Антиэстрогенные препараты
К третьему классу антиэстрогенных препаратов относятся прочие вещества, способные тем или иным способом снижать уровень эстрогенов в крови. К ним прежде всего принадлежат тамоксифеноподобный препарат кломифен и его аналоги, а также препараты разных фармакологических групп циклофенил и провирон.
Кломифен в форме цитрата (кломид, клостильбегит, ардомон, гравозан, серофен, серпафар, фертилин, фертомид и др.) близок к нестероидному эстрогену диэтистильбэстролу, однако, эстрогенной активности не проявляет. По химической структуре кломифен сходен с основным представителем антиэстрогенных препаратов из класса ИМРЭ — тамоксифеном и представляет собой 1-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-фенил]-1,2-дифенил-2-хлорэтилена цитрат.
Кломифен относится к антиэстрогенным препаратам, поскольку специфически связывается с эстрогензависимыми рецепторами в гипоталамусе и яичниках. В небольших дозах, благодаря механизму отрицательной обратной связи, кломифен и его аналоги усиливают секрецию гонадотропинов (пролактина, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов) и стимулируют овуляцию. При малом содержании в организме эндогенных эстрогенов кломифен проявляет умеренный эстрогенный эффект, однако, при высокой концентрации собственных эстрогенов оказывает антиэстрогенное действие. Уменьшая содержание циркулирующих эстрогенов, индуцирует преходящее усиление выброса гонадотропинов; в больших дозах может тормозить его.
Еще одной отличительной чертой кломифена является то, что при определенных условиях он выступает не как блокатор, а как активатор эстрогеновых рецепторов. Все зависит от того, присоединился ли одновременно с препаратом, к рецептору определенный кофактор. Тип кофактора является тканеспецифичным, т. е. в одних тканях (гипоталамус, грудные железы) кломифен является блокатором эстрогеновых рецептором, а в других (костная ткань) — активатором тех же рецепторов. Последнее действие кломифена на организм является позитивным, поскольку помогает избежать развития остеопороза.
Такие антиэсрогенные препараты как кломифен в соответствующих дозах используются для стимулирования овуляции при ановуляторной дисфункции яичников, бесплодии, маточных кровотечениях дисфункционального генеза, некоторых формах аменореи и др. Благодаря гонадотропному влиянию, этот препарат применяют при андрогенной недстаточности, олигоспермии у мужчин и при задержке полового и физического развития у подростков.
Форма выпуска: таблетки по 50 мг. При приеме внутрь хорошо всасывается. Метаболизируется в печени, экскретируется с желчью, подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения составляет 5—7 дней.
Прием препарата у женщин в течение шести циклов даже в терапевтических дозах (по 50 мг в течение 5 дней) может приводить к нарушениям зрения, меноррагиям и синдрому гиперстимуляции яичников (при отмене); сопровождается приливами, дискомфортом в области желудка и кишечника, тошнотой, рвотой, депрессией, судорогами, а также расстройствами зрения. Кроме того, кломифен достаточно нейротоксичен, что выражается в появлении бессонницы, головной боли, головокружений. Противопоказаниями для приема препарата являются выраженные нарушения функции систем природной детоксикации (печень, почки), маточные кровотечения неясной этиологии, в том числе, в анамнезе, киста яичника, опухоль гипофиза или гипофизарная недостаточность, беременность.
Учитывая, что в гипоталамусе генотипически полноценного мужчины рецепторов, обладающих сродством к эстрогенам, совсем немного, применение кломифена в силовом спорте теоретически возможно для стимуляции продукции гонадотропинов и усиления выработки эндогенного тестостерона. Применение же этого препарата у женщин, в связи с многогранным влиянием на гормональный гомеостаз, будет приводить к перепродукции эстрогена и прогестерона, что крайне негативно повлияет на спортивную форму атлетки. Поэтому даже в бодибилдинге прием кломифена женщинами в терапевтических дозах ограничен двухнедельным сроком с последующим перерывом такой же продолжительности.
Циклофенил (Fertodur, Neoclym, Rehibin, Sexo-vid) является неанаболическим андрогенным стероидом, не зарегистрированным в Украине. Препарат в основном применяется для усиления естественной выработки тестостерона при его недостаточности. Популярная литература для культуристов часто неверно описывает его как нестероидный препарат. Циклофенил имеет антиэстрогенные свойства, обусловленные частичной блокадой эстрогеновых рецепторов, и одновременно увеличивает собственную выработку тестостерона организмом. Циклофенил обладает также очень слабо выраженным эстрогенным действием.
Некоторые атлеты принимают циклофенил вместе со стероидами, чтобы поддержать низкий уровень эстрогена. Результатом этого, как и приема провирона, является замедление процессов задержки жидкости в тканях вследствие приема анаболических стероидов и уменьшение проявлений гинекомастии. Мускулатура атлета приобретает при этом более упругий вид. Циклофенил может быть приемлем в период подготовки к соревнованиям. Культуристы используют его менее часто, так как они предпочитают доступные тамоксифен и провирон.
Циклофенил неэффективен у женщин, так как он имеет положительное влияние только на мужскую гормональную систему. Эффект от приема препарата в бодибилдинге наступает не ранее чем через неделю.
Форма выпуска: таблетки по 100 и 200 мг. При приеме препарата в больших дозах встречаются случаи появления акне, увеличения либидо и ощущения приливов. Первые два вторичных симптома особенно показательны. После прекращения приема препарата некоторые атлеты сообщают об угнетенном настроении и уменьшении физической силы. По выраженности анаболического действия других распространенных в бодибилдинге анаболиков циклофенил по сравнению с ними является одним из самых слабых.
Провирон (местеролон) является андрогенным препаратом для перорального применения, который достаточно медленно метаболизируется и не подвергается процессу ароматизации. К антиэстрогенным препаратам провирон относят в связи с тем, что он имеет перекрестное сродство с рецепторами эстрогенов. Следует заметить, что существует препарат под сходным названием провирон-депо (Proviron-depot), который является комбинацией тестостерона пропионата и тестостерона энантата и не обладает какой-либо антиэстрогенной активностью.
Форма выпуска: таблетки по 25 мг. В состав провирона как основное действующее вещество входит метилтестостерон (местеролон), имеющий андрогенную и незначительную анаболическую активность. Является синтетическим аналогом тестостерона. В клинических условиях его применяют у мужчин сублингвально или внутрь по 25 мг 3—4 раза в день в течение нескольких месяцев при недостаточности функции половых желез, нарушении потенции, бесплодии, связанном с олигоспермией и недостаточностью клеток Лейдига, а также при апластической анемии. Курс лечения 1—2 мес.
Противопоказан при раке предстательной железы, опухолях печени.
Вопреки неоправданным суждениям, которые часто встречаются в популярной литературе для бодибилдеров, провирон не в состоянии предотвращать ароматизацию эфиров тестостерона в эстрогены. В дозировке до 250 мг в сутки прием препарата практически не сопровождается появлением побочных эффектов. Преимуществом данного препарата является практически полное отсутствие подавления активности гонадотропинов и процесса сперматогенеза.
Перечисленные выше препараты — кломид, циклофенил и провирон — условно относятся к классу блокаторов эстрогенных рецепторов; при этом уровень эстрадиола в крови они не снижают. Условно — поскольку дополнительно обладают влиянием на различные стороны метаболизма. Поэтому в данной главе они целиком обоснованно отнесены к третьему классу антиэстрогенов.
Антиэстрогенные препараты третьего класса также включают агонисты рилизинг-факторов гонадотропных гормонов (бусерелин и его аналоги), впервые использованные в 1982 г. для овариальной супрессии как альтернатива овариоэктомии у больных раком молочной железы, и частично мегестрола ацетат (мегейс), обладающий антилютеинизирующим, а также антиэстрогенным эффектом. Для торможения секреции, но не синтеза пролактина, могут быть использованы парлодел и досгинекс. Их самостоятельное использование в клинических условиях как антиэстрогенов намного менее эффективно, чем прием препаратов класса ИМРЭ.
При введении в организм рилизинг-факторы естественного происхождения (из гипоталамусов овец, свиней), а в последнее время — преимущественно их синтетические аналоги, вызывают сначала некоторое повышение содержания в крови тестостерона у мужчин (что и определяет их использование культуристами) и эстрогенов у женщин. Впоследствии, через 3 нед непрерывного введения, происходит снижение содержания половых гормонов, вплоть до полного их исчезновения, продолжающееся весь период применения препаратов. Этот эффект носит обратимый характер: после отмены приема рилизинг-факторов содержание в крови тестостерона и эстрогенов постепенно восстанавливается.
Под влиянием этих антиэстрогенных препаратов происходит не только высвобождение гонадотропинов, но также ингибирование их синтеза и ослабление связывания с андрогенными и эстрогенными рецепторами. Именно повышение содержания в крови тестостерона и связывание с рецепторами эстрогена и определяет использование рилизинг-факторов культуристами.
Основное применение антиэстрогенные препараты этой группы находят при лечении злокачественных новообразований и предопухолевых заболеваний: у мужчин рака предстательной железы, у женщин — рака молочной железы и эндометрия, а также фибромиомы матки при условии чувствительности этих новообразований к изменениям гормонального статуса. К препаратам группы гонадотропин-рилизинг-факторов, точнее гипоталамических факторов, высвобождающих гормоны гипофиза, относятся аналоги гонадорелина — бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин. Это агонисты рилизинг-факторов лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Все они близки по структуре и являются пептидными веществами, содержащими по 8—10 аминокислотных остатков.
Выпускаются в различных лекарственных формах — для подкожного, внутримышечного, интраназального введения. Некоторые препараты производятся в пролонгированной форме (депо).
Бусерелин (супрефакт) — синтетический аналог гонадотропин-рилизинг-фактора. Выпускается; виде ацетата (C60H86N16O13- С2Н402). Конкурентно связывается с рецепторами клеток передней доли гипофиза и блокирует их гонадотропную функцию, ингибируя секрецию Л Г и ФСГ, что приводит к подавлению синтеза половых гормонов в яичниках и семенных пузырьках.
Форма выпуска: 0,3 %-й раствор для инъекций, 0,2 %-й аэрозоль, имплантант в виде двух дозированных стержней по 6,6 мг для подкожного введения ("Hoechst AG", Германия). Применяют препарат интраназально и подкожно.
Бусерелин имеет широкий спектр побочных эффектов и может вызывать диспептические явления, импотенцию, гинекомастию, аллергические реакции (сыпь), психические расстройства (немотивированная тревога, бессонница, нарушение памяти и расстройство внимания, депрессия), головокружение, гипертензивные реакции, сухость слизистых оболочек и кожи, нарушение функций печени, лейко- и тромбоцитопению, нарушения слуха. Противопоказан при беременности и в период лактации, а также при сдавлении спинного мозга, гиперчувствительности, нарушении проходимости мочеточников.
Гозерелин (золадекс, "AstraZeneca") является синтетическим декапептидом — аналогом гонадотропин-рилизинг-фактора (C59H84N lgOI4). По действию близок к бусерелину. Выпускается в виде специального депо-препарата — стержня (капсулы), содержащего 3,6 или 10,8 мг гозерели-на ацетата. Вводится подкожно по 3,6 мг гозере-лина (депо-форма) один раз в 28 дней. Длительность применения может составлять до 6 мес.
Побочные эффекты: у мужчин — нарушение проходимости мочеточников, у женщин — приливы, колебания артериального давления, нарушение менструального цикла, аллергические реакции и другие кожные проявления. Противопоказан при беременности и в период лактации.
Лейпрорелин (люкрин-депо, простап) является 6-0-лейцином-9-(N-этил-L-пролинамид) -10-деглицинамидом лютеинизирующего гормона рилизинг-фактором (свиным). Аналог гонадотропин-рилизинг-фактора. По действию близок к бусерелину. Биодоступность препарата составляет 75—98 %, время полувыведения 3 ч.
При внутримышечном введении лейпрорелин освобождается из сополимера в течение 1 мес, при этом в течение первых 7 дней содержание половых гормонов повышается, а к 21—28 дню снижается и сохраняется на этом уровне при последующем введении препарата. Выпускается в виде лиофилизированных микросфер во флаконах по 3,75 и 7>5 мг. Курс лечения не должен превышать 6 мес.
Побочные эффекты: головная боль, головокружение, нарушение сна, диспепсия, отечность лица и нижних конечностей, нарушения зрения и слуха, депрессия, снижение либидо. У мужчин, кроме того, может появиться гинекомастия, уменьшение яичек, а у женщин — вагинит, акне, гирсутизм, снижение плотности костной ткани.
Трипторелин (диферелин, декапептил) также является синтетическим аналогом гонадотропин-рилизинг-фактора, который от естественного отличается меньшей скоростью биотранформации и более медленной элиминацией из организма.
Выпускается в виде ацетата (C64H82N18O13 хС2Н402). При внутримышечном и подкожном введении биодоступность составляет соответственно около 39 и 69 %, время полувыведения 7,6 ч. Форма выпуска: 0,01 и 0,55 %-й растворы для инъекций в одноразовых шприц-ампулах, порошок для суспензии для подкожного введения во флаконах по 0,1 мг, а также в виде депо по 3,75 мг.
Назначают "фипторелин подкожно или внутримышечно. Подкожно применяется при лечении бесплодия. Также с успехом используется в пре- и перименопаузальный период у женщин с позитивным эстроген-рецепторным статусом при лечении рака молочной железы. Клинические исследования показали, что прямого цитотоксического действия на злокачественные клетки этот препарат не оказывает.
Побочные эффекты при применении трипторелина сходны с таковыми при использовании бусерелина.
Медроксипрогестерон (депо-провера и провера производства "Upjohn" (Бельгия), вераплекс, фарлутал, циклотал и др.), представитель гестагенов (прогестинов), относится к третьему классу антиэстрогенных препаратов. По химической структуре близок к производным прогестерона, по основному действию является прогестином, однако обладает и антиэстрогенной активностью. В связи с этим в основном используется как противоопухолевый препарат при гормоно-чувствительных (эстроген-рецептор-позитивных) опухолях молочной железы и тела матки. При раке молочной железы отмечена корреляция между эффективностью медроксипрогестерона и концентрацией рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухолевой ткани. В онкологической клинике в основном используется как препарат дополнительной (паллиативной) терапии.
По структуре это стероид, 17-окси-6ос-метил-прегн-4-ен-3,20-диона ацетат. Форма выпуска: таблетки, содержащие от 5 до 500 мг активного вещества; гранулы от 2 до 1000 мг; 15 и 20 %-я суспензия во флаконах и одноразовых шприц-тюбиках; дозируемый аэрозоль. Применяется преимущественно внутримышечно по 0,5—1,0 г в неделю длительно или по 500 мг в сутки в течение 28 дней; внутрь и интраназально в виде аэрозоля (только циклотал, "Lemery", Мексика).
При применении медроксипрогестерона ацетата возможно появление тошноты и рвоты, отеков, артериальной гипертензии, тромбоэмболических осложнений (тромбофлебитов и тромбоэмболий); отмечаются нарушения функции печени, увеличение массы тела, аллергические реакции. Следует подчеркнуть, что все эти реакции являются характерными для антиэстрогенных препаратов, независимо от принадлежности их к тому или иному классу. С осторожностью следует назначать при сахарном диабете и лицам с гемореоло-гическими нарушениями (с преобладанием процессов тромбогенеза).
Аналогичное опосредованное действие на рецепторы эстрогена имеет мегестрол в виде ацетата (мегейс, "Bristol-Myers Squibb", США), синтетический прогестин, подавляющий выработку гипофизарных гонадотропинов и обладающий анти-лютеинизирующим эффектом. Он супрессирует продуцирование андрогенов надпочечниками и яичниками, одновременно на 80 % снижая и уровень эстрогенов в крови. Применяется преимущественно для лечения больных раком молочной железы в постменопаузе как вторая линия гормонотерапии, раком эндометрия; при анорексии и кахексии у больных СПИДом.
Форма выпуска: таблетки по 40 и 160 мг; суспензия для приема внутрь во флаконах по 120, 240 и 480 мл с содержанием активного вещества 40 мг-мл"1. Применяется преимущественно в суточной дозе 160 мг (40 мг 4 раза в день); при кахексии у больных СПИДом суточная доза может быть увеличена вдвое и более — до 800 мг.
Нужно отметить, что медроксипрогестерон и мегестрол — одни из наиболее ранних препаратов, для которых было показано антиароматазное действие. Однако в связи с химической структурой (гестагены/прогестины стероидного характера), мы считаем обоснованным относить их именно к данному, а не ко второму классу ("Блокаторы ароматазы") антиэстрогенных веществ.
Весьма условно к антиэстроген ным препаратам могут быть отнесены допаминергетики бромокриптин (парлодел, "Sandoz", Швейцария) и каберголин (достинекс, "Upjohn", США), Используемые преимущественно для подавления секреции пролактина. Назначаются в клинических условиях при галакторее, доброкачественных опухолях молочных желез, акромегалии, паркинсонизме. Прием этих препаратов часто сопровождается тошнотой, рвотой, головной болью, головокружением, сонливостью, а также появлением периферического вазоспазма. Каберголин, кроме того, может провоцировать гипотензивные реакции, анорексию, диарею, бессонницу, отеки, появление приливов, чувство заложенности носа.
Бромокриптин выпускается в таблетках и капсулах по 2,5 мг, каберголин — в таблетках по 500 мкг.
И, наконец, в связи со способностью блокировать специфические рецепторы клеток половых желез (гонад), в том числе эстроген-рецепторы, к антиэстрогенным веществам частично можно отнести хорионический гоналотропин человека (ХГЧ), оказывающий также и лютеинизирующее действие (синонимы: гонафор, гонакор, прегнил, профази, хорагон, антелабин и др.). В клинической практике применяется у мужчин и женщин; для стимуляции деятельности гонад в случае нарушения функции гипоталамуса и гипофиза.
Препарат выпускается в виде лиофилизированного порошка во флаконах и ампулах (по 500—5000 мг) в комплекте с растворителем для инъекций. При использовании ХГЧ возможны аллергические реакции, гипертрофия яичек: при передозировке препарата — гиперстимуляция яичников. Длительное применение препарата в связи с возможным образованием антител и подавлением гонадотропной активности гипофиза не рекомендуется.
ХГЧ может использоваться некоторыми спортсменами для подавления активности рецепторов эстрогена, поэтому он относится к препаратам из Списка запрещенных веществ и методов (для мужчин).
Таким образом, можно сделать следующие выводы. Во-первых, к антиэстрогенным препаратам относятся различные по структуре и основному механизму действия лекарственные препараты. Большинство из них используется в медицинской практике для лечения злокачественных новообразований, когда речь идет о спасении или продлении жизни пациента или, в меньшей степени, для коррекции гормонального статуса в случае серьезных функциональных нарушений. Во-вторых, применение антиэстрогенных веществ любого класса имеет широкий спектр достаточно серьезных побочных явлений разной степени выраженности. Некоторые из них могут потребовать в дальнейшем хирургического вмешательства (гинекомастия), а другие напрямую угрожают жизни спортсмена в связи с развитием сердечнососудистой патологии или тромбоэмболии легочной артерии. Вряд ли теоретическая "польза" от приема таких достаточно токсичных препаратов сопоставима с риском от их необоснованного применения. Поэтому следует четко представлять, к чему может привести использование этих препаратов, особенно при превышении рекомендуемой терапевтической дозы. Именно высокая токсичность препаратов с антиэстрогенной направленностью и послужила одной из причин включения их в Список запрещенных веществ и методов. В случае же крайней необходимости приема антиэстрогенных препаратов в связи с лечением различных заболеваний, при которых они патогенетически обоснованно применяются, необходим строгий контроль со стороны спортивного врача и специалиста соответствующего профиля для обеспечения безопасности и сохранения здоровья и жизни спортсмена.
