Эти вещества можно разделить на 2 группы: 1) [[ацетилхолин]] и синтетические эфиры холина[[холин]]а, 2) природные алкалоиды (пилокарпин, мускарин, ареколин) и их синтетические производные. Кроме того, [[Парасимпатическая нервная система|парасимпатомиметическим действием ]] обладают [[Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ)|ингибиторы АХЭ (гл. 8) ]] и [[ганглиостимуляторы (гл. 9)]]. Это действие непрямое и бывает опосредовано влиянием не только на нейроэффекторные парасимпатические синапсы, но и на иные, отдаленные от них структуры.

Действие ацетилхолина и подобных ему веществ на внутренние органы называется мускариноподобным, так как может быть воспроизведено мускарином. Таким образом, эффекты рассматриваемых здесь [[Стимуляторы М-холинорецепторов|М-холиностимуляторов ]] почти такие же, как и действие парасимпатических постганглионарных волокон (табл. 6.1). Различия во влияниях типичных М-холиностимуляторов носят в основном количественный характер, а их избирательность в отношении тех или иных органов ограничена. М-холинорецепторы обнаружены также в вегетативных ганглиях и на клетках мозгового вещества надпочечников; полагают, что они модулируют передачу, осуществляемую через [[N-холинорецепторы]]. Все влияния ацетилхолина и сходных с ним веществ на М-холинорецепторы могут быть блокированы атропином. Никотиноподобным же эффектом называют стимулирующее (а в больших дозах — часто блокирующее) действие на вегетативные ганглии, мозговое вещество надпочечников и скелетные мышцы. Это действие воспроизводится никотином. Подтипы М-холинорецепторов. Первоначально М-холинорецепторы были разделены на подтипы на основании различий в реакциях разных тканей на фармакологические вещества. В частности, разные влияния двух М-холиностимуляторов — бетанехола и McN-A-343 — на тонус нижнего пищеводного сфинктера послужили основанием для выделения Мг и М2-холино-рецепторов; предполагалось, что первые располагаются на нейронах вегетативных ганглиев, а вторые — на иннервируемых органах (Goyal and Rattan, 1978; см. также гл. 6). Однако причины избирательного действия этих двух веществ на самом деле не ясны, и вообще нет убедительных доказательств того, что стимуляторы могут влиять преимущественно на тот или иной подтип М-холинорецепторов (Eglen et al., 1996; Caulfield and Bird-sall, 1998). В то же время исследования связывания меченых лигандов показали, что существует несколько типов участков связывания [[Блокаторы М-холинорецепторов|М-холиноблокаторов ]] (Hammer et al., 1980). В частности, пирензепин обладал высоким сродством к рецепторам в коре головного мозга и симпатических ганглиях (М1-холинорецепторам), но низким сродством — к рецепторам в сердце, гладких мышцах и железах. Именно поэтому пирензепин в низких концентрациях блокирует эффекты М-холиностимуляторов, обусловленные активацией М-холинорецепторов постганглионарных нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, но лишь в высоких концентрациях — обусловленные активацией М-холинорецепторов самих эффекторных органов. Разработаны избирательные блокаторы и других подтипов М-холинорецепторов. Так, трипитрамин обладает большей активностью в отношении М2-холинорецепторов (преобладающих в сердце), чем в отношении М3-холинорецепторов (преобладающих в гладких мышцах и железах), а дарифенацин — наоборот (Caulfield and Birdsall, 1998; Birdsall et al., 1998; Levine et al., 1999).

Клонирование кДНК М-холинорецепторов позволило выявить 5 генных продуктов (Bonner et al., 1987), которые теперь обозначаются как М(—М5-холинорецепторы (гл. 6). Все известные подтипы М-холинорецепторов связаны с G-белками (гетеротримерными ГТФ-связывающими регуляторными белками), которые, в свою очередь, сопряжены с различными системами внутриклеточной сигнализации (гл. 2). С помощью направленного мутагенеза и получения химерных М-холинорецепторов разных подтипов были обнаружены участки этих рецепторов, отвечающие за специфическое сродство к тому или иному G-белку. Один такой участок был выявлен у С-концевой области третьей внутриклеточной петли; он обладает высокой степенью гомологии у Мг, М3- и М5-холинорецепторов, с одной стороны, и у М2- и М4-холинорецепторов — с другой (Wees, 1996; Caulfield, 1993; Caulfield and Birdsall, 1998). В распознавании конкретных G-белков участвуют также консервативные участки второй внутриклеточной петли. Хотя сродство к той или иной разновидности G-белка у разных подтипов М-холинорецепторов не абсолютно, но все же стимуляция Мр и М3-холинорецепторов приводит преимущественно к активации белка Gq и, как следствие, к активации фосфолипазы С, гидролизу фосфоинозитидов и высвобождению Са2+ из внутриклеточных депо (гл. 6); в свою очередь, Са2+ вызывает ряд внутриклеточных реакций — либо сам по себе, либо через фосфорилирование эффекторных белков. Напротив, стимуляция М2- и М4-холинорецепторов сопровождается активацией чувствительных к коклюшному токсину белков G, и G0 (гл. 2 и 12), ингибированием аденилатциклазы и изменением проницаемостей некоторых ионных каналов (например, открыванием калиевого канала в предсердиях).

Самопроизвольное возникновение импульсов в синусовом узле обусловлено спонтанной диастолической деполяризацией клеток — водителей ритма (гл. 35). Очередной потенциал действия возникает, когда в результате этой деполяризации достигается критический уровень. Затем потенциал действия распространяется по предсердиям, АВ-узлу, желудочковой проводящей системе и рабочему миокарду желудочков. Снижение ЧСС поддействием ацетилхолина обусловлено замедлением спонтанной диастолической деполяризации в клетках — водителях ритма и их гиперполяризацией; и то, и другое приводит ктому, что критический уровень деполяризации достигается позднее (DiFrancesco, 1993).

'''Холиноблокаторы'''. Действие ацетилхолина и его аналогов на М-холинорецепторы избирательно блокируется атропином за счет конкурентного связывания с этими рецепторами — прежде всего на эффекторных органах, но также в вегетативных ганглиях. Никотиноподобный же эффект ацетилхолина в вегетативных ганглиях блокируется гексаметонием и триметафана камсилатом, а в нервно-мышечных синапсах — тубокурарином и другими миорелаксантами (гл. 9).

Механизмы действия М-холиностимуляторов из группы природных алкалоидов — пилокарпина, мускарина и ареколина — такие же, как и эфиров холина. Мускарин действует исключительно на М-холинорецепторы, что, собственно, и послужило основанием для их выделения. Ареколин действует также на N-холинорецепторы. Пилокарпин обладает преимущественно мускариноподобным действием, но оказывает некоторые необычные влияния на сердечно-сосудистую систему, и к нему особенно чувствительны потовые железы. Эти три препарата очень важны для научных исследований, но их применение в клинике сводится главным образом к использованию пилокарпина как средства, сужающего зрачок (гл. 66) и стимулирующего слюноотделение.

'''Заболевания ЖКТ'''. Бетанехол иногда используют при парезе желудка или послеоперационном парезе кишечника. Предпочтителен прием внутрь, обычно 10—20 мг 3—4 раза в сутки перед каждым приемом пиши. Однако в случае, когда эвакуация желудочного содержимого в двенадцатиперстную кишку полностью нарушена, бетанехол назначают п/к — из желудка он всасывается плохо. Его применяют также при болезни Гиршспрун-га и паралитической кишечной непроходимости, развившейся на фоне интоксикации. В настоящее время вместо бетанехола при парезе желудка и желудочно-пищеводном рефлюксе широко применяют средства, сочетающие М-холиностимулирующее и антидофаминергическое (метоклопрамид) или антисеротонинергическое (гл. 38) действие.

'''Нервные болезни'''. Некоторые фармакологические компании пытались разработать избирательные М1- и М2-холиностимуляторы. Отдельные М1-холиностимуляторы проходили клинические испытания при [[Болезнь Альцгеймера (препараты)|болезни Альцгеймера]]. Предполагалось, что эти средства будут стимулировать постсинаптические М1-холинорецепторы, не влияя на пресинаптические М2-холинорецепторы, активация которых приводит к снижению высвобождения ацетилхолина. Однако клинический эффект с точки зрения улучшения когнитивных функций был несущественным, и поэтому интерес к такого рода препаратам сильно снизился.

'''Побочные эффекты и противопоказания'''. При выраженных побочных эффектах назначают атропин (взрослым — 0,5—1 мг) п/к или в/в. Кроме того, при тяжелых реакциях со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем с успехом используют адреналин (0,3—1 мгп/к).