Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Содержание
Радиоактивный йод
Физические свойства
У йода имеется несколько радиоактивных изотопов, однако шире всего применяется 131 I, Его период полураспада — 8,04 сут, соответственно за 56 сут изотоп распадается более чем на 99%. При распаде испускает у-излучение и β-частицы. Другой изотоп йода, 133I, испускает в основном у-излучение, его период полураспада равен всего 20,8 ч. Это позволяет использовать данный изотоп для сцинтиграфии щитовидной железы. Действие на щитовидную железу. С химической точки зрения радиоактивный йод ничем не отличается от обычного стабильного изотопа. Как и обычный йод, он быстро поглощается щитовидной железой, включается в тиреоглобулин и в таком виде остается в коллоиде, откуда постепенно высвобождается в составе тиреоидных гормонов. Следовательно, образующиеся при распаде изотопа β-частицы повреждают почти исключительно клетки паренхимы щитовидной железы, не влияя на окружающие ткани. Напротив, у-излучение проникает через ткани и может быть зарегистрировано снаружи. Действие ионизирующего излучения зависит от дозы: при введении минимальных количеств 131 I функция щитовидной железы не страдает, однако большие дозы 131 I вызывают классическую картину лучевого поражения. Характерен кариопикноз и некроз тироцитов, за которым следует рассасывание коллоида и фиброз щитовидной железы. Правильно подобранная доза 131 I позволяет полностью разрушить щитовидную железу, не повредив окружающие ее ткани. При назначении меньших доз часть фолликулов, обычно на периферии железы, продолжает функционировать.
Применение
Радиоактивный йод обычно применяют для лечения тиреотоксикоза и для диагностики заболеваний щитовидной железы. Йодид натрия, содержащий 131 I, выпускается в виде раствора, а также капсул для приема внутрь. Йодид натрия, содержащий 123 I, используется для сцинтиграфии. Здесь мы ограничимся обсуждением изотопа 131 I.
Тиреотоксикоз
Лечение 131 I весьма эффективно при тиреотоксикозе; в ряде случаев это лучший метод лечения (Soloman et al., 1 1990; см. также обзор Levy, 1997). Однако радиоактивный йод можно применять с лечебной или диагностической целью не ранее чем через несколько недель после отмены обычного йодида.
Расчет доз
Препарат 131 I принимают внутрь. Дозу рассчитывают индивидуально; она зависит в основном от размеров щитовидной железы, скорости поглощения ею радиоактивного йода и скорости его высвобождения из коллоида. Для определения этих параметров обычно проводят сцинтиграфию щитовидной железы со следовым количеством 131I определяя как поглощение йода щитовидной железой, так и его последующее высвобождение. Вес железы оценивается по данным пальпации и УЗИ. С учетом этих данных дозу подбирают так, чтобы поглощенная доза составила 70—100 Гр на 1 г ткани железы. Однако при таком расчете предсказать результат у конкретного больного часто не удается. Было даже показано, что индивидуальный подбор дозы с учетом веса железы и поглощения ею радиоактивного йода не имеет заметных преимуществ перед фиксированной дозой (Jarlfv et al., 1995; de Bruin et al., 1994). Оптимальная доза 131I варьирует от 80 до 150 мкКл (отЗдо 5,5 МБк) на 1 г ткани щитовидной железы. Общая доза обычно составляет от 4 до 15 мКи (от 150 до 550 МБк). Для того чтобы уменьшить риск последующего гипотиреоза, некоторые авторы предлагают использовать дозу 80 мкКи (3 МБк) на 1 г ткани щитовидной железы. Хотя риск гипотиреоза в первые годы после такой терапии действительно ниже, он может развиться позднее. Поскольку поздний гипотиреоз диагностируется не всегда, в конечном счете риск гипотиреоза может быть таким же, как и при применении более высоких доз. В то же время низкие дозы иногда неэффективны, и после них чаще происходят рецидивы. Кроме того, есть данные, что предварительное лечение пропилтиоурацилом снижает эффективность I, поэтому в подобных случаях требуются более высокие дозы последнего (Imseis et al., 1998; Tuttle et al., 1995). Тиамазол, видимо, не обладает таким действием (Imseis etal., 1998).
Результаты лечения
После приема оптимальной дозы 131I состояние больного постепенно улучшается. Каких-либо неприятных ощущений в области щитовидной железы почти не бывает. При предварительном лечении антитиреоидными средствами запасы гормонов в щитовидной железе истощаются, поэтому обострений тиреотоксикоза за счет выброса гормонов из поврежденной железы обычно не происходит. Улучшение начинается через несколько недель после лечения, и в течение 2—3 мес тиреотоксикоз проходит. Через 6—12 мес становится ясно, нужно ли проводить дополнительное лечение. Уровень ТТГ нередко остается низким в течение нескольких месяцев, особенно если до начала лечения 131I не был достигнут эутиреоз(иу et al., 1995). Такая замедленная реакция гипоталамо-гипофи зарно-тиреоидной системы наряду с низким уровнем тиреоидных гормонов может создавать картину, напоминающую вторичный гипотиреоз. Следовательно, ориентироваться на один лишь уровень ТТГ нельзя; необходимо знать также значения свободного Т4 и общего Т3. Примерно у половины больных, лечившихся I, может развиться преходящий гипотиреоз, длящийся до полугола (Aizawa et al., 1997). Для полной деструкции щитовидной железы используют более высокие дозы 131I; в этом случае гипотиреоз развивается намного чаще и носит постоянный характер.
В среднем для излечения в 50—70% случаев достаточно одной дозы, в 20—35% — двух доз, а в остальных случаях лечение 131I приходится повторять три и более раза. При высоких дозах через несколько месяцев после лечения почти всегда развивается гипотиреоз.
Для улучшения состояния до начала действия 131I иногда назначают пропранолол, антитиреоидные средства или йодид. Однако антитиреоидные средства отменяют за несколько дней до введения 131I и вновь назначают через несколько дней после введения.
Преимущества
Летальность при лечении 131I равна нулю, по крайней мере, о таких случаях не сообщалось; теоретически смерть может наступить разве что при грубой ошибке в расчете дозы. Сообщалось об увеличении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе инсультов, в течение года после лечения I (Franklyn et al., 1998). Однако при этом не было показано, что причина повышения смертности — именно 131I. Длительное наблюдение показало, что смертность от онкологических заболеваний после лечения диффузного токсического зоба 131I не возрастает (Ron etal., 1998). Обычно 131I не влияет на какие-либо органы или ткани, за исключением щитовидной железы, поэтому единственным абсолютным противопоказанием к его применению является беременность. Тем не менее существуют опасения о возможном лучевом повреждении половых клеток, поэтому некоторые эндокринологи предпочитают молодым больным назначать антитиреоидные средства или при низком операционном риске — хирургическое лечение (Zimmerman, 1999). В последнем случае имеется небольшой риск гипопаратиреоза. Лечение лишено опасностей хирургической операции и легче переносится больными. Кроме того, оно дешево и не требует госпитализации, больные во время лечения могут заниматься своей обычной деятельностью.
Недостатки
Основной недостаток лечения 131I — высокий риск гипотиреоза. Даже при тщательном расчете дозы с учетом скорости поглощения йода щитовидной железой и размера железы избежать этого осложнения иногда не удается. Особенно неприятно, что со временем риск гипотиреоза возрастает. Cjгласно некоторым данным, через 10 лет и более после лечения гипотиреоз может развиваться более чем у 80% бальных. Впрочем, сейчас появляются данные о том, что риск гипотиреоза со временем увеличивается также после субтотальной резекции щитовидной железы и применения антитиреоидных средств. Не исключено, что гипотиреоз — просто конечная стадия диффузного токсического зоба, вне зависимости от способа лечения.
Гипотиреоз часто не считают серьезным осложнением, поскольку он легко лечится тиреоидными гормонами. Однако он может развиваться исподволь и долгое время оставаться незамеченным. Кроме того, больные часто не принимают тиреоидные гормоны, несмотря на указания врача. Все больше данных говорит о том, что даже скрытый гипотиреоз чреват тяжелыми последствиями (Hak et al., 2000; Surksand Ocampo, 1996), поэтому любой гипотиреоз следует считать серьезным осложнением; таких больных нужно длительно наблюдать и добиваться, чтобы они получали адекватную заместительную терапию.
Другой недостаток применения 131I — это длительное время, требующееся в некоторых случаях для устранения тиреотоксикоза. Наиболее благоприятна ситуация, когда излечение наступает уже после первой дозы; в тех же случаях, когда требует две дозы и более, больные могут в течение многих месяцев не испытывать облегчения. Если сразу назначить большую дозу, эта проблема возникает редко. Кроме того,131I может ухудшать течение офтальмопатии Грейвса, однако данные на этот счет противоречивы (DeGroot et al., 1995). Существуют единичные сообщения о тиреотоксическом кризе после назначения 131I. Однако в большинстве таких случаев тиреотоксический криз возникал у больных, не получавших антитиреоидных средств до лечения 131I.
Показания
Основное показание к лечению 131I — тиреотоксикоз в пожилом возрасте и при сердечно-сосудистых заболеваниях. Кроме того, это лучший метод лечения при неэффективности субтотальной резекции шитовидной железы или при рецидивах после этой операции, а также в отсутствие ремиссии на фоне длительного лечения антитиреоидными средствами. Наконец, 131I применяют при многоузловом токсическом зобе, поскольку в этом случае спонтанных ремиссий тиреотоксикоза не бывает. При многоузловом токсическом зобе I вызывает гипотиреоз намного реже, чем при диффузном токсическом зобе. Возможно, для многоузлового зоба не характерен исход в гипотиреоз и, кроме того, УЦ разрушает в основном узлы, тогда как остальная ткань остается частично сохранной. При лечении многоузлового токсического зоба обычно требуются более высокие дозы ; IИ При многоузловом токсическом зобе с симптомами компрессии лучшим методом лечения является операция, однако при высоком операционном риске, например у пожилых больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, иногда применяют l3lI (Huysmans et al., 1997).
Противопоказания
Основное противопоказание к — беременность. Щитовидная железа плода начинает поглощать I начиная со II триместра беременности, однако и в I триместре ,131 I лучше не использовать, поскольку ионизирующее излучение повреждает ткани плода. Когда 1 I только появился в клинической практике, высказывались опасения, что он может вызывать опухоли щитовидной железы. В связи с этим 131 I почти не применяли у детей, а во многих клиниках его назначали только больным старше некоторого условного возраста, обычно 25—30 лет. Однако сейчас накоплен очень большой опыт работы с I, и возрастные ограничения снижены. В кооперированном испытании, начатом еще в 1961 г., у больных, получавших 131 I по поводу диффузного токсического зоба, не было отмечено увеличения смертности от онкологических заболеваний (Ron et al., 1998). При лечении рака щитовидной железы большими дозами 131 I риск лейкозов не повышался, однако возрастал риск рака толстой кишки (de Vathaire et al., 1997). Эти данные послужили основанием для назначения слабительных всем больным раком щитовидной железы, получающим I. При лечении рака щитовидной железы с помощью 131 I отмечались преходящие нарушения гормональной функции яичек, однако влияния на фертильность ни у женщин, ни у мужчин выявлено не было (Pacini et al., 1994а; Dottorini et al., 1995).
Метастазирующий рак щитовидной железы. Хотя при высоко-дифференцированном раке щитовидной железы опухолевые клетки поглощают йод очень слабо, стимуляцию поглощения |311 под действием ТТГ нередко используют для лечения метастазов. Особенно чувствителен к такому лечению фолликулярный рак, который составляет 10—15% всех злокачественных новообразований щитовидной железы. Для стимуляции секреции ТТГ у больных, перенесших субтотальную резекцию щитовидной железы (в сочетании с лечением 1311 или без него), отменяют заместительную терапию тиреоидными гормонами. По достижении гипотиреоза (уровень ТТГ больше 35 мед/л) определяют уровень тиреоглобулина в сыворотке и проводят обзорную сцинтиграфию с 131 I, позволяющую выявить метастазы и остаточную ткань щитовидной железы. В зависимости от поглощения радиоактивного йода остаточной тканью щитовидной железы и наличия или отсутствия метастазов назначают разрушающую дозу 131 I в 30— 150 м Ки (1110—5550 М Бк). Через неделю повторяют обзорную сцинтиграфию с 131 I том, сколько именно 131 I нужно для разрушения остаточной ткани щитовидной железы и метастазов, единого мнения нет. Недавно для определения способности как нормальной, так и опухолевой ткани щитовидной железы поглощать радиоактивный йод и выделять тиреоглобулин стали применять рекомбинантный ТТГ (Haugen et al., 1999). Последний позволяет не прекращать прием тиреоидных гормонов для выявления метастазов и остаточной ткани щитовидной железы. Терапевтическое применение рекомбинантного ТТГ для стимуляции поглощения 131 I пока не одобрено ФДА.
После лечения рака щитовидной железы всем больным проводят супрессивную терапию левотироксином. Ее цель —удерживать уровень ТТГ ниже нормальных значений (Burmeister et al., 1992). При этом каждые 6 мес определяют уровни ТТГ и тиреоглобулина в сыворотке. Повышение уровня тиреоглобулина часто бывает первым признаком рецидива. Прогноз при раке щитовидной железы зависит от морфологии и размеров опухоли; прогноз ухудшается в пожилом возрасте (Mazzaferri, 2000). Однако в целом больные раком щитовидной железы обычно умирают от других заболеваний. Папиллярный рак — не очень агрессивная опухоль. Он метастазирует только в регионарные лимфоузлы, а 10-летняя выживаемость превышает 90%. Метастазирование в регионарные лимфоузлы на момент диагноза почти не влияет на прогноз. Фолликулярный рак более агрессивен и может метастазировать гематогенным путем. Тем не менее для него тоже характерны относительно благоприятный прогноз и значительная продолжительность жизни. Важно понимать, что даже при метастазирующем дифференцированном раке щитовидной железы 131I очень эффективен и иногда позволяет добиться полного излечения (Pacini et al., 1994b). Недифференцированный рак щитовидной железы намного более агрессивен, больные редко живут более года.
Диагностическое применение
В диагностических целях используют очень небольшие дозы радиоактивного йода. Сцинтиграфия щитовидной железы помогает дифференцировать диффузный и многоузловой токсический зоб. Для оценки влияния ТТГ на щитовидную железу перед сцинтиграфией назначают тиреоидные гормоны, подавляющие секрецию ТТГ. Сцинтиграфия щитовидной железы позволяет отличать горячие (функционирующие) узлы от холодных (нефункционирующих), а также выявлять эктопическую ткань щитовидной железы и метастазы рака щитовидной железы.