Дозирование лекарственных средств

Параметры, используемые для выбора дозирования лекарственных препаратов

Фармакодинамические и фармакокинетические параметры:

1. Пиковые (максимальные) уровни в крови (Сmax ).
2. Время достижения С mах (Тmах).
3. Длительность наблюдения за концентрациями лекарственного вещества в крови.
4. Продолжительность фармакологического эффекта (ов).
5. Период полувыведения лекарственного вещества (Т1/2).
6. Биологическая доступность (F).
7. Аккумуляция.
8. Индукция микросомальных ферментов.
9. Характеристики распределения.
10. Связывание с белками плазмы крови.
11. Метаболизм (биотрансформация).
12. Экскреция.
13. Синергизм.
14. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами.
15. Тахифилаксия.
16. Толерантность.

Параметры дозирования лекарственных средств, связанные с характеристиками пациента:

1. Возраст.
2. Пол.
3. Масса тела.
4. Раса или этническая группа.
5. Местожительства.
6. Тяжесть заболевания.
7. Сопутствующие заболевания.
8. Сопутствующие лекарственные препараты.
9. Другие критерии включения (например, курящие, некурящие и др.).

Обычно определяются в плазме или сыворотке крови.

Биодоступность лекарственного препарата, принимаемого внутрь, является результирующей всех процессов, последовавших после его приема до появления в системном кровотоке, т. е. это доступность лекарственного вещества в системном кровотоке после всасывания из различных частей ЖКТ. Термин "биодоступность" иногда используется для описания как степени (количества), так и скорости, с которой лекарственное средство поступает в системный кровоток.

Биологическую доступность (F) обычно выражают в виде процента от назначенной дозы лекарственного препарата, определяемой в организме в неизмененном виде по сравнению с соответствующим стандартом:

F = AUC_исп*D_ст/AUC_ст *D_исп*100%

где AUC_исп — площадь под кривой "концентрация препарата в плазме крови — время" испытываемого лекарственного препарата;

AUC_ст — площадь под кривой "концентрация препарата в плазме крови — время" стандартного лекарственного препарата;

D_ст — доза стандартного лекарственного препарата;

D_исп — доза испытываемого лекарственного препарата.

Данные биодоступности при введении лекарственной формы внутрь можно сравнить с результатами внутривенного введения. Биодоступность при внутривенном введении принимают за 100 %. Достигаемая при последнем способе величина рассматривается как абсолютная биодоступность. При сравнении фармакокинетики изучаемого вещества со стандартными для лекарственных форм, предназначенных для введения внутрь, оценивается как относительная биодоступность.

На биологическую доступность могут влиять различные факторы (например, пища, заболевание, возраст, другие лекарственные препараты), и эти факторы должны учитываться во время клинических испытаний.

Факторы, влияющие на биодоступность лекарственных препаратов для приема внутрь:

• физико-химические свойства лекарственного препарата (например, растворимость в желудочном или кишечном соке, размер, тип, кристаллическая форма молекулы);
• фармацевтические факторы (например, тип и количество вспомогательных веществ, давление прессования для приготовления таблеток, размер гранул, качество пленочного покрытия);
• содержимое ЖКТ (например, наличие пищи, других лекарственных препаратов);
• характеристики ЖКТ (например, рН желудочного сока, время его опорожнения, метаболическая активность ферментов стенки кишечника, секреция ЖКТ, заболевания);
• флора ЖКТ (например, кишечные бактерии);
• поступление гормонов в ЖКТ;
• активность вегетативной нервной системы;
• метаболический статус пациента (например, плохое питание);
• патологические состояния (например, заболевания, влияющие на процесс всасывания);
• эффект первого прохождения лекарственных препаратов через печень;
• интенсивность желчного потока;
• другие факторы.

При расчете биодоступности оценивают три главных фармакокинетических параметра:

• максимальную концентрацию;
• время достижения максимальной концентрации;
• площадь под фармакокинетической кривой.

Для контроля качества воспроизведенных (генерических) препаратов, содержащих одно и то же лекарственное средство в одинаковой лекарственной форме, важное значение имеет оценка биоэквивалентности, т. е. обеспечения двумя препаратами одинаковой биодоступности лекарственного средства из данной лекарственной формы и одинаковой скорости достижения максимальной концентрации препарата в крови.

На рисунке показано, как два лекарственных препарата, содержащих одно и то же лекарственное вещество, отличаются друг от друга. Так, скорость всасывания препарата Б медленнее, поскольку время достижения С_max в плазме крови больше, чем у препарата А. Несмотря на это, степень всасывания двух лекарственных препаратов одна и та же, поскольку площади под фармакокинетическими кривыми препаратов А и Б эквивалентны. Преимущество препарата Б заключается в том, что максимальный уровень лекарственного препарата в плазме крови ниже уровня, вызывающего токсический эффект.

Важнейшая задача контроля содержания лекарственного вещества в крови — не допустить превышения максимальной концентрации и развития токсического действия. Существует множество других причин для мониторирования уровня лекарственного препарата в плазме крови и других биожидкостях. Некоторые приводятся ниже.

Основания для измерения концентрации лекарственного вещества в плазме крови и/или других биожидкостях:

• оценка биодоступности и фармакокинетики лекарственного вещества при различных условиях;
• контроль выполнения пациентом необходимых требований;
• определение наличия и степени толерантности к лекарственному препарату;
• дифференцировка случаев побочных реакций, связанных с заболеванием пациента либо с принимаемым препаратом;
• разработка схемы дозирования лекарственных средств;
• комбинированное применение лекарственных препаратов;
• предоставление исходных данных для последующего курсового применения лекарственных препаратов;
• оценка ошибок при дозировании лекарственных препаратов;
• оценка различных реакций, вызванных генетическими факторами;
• оценка диапазона концентраций, при которых наблюдаются терапевтические эффекты ("терапевтическое окно");
• другие причины.

Прогноз ожидаемых максимальных концентраций лекарственного препарата в плазме крови, основанный на использовании соответствующих фармакокинетических моделей до начала испытаний, очень полезен при выборе соответствующего фармакотерапевтического режима дозирования для исключения токсических уровней. Следует учесть, что при разработке такой модели трудно охватить все потенциально значимые факторы, поскольку многие из них не поддаются количественной оценке (например, взаимодействие между лекарственными препаратами, активность микросомальных ферментов печени и др.).

Время достижения равновесных (устойчивых, постоянных, стационарных уровней) концентраций (Css) лекарственных препаратов в биожидкостях определяется исключительно периодом их полувыведения. Например, 50 % равновесной концентрации достигается в течение первого периода, в то время как 90 % Сss — в течение 3,3 периода полувыведения. Если для достижения Сss требуется относительно много времени (например, несколько суток и больше), то желательно рассчитать нагрузочную дозу лекарственного препарата. Если время достижения Сss небольшое и лекарственный препарат быстро выводится из организма, то требуется лекарственная форма с контролируемым высвобождением лекарственного вещества.

Длительность регистрации концентраций лекарственных препаратов в биожидкости. Для того чтобы определить частоту приема препарата, необходимо адекватно оценить его концентрации в биожидкости, которые выше минимальной терапевтической концентрации.

Фазы метаболизма лекарственных препаратов

Длительность фармакологических эффектов. Для некоторых лекарственных препаратов не существует прямой корреляции между их концентрацией в плазме крови и фармакологическим действием. Бывают случаи, когда эффект от приема лекарственного препарата длится долго, при этом содержание препарата в плазме крови удается определить в течение короткого времени.

Период полувыведения (полусуществования) лекарственного препарата — это время, в течение которого его концентрация в биожидкости снижается вдвое. Период полувыведения лекарственного препарата — важный показатель, необходимый для расчета схемы применения, способствующей поддержанию равновесных концентраций лекарственного препарата при его курсовом назначении. Однако интервалы, между которыми производится расчетное дозирование лекарственных средств можно рассчитать и через полупериод фармакологического эффекта или исходя из безопасности приема лекарственного препарата. Например, период полувыведения диазепама составляет более 30 ч, однако препарат назначают в малых дозах 2—3 раза в день для уменьшения седативного эффекта.

Некоторые лекарственные препараты накапливаются в организме после многократного применения. Это явление, как упоминалось выше, называется кумуляцией. Особенно осторожным необходимо быть при использовании лекарственных средств с большим периодом полувыведения.

Когда после достижения стационарной концентрации лекарственного препарата в плазме крови пациент прекращает его принимать, содержание его в течение определенного времени падает до нулевого уровня. Кривая, описывающая зависимость снижения концентрации препарата в плазме крови от времени, противоположна кривой аккумуляции; снижение концентрации на 50 % от величины Сss произойдет в течение 1-го периода полувыведения, до 10 % Сss — в течение 3,3 периода, и препарат практически исчезнет из плазмы крови в течение 5—7 периодов полувыведения.

При многократном применении некоторых лекарственных препаратов, в частности фенобарбитала, фенитоина, в печени обычно повышается уровень микросомальных ферментов. Поскольку эти ферменты метаболизируют и другие препараты, скорость элиминации последних увеличивается, поэтому доза лекарственного препарата на фоне индукции может оказаться недостаточной. Особенно это важно учитывать при клинических испытаниях новых противосудорожных препаратов, поскольку большинство пациентов уже принимали препараты, индуцирующие микросомальные ферменты. Препарат, который индуцирует микросомальные ферменты, может также ускорять собственный метаболизм (аутоиндукция), что ведет к снижению фармакотерапевтического действия. Обычно индукция ферментов наступает через 3—10 дней после начала приема лекарственного препарата.

Скорость и способ всасывания, распределения, проникновения лекарственных препаратов в различные ткани организма могут повлиять на избирательность и продолжительность их действия. Механизмы всасывания (абсорбции) лекарственных средств и проникновение через биологические мембраны идентичны и разделяются на пассивную диффузию, облегченную диффузию, фильтрацию, активный транспорт, пиноцитоз. Путем пассивной диффузии по градиенту концентрации проникают липифильные неполярные вещества (слабые кислоты, слабые основания). Облегченная диффузия лекарственных средств происходит по градиенту концентрации с помощью переносчиков, в качестве которых выступают белки (глюкоза). Фильтрация характерна для проникновения гидрофильных веществ через водные поры в мембране (мочевина). Активный транспорт осуществляется с помощью транспортных систем, против градиента концентрации (сердечные гликозиды). Пиноцитоз представляет собой окружение наружной поверхностью мембраны крупных молекул или агрегатов молекул, образование вакуоли, которая отделяется от мембраны, погружается внутрь клетки, где освобождается содержимое пузырька (жирорастворимые витамины).

После поступления в системный кровоток препараты распределяются в органах и тканях равномерно или неравномерно. Так, гидрофильные лекарственные средства распределяются неравномерно, не проникая в клетки, а распределяясь в основном в плазме крови и интерстициальной жидкости. Характер распределения зависит как от способности растворяться в воде и липидах, так и от прочности связывания с белками, интенсивности кровоснабжения органов и тканей. При распределении в организме некоторые лекарственные средства частично задерживаются и накапливаются в различных органах и тканях вследствие обратимого связывания лекарственных средств с белками, липидами, нуклеотидами. Данный процесс называется депонированием. Например, барбитураты быстро покидают системный кровоток и переходят в жировую ткань, из которой они медленно высвобождаются. Различные барбитураты имеют разное сродство к жировой ткани и, следовательно, характеристики распределения, которые определяют величину дозы и периодичность се назначения.

Многие лекарственные препараты обратимо взаимодействуют с такими белками плазмы крови, как альбумин. С фармакологическим эффектом коррелирует преимущественно содержание "свободной" фракции лекарственного препарата. Любое изменение в связывании (особенно для препаратов, которые связываются с белками на 90 % и более) может повлиять на их терапевтический и/или токсический эффект. Гипоальбуминемия или назначение в сочетании с другими лекарственными препаратами, определяющими конкуренцию за место связывания с белками плазмы крови, могут увеличить уровни "свободных" фракций, что, несомненно, скажется на эффективности действия.

Лекарственные препараты в организме подвергаются воздействиям, как правило, ведущим к их нейтрализации и элиминации. Некоторые легкорастворимые в воде соединения элиминируются почками в неизмененном виде, другие вступают в ферментативные реакции, изменяющие их химическое строение. Метаболизм, или биотрансформация — это общее понятие, отражающее химические изменения лекарственных веществ в организме. Чаше всего результатом метаболизма является, с одной стороны, снижение растворимости препарата в жирах (снижение липофильности) и повышение растворимости в воде (повышение гидрофильности), а с другой — изменение фармакологической активности. Биотрансформация липофильных лекарственных средств происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными (оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы, основным компонентом системы являются цитохром Р-450-редуктаза и цитохром Р-450-гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного средства и кислород в своем активном центре). Реакция протекает при участии НАДФН (например, путем гидроксилирования превращается фенобарбитал, дезаминирования — диазепам, N-окисления — морфин, S-окисления — фенотиазин). В плазме крови, печени, кишечнике, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле и митохондриях (например, новокаинамид, кислота ацетилсалициловая подвергаются гидролизу в плазме крови).

Реакции конъюгации, в которые вступают лекарственные средства, обычно протекают после завершения микросомального и немикросомального окисления (например, сульфадиметоксин образует амиды с глюкуроновой кислотой, а сульфадимезин — с уксусной). В процессе конъюгации образуются высокополярные гидрофильные соединения, которые быстро экскретируют с мочой, большинство метаболитов также подвергается конъюгации.

Только небольшое количество лекарств выводится почками в неизмененном виде. Чаше всего это "малые молекулы", способные находиться в ионизированном состоянии при физиологических значениях рН. Фармакологически активные органические молекулы преимущественно липофильны и остаются неионизированными при физиологических значениях рН. Такие препараты обычно связаны с белками плазмы, плохо фильтруются в почечных клубочках и одновременно легко реабсорбируются в почечных канальцах. Метаболизм направлен на повышение растворимости молекулы лекарственного препарата, что способствует выведению его из организма с мочой. Иными словами, липофильные лекарственные препараты превращаются в гидрофильные и, следовательно, в более легко выводимые соединения. Почечная экскреция лекарственных средств происходит с участием клубочковой фильтрации через межклеточные промежутки в эндотелии капилляров почечных клубочков, попадая в просвет канальцев; активной секреции в просвете канальцев и реабсорбции путем пассивной диффузии по градиенту концентрации через мембраны почечных канальцев.

Некоторые лекарственные средства, которые плохо всасываются, выводятся с фекалиями (нистатин), иные выделяются с желчью в просвет кишечника и выводятся с экскрементами (рифампицин). Другие препараты после выделения с желчью в кишечник повторно всасываются (энтерогепатическая циркуляция, например, морфин). Газообразные средства для наркоза выводятся легкими, препараты галогенов — потовыми и слюнными железами (йодиды), слезными железами (рифампицин), молочными железами (цитостатики).

Дозирование пролекарств

Изменение фармакологической активности лекарственных препаратов в результате метаболизма может происходить по следующим направлениям:

• фармакологически активное вещество превращается в фармакологически неактивное, что характерно для большинства лекарств;
• фармакологически активное вещество на первом этапе превращается в другое фармакологически активное:

Пролекарства. К пролекарствам относятся исходно неактивные препараты, превращающиеся в организме в фармакологически активные вещества.

Одной из целей создания пролекарств является улучшение фармакокинетических свойств, что ускоряет и увеличивает их всасывание. Так, были разработаны сложные эфиры ампициллина — пивампицин, талампицин и бикампицин, которые в отличие от ампициллина практически полностью всасываются при приеме внутрь (98—99 %). В печени эти препараты подвергаются гидролизу под действием ферментов карбоксиэстераз до ампициллина, который обладает антибактериальной активностью. Еще одним примером являются ингибиторы АПФ, содержащие карбоксильную группу. Так, эналаприл всасывается при приеме внутрь на 60 % и гидролизуется в печени под влиянием карбоксиэстераз до активного эналаприлата. Необходимо отметить, что эналаприлат при введении внутрь всасывается лишь на 10 %. Целью создания пролекарств является также повышение безопасности фармакотерапии. Например, сулиндак при приеме внутрь не раздражает слизистую желудка, так как не блокирует в ней синтез цитопротекторных простагландинов. Лишь в печени сулиндак гидролизуется с образованием активного сульфида сулиндака. Еще одна цель создания пролекарств — повышение избирательности действия лекарственных препаратов, что также повышает их эффективность и безопасность. Дофамин используется для усиления почечного кровотока (при острой почечной недостаточности), однако он влияет на миокард и сосуды. При этом повышается АД, возникают тахикардия и аритмии. Присоединение к дофамину остатка глутаминовой кислоты привело к созданию препарата глутамил-дофа. Глутамил-дофа гидролизуется до дофамина только в почках под влиянием глутамилтранспептидазы и декарбоксилазы L-apoмагических аминокислот и, следовательно, практически не оказывает воздействия на центральную гемодинамику.

Пролекарства могут иметь как активные, так и неактивные метаболиты.

У пациентов, принимающих лекарственные препараты, иногда развивается толерантность к ним, т. е. снижение реакции на прием препарата, что может потребовать увеличения дозы для проявления эквивалентного эффекта. Эффекты взаимодействия между лекарственными препаратами могут привести к синергизму желательных эффектов, снижению терапевтических эффектов, токсическим побочным реакциям, необычным или сложным эффектам, которые трудно классифицировать.

Взаимодействие лекарств описывается несколькими механизмами: лекарственной несовместимостью в случае применения препаратов, индукцией микросомальных ферментов, вызванной одним препаратом, который влияет на метаболизм другого, и почечными эффектами одного препарата, который изменяет элиминацию другого.

Учет взаимодействия лекарств необходим при их комбинированном применении.

Источник:

Читайте также

• Фармакокинетические параметры
• Спортивная фармакология
• Виды, типы, механизмы действия лекарственных средств
• Виды рецепторов фармакологических препаратов