Опухоли кожи
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Последние 30 лет ознаменовались множеством достижений в консервативном лечении злокачественных новообразований кожи и предраковых заболеваний. Сегодня в арсенале врачей имеются противоопухолевые препараты как для приема внутрь, так и для наружного применения. Их фармакологические свойства, побочные эффекты и клиническое применение обсуждаются в гл. 52.
Солнечный кератоз — это предраковое заболевание кожи, возникающее вследствие избыточной инсоляции. В небольшом числе случаев солнечный кератоз перерождается в плоскоклеточный рак кожи, поэтому важны профилактика и своевременное лечение этого заболевания. Используют криодеструкцию, электрокоагуляцию и кюретаж, отшелушивание с помощью кератолитических средств, медикаментозное лечение фторурацилом и ретиноидами (Odom, 1998).
Ретиноиды как для наружного, так и для системного применения успешно используются для лечения предраковых заболеваний кожи и могут применяться для профилактики злокачественных новообразований. Показано, что этретинат внутрь (1,5 мг/кг/сут в течение первого месяца, затем 0,75 мг/кг/сут) дает очень хороший эффект при солнечном кератозе (Odom, 1998). Однако в США этот препарат больше не выпускается из-за опасности тератогенного действия, обусловленного накоплением препарата в жировой ткани и его длительным Т1/2 (Saurat, 1999). Ацитретин, активный метаболит этретината, может оказаться столь же эффективным, но при солнечном кератозе пока не испытывался.
Изотретиноин в высоких дозах (2 мг/кг/сут) подавляет развитие злокачественных новообразований кожи у лиц, страдающих наследственными заболеваниями, в частности пигментной ксеродермой и синдромом Горлина—Гольца. Однако улучшение сохраняется до тех пор, пока продолжается лечение, а при длительном применении ретиноидов возможны тяжелые побочные эффекты (DiGiovonna, 1998).
Третиноин для наружного применения, в виде крема, геля и раствора, одобрен ФДА для лечения обыкновенных угрей и солнечной геродермии. Согласно одному кооперированному испытанию, нанесение крема 1—2 раза в сутки наполовину уменьшает размеры и число очагов поражения у больных солнечным кератозом (Thome, 1992). Полагают, что за счет этого третиноин может снизить риск некоторых типов рака кожи (Odom,1998). Препарат пока не одобрен ФДА для лечения солнечного кератоза.
Фторурацил, противоопухолевый препарат для наружного применения, выпускается в виде раствора (1, 2 и 5%) и крема (1 и 5%). Он показан при солнечном кератозе, солнечном хей-лите, болезни Боуэна и лейкоплакии. Фторурацил нарушает синтез ДНК, блокируя реакцию метилирования дезокси-УМФ до дезокси-ТМФ (Dinehart, 2000). Для лечения солнечного кератоза фторурацил применяют дважды в сутки в течение 4—5 нед. Если наблюдается выраженное раздражение, фторурацил назначают 1 раз в сутки или 1 раз в 2 сут. На фоне лечения фторурацилом обычно появляются эритема, везикулы и шелушение. Больных нужно предупреждать, что эти изменения неизбежны, равно как и повышение чувствительности к солнечному свету и ультрафиолетовому излучению. Эпителизация очагов поражения происходит спустя 1—2 мес после прекращения лечения. Побочные эффекты включают аллергические реакции, контактный дерматит, жжение и фотосенсибилизацию.
Базальноклеточный рак кожи — самое частое злокачественное новообразование у людей; в США им ежегодно заболевают от 500 000 до 1 000 000 человек. Основным методом лечения служит операция. С появлением противоопухолевых препаратов для наружного применения стало возможным консервативное лечение некоторых форм базальноклеточного рака кожи. Показано, что фторурацил (5% крем 2 раза в сутки в течение 3—6 нед) эффективно помогает при поверхностной форме этой опухоли. Имиквимод (5% крем, применяемый с частотой от 2 раз в сутки до 3 раз в неделю) у 15 из 15 больных с поверхностной и узелково-язвенной формами базальноклеточного рака (локализующимися не на лице) позволил добиться полного рассасывания опухоли (Beutner et al., 1999). Однако этот результат требует подтверждения в более крупном исследовании.
Грибовидный микоз — Т-клеточная лимфома, поражающая кожу. На ранней стадии заболевания, проявляющейся пятнами и бляшками, обычно проводят местное лечение: назначают противоопухолевые препараты, глюкокортикоиды, прибегают к PUVA-терапии и облучению всего тела электронным пучком.
Денилейкин дифтитокс — это химерный белок, состоящий из субъединиц А и В дифтерийного токсина и участка ИЛ-2, связывающегося с рецептором. Препарат показан на поздних стадиях грибовидного микоза больным, у которых доля Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD25 (рецептор ИЛ-2), превышает 20%. Интерлейкиновая часть химерного белка связывается с CD25 на Т-лимфоцитах и опосредует разрушение этих клеток дифтерийным токсином. В ходе 3-й фазы клинических испытаний денилейкина дифтитокса применялись следующие схемы лечения: 9 или 18 мкг/кг/сут в виде в/в инфузии в течение 5 дней подряд каждые 22 дня количеством до 11 курсов. Частота полных и частичных ремиссий составила 36% при дозе 18 мкг/кг/сут и 23% при дозе 9 мкг/кг/сут. Побочные эффекты включали боль, лихорадку, озноб, тошноту, рвоту, понос и артериальную гипо-или гипертонию. Опасный побочный эффект денилейкина дифтитокса — повышение проницаемости капилляров (Olsen et al., 1998).
Хлорметин — противоопухолевый препарат, который необходимо готовить ежедневно в виде водного раствора д ля наружного применения из расчета 10 мг на 50 мл воды. Кроме того, хлорметин выпускают в виде готовой мази, оказывающей меньшее раздражающее действие. Побочные эффекты — аллергические реакции замедленного типа, гипер- или гипопигментация, вторичные злокачественные новообразования кожи.
При аллергии к хлорметину можно использовать кармустин, производное нитрозомочевины. Препарат назначают через день в дозе 200—600 мг в виде раствора или мази. Побочные эффекты — простой контактный дерматит (почти у 50% больных), телеангиэктазии, эритема и угнетение кроветворения. Во время лечения кармустином рекомендуется регулярно повторять общий анализ крови.
В ряде исследований на ранних стадиях грибовидного микоза с успехом применяли сильнодействующие глюкокортикоиды для наружного применения, 2 раза в сутки (Zackheim et al., 1998). К другим действенным местным методам лечения относятся PUVA-терапия и PUVA-терапия в сочетании с ретиноидами (REPUVA-терапия).
На поздних стадиях грибовидного микоза нередко прибегают к биотерапии. Один из методов — экстракорпоральная фотохимиотерапия: проводят лейкаферез, удаленные лимфоциты инактивируют с помощью метоксалена и УФ-А и реинфузиру-ют больному. Лечение проводят в течение 2 дней подряд каждые 4 нед. Экстракорпоральная фотохимиотерапия особенно эффективна при синдроме Сезари. Кроме того, у некоторых больных с поздними стадиями грибовидного микоза наблюдается значительное улучшение под влиянием интерферона а.
Бексаротен показан при грибовидном микозе, не поддающемся местному лечению. Бексаротен — это ретиноид, избирательно связывающийся с ретиноидными RXR-рецепторами. Препарат выпускают в капсулах по 75 мг; рекомендуемая суточная доза — 300 мг/м2. Бексаротен метаболизируется изоферментом IIIA4 цитохрома Р450. Ингибиторы изофермента IIIA4 — кетоконазол, итраконазол и эритромицин — повышают сывороточную концентрацию бексаротена, а индукторы изофермента 1IIA4 снижают ее. Побочные эффекты бексаротена включают нарушения липидного обмена, панкреатит, лейкоплакию и желудочно-кишечные нарушения. В период лечения необходимо регулярно определять липидный профиль.
Саркома Капоши — одно из заболеваний, отнесенных к диагностическим критериям СПИДа. Опухоль проявляется характерными багровыми бляшками и узлами, возможно также поражение внутренних органов. Алитретиноин — ретиноид, связывающийся со всеми ретиноидными рецепторами; 0,1% гель алитретиноина уменьшает диаметр и толщину высыпаний. Согласно одному неслепому исследованию, алитретиноин эффективен примерно у 50% больных саркомой Капоши (Walmsley et I al., 1999). Препарат применяют только при поражении кожи, при поражении внутренних органов он неэффективен. Алитретиноин наносят 2—4 раза в сутки; для того, чтобы добиться улучшения, может потребоваться от 2 до 14 нед. Побочные эффекты — боль, покалывание, зуд и шелушение кожи.
Фотодинамическая терапия сводится к применению фотосенсибилизирующего вещества, обычно из группы порфиринов, с последующим облучением, как правило — видимым светом. Используют фотосенсибилизирующие средства как для системного (например, порфимер), так и для наружного (например, аминолевулиновую кислоту) применения. Фотодинамическая терапия используется при раке мочевого пузыря, легкого, пищевода. Исследования показали, что метод перспективен также для предраковых заболеваний и злокачественных новообразований кожи. Нанесение на очаг поражения 20% аминолевулиновой кислоты с последующим однократным облучением видимым светом привело к полной ремиссии у 90% больных с солнечным кератозом. Болезнь Боуэна (плоскоклеточный рак in situ) характеризуется высокой чувствительностью к фотодинамической терапии с системным введением фотосенсибилизирующего вещества. Другие опухоли, при которых фотодинамическая терапия дала многообещающие результаты, — базальноклеточный рак кожи, саркома Капоши и грибовидный микоз.
Фотодинамическая терапия представляется безопасным и эффективным методом лечения новообразований кожи. Ее преимущества — неинвазивность, относительная избирательность действия на опухолевые клетки, пригодность для лечения обширных поражений и хороший косметический эффект. Несмотря на явную нехватку данных о фотодинамической терапии, метод представляется перспективным в качестве дополнения к утвердившимся в клинической практике методам лечения злокачественных новообразований кожи (Kalka et al., 2000).