2149
правок
Изменения
→Гидроксимочевина
=== Гидроксимочевина ===
Гидроксимочевину синтезировали Дреслер и Штейн в 1869 г., но ее биологическая активность была открыта лишь в 1928 г., когда оказалось, что гидроксимочевина вызывает лейкопению и мегалобластную анемию у экспериментальных животных. В 1950-х гг. была обнаружена ее активность в отношении различных опухолей мышей, включая лейкозы и солидные опухоли; в 1960-х гг. начались клинические испытания. И по сей день гидроксимочевина представляет интерес для клинической и экспериментальной медицины; благодаря ряду уникальных и весьма разнообразных биологических эффектов она была испытана при многих заболеваниях, включая и неонкологические. Важное достоинство этого препарата — возможность приема внутрь и умеренная токсичность (подробнее см. Navarra and Preziosi, 1999; Paz-Ares and Donehower, 2001). Структурная формула гидроксимочевины следующая:[[Image:Gm1106_1.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула гидроксимочевины]]
'''Механизм действия'''. Гидроксимочевина относится к ингибиторам рибонуклеозиддифосфатредуктазы. Выявлена четкая зависимость между активностью этого фермента и скоростью роста рака печени у крыс. Рибонуклеозиддифосфатредуктаза — хорошая мишень для противоопухолевых препаратов, так как она катализирует восстановление рибонуклеотидов до дезоксири-бонуклеотидов — лимитирующую реакцию в репликации ДНК. Гидроксимочевина инактивирует свободный радикал тирозина, образующийся в активном центре фермента. Она действует в периоде S, когда активность фермента максимальна, и вызывает остановку клеточного цикла на границе периодов G и S. Поскольку клетки в периоде G, высокочувствительны к облучению, препарат обладает радиосенсибилизирующим действием (Schilsky etal., 1992). Гидроксимочевина способна также усиливать действие препаратов, повреждающих ДНК: цисплатина, алкилирующих средств, ингибиторов ДНК-топоизомеразы II. Но более любопытно усиление действия антиметаболитов, особенно аналогов нуклеозидов, так как уменьшение запасов дезоксирибонуклеотидов под действием гидроксимочевины способствует включению в ДНК цитарабина, гемцитабина и флударабина. Такое взаимодействие имеет значение и для антиретровирусной терапии: ингибирование рибонуклеозиддифосфатредуктазы в клетке хозяина облегчает включение в вирусную ДНК нуклеозид-ных ингибиторов обратной транскриптазы (Lori et al., 1994). Показано, что гидроксимочевина превращается in vivo в окись азота, усиливая тем самым экспрессию генов, кодирующих ФНОа, ИЛ -6, p-цепь глобина и другие белки, а также ускоряя разрушение двойных микрохромосом, содержащих многочисленные копии генов. Впрочем, клиническое значение этих наблюдений не ясно (Paz-Ares and Donehower, 2001; Navarra and Preziosi, 1999).