24 300
правок
Изменения
Нет описания правки
== Избирательные модуляторы эстрогеновых рецепторов и ингибиторы синтеза эстрогенов ==
Новые данные о влиянии лигандов на конформацию [[Эстрогеновые рецепторы|эстрогеновых рецепторов ]] изменили представление о действии стимуляторов и блокаторов, позволили разработать принципиально новые препараты избирательного действия — избирательные модуляторы эстрогеновых рецепторов. Потребовала уточнения простая модель, согласно которой стимулятор связывается с единственным рецептором и во всех тканях-мишенях регулирует транскрипцию генов по одному и тому же механизму, а блока-тор блокатор просто конкурирует с гормоном за рецептор. Оказалось, что, влияя на конформацию двух типов рецепторов, лиганды изменяют их взаимодействие с коактиваторами и корепрессорами в зависимости от ткани-мишени и структуры промотора, благодаря чему могут блокировать действие [[Эстрогены|эстрогенов ]] во всех тканях или оказывать на одни ткани эстрогенное действие, а на другие — антиэст-рогенное [[Антиэстрогенные препараты|антиэстрогенное]] (или никакого). В 1990-х гг. достигнут огромный прогресс в фармакологии эстрогенов, что сделало возможным рациональный подход к получению препаратов с высокоизбирательной эстрогенной активностью. Избирательные модуляторы эстрогеновых рецепторов. Эти средства тканеспецифичны. В идеале они должны стимулировать эстрогеновые рецепторы в тех тканях, где эстрогены оказывают благотворное действие (кости, головной мозг и печень при заместительной гормональной терапии в постменопаузе), и не влиять на эстрогеновые рецепторы или блокировать их в молочной железе и эндометрии, где действие эстрогенов (прежде всего мито-генноемитогенное) нежелательно. Одобрение ФДА получили три таких препарата — тамоксифен, близкий к нему по строению и активности торемифен и ралоксифен. Торемифен применяют для лечения метастазирующего рака молочной железы у женщин в постменопаузе, если опухоль содержит эстрогеновые рецепторы или данные о них отсутствуют.
Тамоксифен вначале рассматривался как «чистый» антиэстроген, но вскоре выяснилось, что он оказывает эстрогенное действие на кости, печень и эндометрий. Тамоксифен показан в четырех случаях:
*адъювантная гормональная терапия рака молочной железы без метастазов в лимфоузлы после мастэктомии или резекции и облучения молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией,
*гормональная терапия рака молочной железы после мастэктомии или резекции и облучения молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией при метастазах в подмышечные лимфоузлы у женщин в постменопаузе,
*гормональная терапия местнораспространенного или мета-стазирующего метастазирующего рака молочной железы у женщин и мужчин,*профилактика рака молочной железы в группах риска. Ра-локсифен Ралоксифен разрешен для профилактики и лечения постклимактерического остеопороза[[остеопороз]]а.
«Чистые» антиэстрогены отличаются от избирательных модуляторов эстрогеновых рецепторов тем, что обладают антиэстрогенным действием во всех исследованных тканях. В некоторых случаях они действуют как обратные агонисты (гл. 2). Кломифен используют как стимулятор овуляции при бесплодии. Фулъвестрант (ICI-182780) проходит клинические испытания как средство гормональной терапии рака молочной железы, он может помогать при устойчивости к тамоксифену.