутрь. Особенно подвержены гепато-токсическому действию тетрациклинов беременные, у которых может развиться тяжелое повреждение печени: сначала появляется желтуха, затем развиваются азотемия, ацидоз и необратимый шок.
Нефротоксическое действие
При заболеваниях почек тетрациклины могут усугубить уремию, угнетая синтез белка и усиливая катаболизм. В таких случаях безопасен доксициклин. У некоторых больных, получавших демеклоциклин, развивается нефрэгенный несахарный диабет. Этот эффект демеклоциклина используют для лечения синдрома гиперсекреции АДГ (гл. 30).
У больных, принимавших просроченный тетрациклин, наблюдалась одна из форм синдрома Фанкони (тошнота, рвота, полиурия, полидипсия, протеинурия, ацидоз, глюкозурия и тяжелая аминоацидурия). Заболевание обусловлено токсическим действием измененного препарата на проксимальные почечные канальцы.
Действие на зубы
У детей тетрациклины могут вызвать необратимое желтое окрашивание зубов. Чем больше доза в расчете на килограмм веса, тем интенсивнее окраска эмали. Продолжительность лечения не играет столь важной роли: изменение окраски наблюдается как при длительной, так и при краткосрочной терапии. Вероятность окрашивания молочных зубов особенно велика, если тетрациклины назначают новорожденным и детям первых месяцев жизни (до прорезывания зубов). Изменение окраски молочных зубов у ребенка наблюдается и в том случае, если мать принимала тетрациклины во время беременности. Прием тетрациклинов в возрасте от 2 мес до 5 лет приводит к изменению окраски постоянных зубов, так как в этом возрасте происходит обызвествление тканей зуба. Отложение тетрациклинов в зубах и костях, вероятно, обусловлено, образованием хелатных комплексов с ортофосфатом кальция.
Наиболее уязвимы периоды формирования коронки зуба: для передних молочных зубов — с середины беременности до 4—6-го месяца жизни, для передних постоянных зубов — от нескольких месяцев жизни до 5 лет.
Изменение окраски зубов возможно при приеме тетрациклинов вплоть до 8-летнего возраста.
Действие на другие органы и ткани
В период внутриутробного развития и в детстве тетрациклины накапливаются в костях. У недоношенных, получавших тетрациклины, задержка роста костей составила 40% (по данным измерения малоберцовых костей, Cohlan et al., 1963). При кратковременном лечении эти изменения полностью обратимы.
После в/в введения тетрациклинов, особенно при многократных инъекциях в одну и ту же вену, часто развивается тромбофлебит. Местное раздражающее действие тетрациклинов используют для лечения опухолевого выпота в плевральную полость, вводя препараты внутриплеврально.
При длительном лечении тетрациклинами возможны гематологические нарушения — лейкоцитоз, появление атипичных лимфоцитов и токсигенной зернистости нейтрофилов, тромбо-цитопеническая пурпура.
У грудных детей тетрациклины даже в обычных дозах могут вызвать внутричерепную гипертензию, проявляющуюся выбуханием родничков. Состав СМЖ не меняется. После отмены препарата внутричерепное давление быстро нормализуется. Изредка этот побочный эффект наблюдается и у детей постарше (Walters and Gubbay, 1981).
У больных, получающих миноциклин, возможны вестибулярные расстройства — головокружение, атаксия, тошнота, рвота. Симптомы появляются вскоре после приема первой дозы и обычно исчезают в течение 24—48 ч после отмены препарата. Частота вестибулярных расстройств зависит от дозы; у женщин этот побочный эффект наблюдается чаще, чем у мужчин (Fanningetal., 1977).
Аллергические и анафилактоидные реакции
Тетрациклины могут вызвать аллергические и анафилактоидиые реакции. К редким побочным эффектам относится лекарственная токсидермия (кореподобная сыпь, крапивница, фиксированная токсидермия, эксфолиативная эритродермия). Встречаются и более тяжелые аллергические реакции — отек Квинке, анафилактический шок. На счет аллергии относят также жжение в глазах, хейлит, глоссит, анальный и влагалищный зуд, вагинит, хотя причина этих симптомов точно не установлена. Возможны лихорадка разной выраженности и эозинофилия; описаны случаи бронхиальной астмы. Нередки перекрестные аллергические реакции между отдельными тетрациклинами.
Влияние на нормальную микрофлору организма
Как и другие антимикробные средства, при назначении внутрь или в/в тетрациклины могут спровоцировать суперинфекции, вызванные устойчивыми к этим препаратам штаммами бактерий или грибов, в том числе грибковые вагиниты, грибковые инфекции полости рта и даже диссеминированные грибковые инфекции. Частота таких суперинфекций при лечении тетрациклинами намного выше, чем при лечении пенициллинами.
Псевдомембранозный колит, обусловленный избыточным ростом Clostridium difficile, проявляется тяжелым поносом и лихорадкой. В кале обнаруживают псевдомембраны, которые образуются из слущенного эпителия слизистой толстой кишки, и большое количество нейтрофилов. При ректороманоскопии на слизистой толстой кишки можно увидеть поверхностные язвы, которые обусловлены цитопатическим действием токсина Clostridium difficile. Отмена препарата и прием метронидазола обычно приводят к выздоровлению.
Чтобы свести к минимуму риск побочного действия, тетрациклины не следует назначать детям младше 8 лет (за исключением особых случаев) и беременным; препараты с истекшим сроком годности нужно выбрасывать.