Для болезни Гентингтона характерна массовая гибель нейронов хвостатого ядра и скорлупы (Vonsattel et al., 1985). Атрофия начинается с хвоста хвостатого ядра, а затем распространяется вперед — отдорсомедиальных отделов к вентролатеральным. Поражаются и другие отделы мозга, хотя в меньшей степени; так, по данным морфометрии, уменьшается число нейронов в коре, гипоталамусе и таламусе. Даже в пределах стриатума дегенерация нейронов происходит избирательно — гибнут в основном ГАМКергические нейроны, в то время как вставочные нейроны и афферентные волокна почти не страдают. По этой причине концентрация ГАМК в стриатуме значительно снижается, а концентрации соматостатина и дофамина остаются неизменными (Ferrante etal., 1987; Reineretal., 1988).

Похоже, что наиболее яркий симптом болезни Гентингтона — хорея — тоже связан с избирательным поражением нейронов. Вероятно, у большинства больных, у которых болезнь возникла в зрелом возрасте, ГАМКергические нейроны непрямого пути поражаются раньше, чем прямого (Albin et al., 1990, 1992). Из-за преимущественного поражения непрямого пути усиливаются возбуждающие влияния на кору больших полушарий, проявляясь хореическими гиперкинезами (рис. 22.10). В некоторых случаях, особенно при ювенильных формах, напротив, преобладает ригидность; в этом случае нейроны стриатума, образующие прямой и непрямой пути, поражаются в равной степени.

=== Генетика ===

Болезнь Гентингтона — аутосомно-доминантное заболевание с почти полной пенетрантностью. Оно может развиться в 2 года и в 85 лет, но средний возраст составляет 35—45 лет. Ребенок может с равной вероятностью унаследовать мутантный ген от матери или отца, однако в 80% случаев развития заболевания до 20-летнего возраста оно передается от отца. Наследование болезни Гентингтона служит примером антиципации, при которой возраст начала болезни уменьшается в каждом последующем поколении; антиципация наблюдается и при других дегенеративных заболеваниях ЦНС с подобными генетическими механизмами. Клиническая картина одинакова у гомозигот и гетерозигот по мутантному гену, следовательно, присутствие нормальной хромосомы не уменьшает проявлений заболевания. До того как были установлены генетические механизмы болезни Гентингтона, считалось, что ее редко вызывают вновь возникшие мутации, но сегодня очевидно, что эту болезнь можно унаследовать и от здоровых родителей, особенно если у одного из них имеется аллель с промежуточным числом тринукле-отидных повторов (см. ниже).

В течение 10 лет группа исследователей активно работала над изучением мутации, ответственной за возникновение болезни Гентингтона. В 1993 г. было установлено, что в сегменте 4р16.3 имеются тринуклеотидные повторы ЦАГ, число которых при болезни Гентингтона гораздо больше, чем у здоровых людей (Huntington’s Disease Collaborative Research Group, 1993). Увеличение числа этих повторов и есть та мутация, которая приводит к болезни Гентингтона. Нормальные аллели содержат 9—34 тринуклеотидных повтора (в среднем 19), а у больных число повторов составляет 40— 100. Кроме того, есть аллели с промежуточным числом повторов (35—39), при наличии которых болезнь может развиться в пожилом возрасте, но далеко не всегда. Чем больше повторов содержит ген, тем раньше начинается болезнь. Эта взаимосвязь особенно ярко проявляется у тех больных, у которых заболевание возникло до 30 лет; в остальных же случаях она слабее. Таким образом, в большинстве случаев по числу повторов нельзя точно предсказать, когда именно возникнет болезнь. Было показано, что увеличение числа тринуклеотидных повторов ЦАГ лежит и в основе некоторых других дегенеративных заболеваний ЦНС: спиноцеребеллярных дегенераций и редкого поражения мотонейронов — Х-сцепленной бульбоспинальной амиотрофии (синдрома Кеннеди) (Paulson and Fischbeck, 1996). Избирательность поражения. Пока не известно, каким образом увеличение числа тринуклеотидных повторов приводит к клинике болезни Гентингтона. Ген болезни Гентингтона IT15сам по себе очень большой (10 тысяч нуклеотидов); он кодирует белок гентингтин с молекулярной массой около 348 000 (3144 аминокислотных остатка). Тринуклеотидный повтор, кодирующий аминокислоту глутамин, находится в 5'-концевой области гена IT15;рядом с ним располагается второй, более короткий повтор ЦЦГ, кодирующий аминокислоту пролин. Гентингтин не похож на все известные белки, и его функция у здоровых людей пока не ясна. Мыши с инактивированным геном IT15умирают на ранних сроках внутриутробного развития, что может свидетельствовать о важной функции гентингтина в клетках. Полагают, что вследствие мутации белок приобретает новые функции, которые не свойственны ему в норме.