Ct = С0 • e_kelte_k_elt, (ф. 4.2) где Ct — концентрация в плазме в данное время (t), С0 — вычисленная начальная концентрация в плазме при t = 0, kel — константа скорости элиминации, е — основание натурального логарифма. Если взять логарифм концентрации в плазме, экспоненциальный процесс выглядит в виде прямой линии (рис. 4.11). Наклон линии на рис. 4.11 в действительности составляет kеl/2,303. Деление на 2,303 необходимо потому, что концентрация в плазме дана в десятичном логарифме, а не в логарифме с основанием е. Такое представление использовано на рис. 4.11, т.к. десятичное основание более знакомо фармакологам. Если начальную экстраполированную концентрацию лекарства (С0) в компартменте разделить на введенную дозу, получают теоретический объем, необходимый для описания дозы лекарства. Это пространство называют условным объемом распределения (Vd).

Т1/2 х кеl k_el = 0,693 (ф. 4.3) Поскольку величина T1/2 связана с Vd, значение Т1/2 не всегда отражает способность организма элиминировать лекарство. Предпочитаемый кинетический термин, показывающий способность организма удалять лекарство из кровотока, — это клиренс плазмы (Clp), равный Vd X Кеl. Клиренс остается постоянным для большинства лекарств, если механизмы элиминации не изменяются под влиянием патологических процессов и/или физиологических факторов. Рис. 4.10 Схема открытой однокомпартментной фармакокинетической модели, предложенная для описания распределения лекарства. Концентрация лекарства в плазме (Ср) определяется скоростью его абсорбции (ка — константа скорости абсорбции), условным объемом распределения (Vd) и скоростью 30 элиминации лекарства (к«|). При парентеральном одномоментном введении лекарства абсорбция происходит мгновенно.

РисПоскольку величина T1/2 связана с Vd, значение Т1/2 не всегда отражает способность организма элиминировать лекарство. 4.11 Изменение концентрации лекарства в плазме в зависимости от времени после внутривенного введения: открытая однокомпартментная фармакокинетическая модель. Экстраполяция линии Предпочитаемый кинетический термин, показывающий способность организма удалять лекарство из кровотока, — это клиренс плазмы (ее наклон ке|Clp) на время «ноль» позволяет определить инициальную концентрацию лекарства (С0) в компартменте при условии мгновенного распределения, равный Vd X k_el. ТКлиренс остается постоянным для большинства лекарств,если механизмы элиминации не изменяются под влиянием патологических процессов и/2 — период полувыведения (в данном случае его значение равно 5)или физиологических факторов. [[Image:Ph_4_12.jpg|250px|thumb|right|Рис. 4.12 Изменение концентрации лекарства в плазме в зависимости от времени после перорального приема: открытая однокомпартментная фармакокинетическая модель. Форма кривой отличается от прямой линии на рис. 4.11. Т)Т1/2 — период полувыведения.]]На рис. 4.11 показано снижение концентрации лекарства в плазме после его в/в введения. Однако при пероральном приеме необходимо время для абсорбции, и кривая снижения концентрации напоминает картину, изображенную на рис. 4.12. Форма кривой соотношения концентрации лекарства в плазме и времени отражает взаимодействие двух процессов первого порядка: поступления (абсорбции) вещества в одиночный кинетический компартмент и исчезновения (элиминации) вещества из него. Расчет Vd, Т1/2, kel k_el и Сlр тот же самый, как после в/в введения, однако некоторые из производных параметров (Vd и Сlр) будут возрастать, если происходит значительная потеря лекарства до абсорбции (предсистемная элиминация вещества). Эта ситуация возникает в результате того, что концентрация вещества в плазме уменьшается вследствие предсистемной элиминация вещества, поэтому определение инициальной концентрации лекарства (С0) дает сниженную величину. Эта простая модель единственного однородного компартмента с кинетикой первого порядка вполне пригодна для расчета режима дозировки большинства лекарств.

[[Image:Ph_4_13.jpg|250px|thumb|right|Рис. 4.13]]Для некоторых лекарств график, изображающий соотношение логарифма концентрации в плазме и времени, имеет криволинейную форму (рис. 4.13). Чтобы объяснить это явление, требуется расширить однокомпартментную модель. В простейшем виде организм следует рассматривать как двухкомпартментную модель (рис. 4.14). С определенным основанием можно считать, что объяснить криволинейный график на рис. 4.13 можно двумя линейными процессами. Эти два процесса известны под названием а- и β-фаз и характеризуются соответствующими для каждой из них константами скорости элиминации и Т1/2. Согласно этой модели, константа скорости кβ конечной линейной фазы (β) не та, что у кеl k_el на рис. 4.11 (модель одного компартмента). β-Фаза представляет собой более медленный процесс. Чем больше расхождение между кβ и кelk_el, тем больше ошибка, если считать правомерной модель одного компартмента. К счастью, для большинства лекарств расхождение между кβ и кеl k_el не так велико, как межиндивидуальные различия кинетики, поэтому открытая модель одного компартмента служит приемлемой клинической аппроксимацией для индивидуального выбора дозировки.[[Image:Ph_4_14.jpg|250px|thumb|right|Рис. 4.14]]

''Описание к Рис. 4.13 Изменение 14'' Схема открытой двухкомпартментной фармакокинетической модели, отражающая концентрации лекарства в плазме в зависимости от времени после одномоментного внутривенного введения: открытая двухкомпартментная фармакокинетическая модель. Константа скорости конечной фазы Ш отличается от ке|, и снижение концентрации со временем отражает более сложное соотношение между распределением и элиминацией лекарства. Начальное более быстрое падение концентрации циркулирующего лекарства При одномоментном (аболюсном) отражает в основном его перераспределение /в периферический компартмент (Vp) (см. рис. 4.14) плюс незначительный компонент элиминации. Конечнаявведении величина к„ несущественна, выраженная прямой линией фаза, отражающая зависимость концентрации и в плазме от временимодели ею можно пренебречь. Если лекарство вводят путем инфузии, ка представляет собой композит элиминации лекарстваконстанту нулевого порядка, замедленной возвратом равную скорости инфузии вещества из Vp в . Существует центральный компартмент, в котором вещество лекарство распределяется быстро (Vc); тем самым снижается видимая скорость удаления лекарства и из плазмы. Эту фазу обозначают как фазу кр. Обратная экстраполяция на время «ноль» дает отрезоккоторого оно элиминируется, отсекаемый на координатной оси в точке В. Экстраполированное значение кр вычитают из наблюдаемой концентрации лекарства в то же самое время после его введения и откладывают на графике оставшуюся величину. Линия регрессиипериферический компартмент, проведенная через эти точкив котором лекарство может распределяться (Vp), дает наклон к„ и отрезока затем возвращаться, отсекаемый на координатной оси выравнивая изменения концентрации вещества в точке Ацентральном компартменте, отражающий распределение лекарства в Vpкогда лекарство элиминируется. Если расхождение между ка и ^ велико, £1 принятие данной модели будет сопряжено с большей ошибкойk_el — константа элиминации.

Рис. 4.14 Схема открытой двухкомпартментной фармакокинетической модели, отражающая концентрации лекарства после внутривенного введения. При одномоментном (болюсном) в/в введении величина к„ несущественна, и в модели ею можно пренебречь. Если лекарство вводят путем инфузии, ка представляет собой константу нулевого порядка, равную скорости инфузии вещества. Существует центральный компартмент, в котором лекарство распределяется быстро (Vc) и из которого оно элиминируется, и периферический компартмент, в котором лекарство может распределяться (Vp), а затем возвращаться, выравнивая изменения концентрации вещества в центральном компартменте, когда лекарство элиминируется. ке| — константа элиминации. ''Описание к Рис. 4.15 '' Уравнения фармакокинетического распределения лекарства в отсутствие компартментализации. Константа конечной скорости распределения здесь обозначена А,, и ее интерпретация отличается от таковой для двух моделей, представленных на рис. 4.10-4.14. Введен новый расчет, называемый площадью под кривой (ППК), соответствующей соотношению между концентрацией в плазме и временем. С1р — клиренс плазмы; Т1/2 — период полувыведения; Vd — условный объем распределения.