== Скелетномышечные Скелетно-мышечные нарушения ==

[[Image:Ph_8_15.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8.15 Высвобождение нейротрансмиттера и его взаимодействие с никотиновыми рецепторами в нервно-мышечном синапсе. При миастении гравис никотиновые рецепторы блокируются антителами, предотвращая взаимодействие между нейротрансмиттерами и рецепторами. АХ — ацетилхолин.]]'''Миастения гравис ''' — редкое аутоиммунное заболевание, влияющее на нервно-мышечную систему (рис. 8.15). Характерные симптомы: слабость [[Скелетные мышцы|скелетных мышц ]] и [[Утомление и утомляемость|утомление ]] после кратковременного периода повторной деятельности с восстановлением после короткого периода отдыха. Однако в случае прогрессирования болезни [[сила мышцы мышц]]ы у пациентов не всегда возвращается к исходному состоянию после отдыха. Около 85% больных миастенией испытывают общую слабость, поражающую веки, глазные мышцы, мышцы туловища, диафрагмы и длинные мышцы шеи. Иногда слабость ограничивается только веками и экстраокулярными мышцами (15% пациентов), что проявляется птозом.

При миастении гравис количество никотиновых холинергических рецепторов в концевых мышечных пластинах составляет только « 30% нормы. Дефицит рецепторов связан с иммунологическим ответом, вовлекающим тимус, т.к. сила мышц у таких пациентов обычно улучшается после тимэктомии. В сыворотке крови пациентов с миастенией присутствуют антитела к никотиновому рецептору, и антиген может быть локализован в тимусе (рис. 8.16), т.к. [[Холинергические рецепторы и синапсы|холинергические рецепторы ]] обнаружены на поверхности мышечных клеток в тимусе.[[Image:Ph_8_16.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8.16]]''Рис. 8.16 Источник образования антигенов и антител при миастении гравис. Схематическое изображение участка тимуса, который содержит модифицированные мышечные клетки с никотиновыми рецепторами на поверхности. Предполагается, что эта железа может быть источником антигена, который служит моделью для получения никотиновых антител у больных миастенией. Эти антитела блокируют никотиновые рецепторы в нервно-мышечном соединении и предотвращают взаимодействие между нейротрансмиттером и никотиновыми рецепторами (см. рис. 8.18). АХ — ацетилхолин.''

При миастении гравис мышечное сокращение не может быть поддержано, т.к. число взаимодействий нейромедиаторнейро[[Медиаторная передача в ЦНС|медиатор]]-рецептор меньше нормы вследствие уменьшения количества доступных для функционирования никотиновых рецепторов в концевых мышечных пластинах из-за антител (см. рис. 8.16). В связи с этим во многих мышечных волокнах происходит нарушение передачи, т.е. потенциалы действия могут быть сгенерированы лишь в небольшом количестве мышечных волокон. Вероятно, поэтому сокращение невозможно даже после не большого периода мышечной активности. Однако это можно предотвратить увеличением числа холинергических взаимодействий нейромедиатор-рецептор. Рис. 8.15 Высвобождение нейротрансмиттера и его взаимодействие с никотиновыми рецепторами в нервно-мышечном синапсе. При миастении гравис никотиновые рецепторы блокируются антителами, предотвращая взаимодействие между нейротрансмиттерами и рецепторами. АХ — ацетилхолин. Рис. 8.16 Источник образования антигенов и антител при миастении гравис. Схематическое изображение участка тимуса, который содержит модифицированные мышечные клетки с никотиновыми рецепторами на поверхности. Предполагается, что эта железа может быть источником антигена, который служит моделью для получения никотиновых антител у больных миастенией. Эти антитела блокируют никотиновые рецепторы в нервно-мышечном соединении и предотвращают взаимодействие между нейротрансмиттером и никотиновыми рецепторами (см. рис. 8.18). АХ — ацетилхолин.

Механизм действия глюкокортикостероидов обсужден подробно в главе 9[[Кортикостероиды]]. Глюкокортикостероиды используют в лечении миастении гравис, т.к. они ингибируют синтез антител к никотиновым холинергическим рецепторам в НМС (табл. 8.6). Для этого обычно назначают преднизолон или преднизон, что ведет к увеличению числа доступных никотиновых холинергических рецепторов для взаимодействия с АХ. В результате сила мышц у пациентов с миастенией улучшается. Есть предположение, что полезные эффекты преднизолона могут быть частично обусловлены увеличенным синтезом АХ-рецепторов, которые также улучшают нервно-мышечную передачу при миастении гравис из-за подавления образования антител. На ранних стадиях терапии преднизолоном мышечная слабость может увеличиваться, поэтому пациентов необходимо госпитализировать при использовании этого лечения впервые. Риск может быть уменьшен начальной терапией: комбинацией антихолинэстеразных средств и малой суточной дозы преднизолона (20 мг). Как только мышечная сила улучшается, дозу глюкокортикостероида можно постепенно увеличивать, а дозу антихолинэстеразного средства одновременно уменьшать до тех пор, пока на фоне одного глюкокортикостероида будет наблюдаться желаемый уровень мышечной силы. Однако лечение миастении гравис глюкокортикостероидами часто длительное, с предпочтительным дневным режимом терапии, чтобы уменьшить риск неблагоприятных эффектов. В этом режиме максимальный .терапевтический эффект можно получить в пределах 6-12 мес. === Азатиоприн === Азатиоприн (см. также главы 7, 9) используют в качестве альтернативы преднизолону при генерализованной миастении гравис, не отвечающей на глюкокортикостероидную терапию (см. табл. 8.6). Азатиоприн подавляет синтез антител к никотиновому холинергическому рецептору, ингибируя пролиферацию В-лимфоцитов. Эффективность препарата может быть обусловлена метаболитом 6-меркаптопурином, который ингибирует синтез ДНК (см. главу 7). Однако его терапевтическая эффективность развивается медленно, вызывая удовлетворительные клинические результаты после одного года приема.

<table border="1" style="border-collapse:collapse;" cellpadding="3">

Циклоспорин А — другой иммунодепрессант, используемый в лечении миастении гравис (см. табл.8.6). Его эффективность связана с ингибированием синтеза антител к никотиновому холинергическому рецептору путем блокирования активации Т-клеток-хелперов (см. главу 9). Терапевтический эффект циклоспорина А развивается в пределах 1-2 мес.

'''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ'''. Включают нефротоксичность, гепатотоксичность, гипертензию и тремор (см. главу 7).

При попытке полностью устранить антигенную стимуляцию для производства антител к никотиновым холинергическим рецепторам в НМС иногда проводят хирургическое удаление тимуса. Эта хирургическая процедура не показана детям, не достигшим половой зрелости, из-за необходимости сохранить роль тимуса в развивающейся [[Иммунная система|иммунной системе]].

[[Image:Ph_8_17.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8.17]]'''Мышечная спастичность ''' — гипертоническое сокращение скелетных мышц. Она часто бывает симптомом неврологических нарушений типа церебрального паралича, рассеянного склероза и инсульта. Причины гипертонуса мышц:

Диазепам — это бензодиазепин (см. далее). Препарат полезен в лечении спастичности, т.к. уменьшает тонус мышц, понижая полисинаптические и моносинаптические рефлексы, которые способствуют поддержанию спазма мышц. Действие диазепама происходит как на спинальном, так и на супраспинальном уровнях. Спинальный уровень действия для уменьшения спастичности более важен. Для оказания этого эффекта в спинном мозге диазепам связывается с бензодиазепиновыми рецепторами в ГАМКд-рецепторном комплексе на центростремительных окончаниях нерва, образующих синапс с ОС-мотонейронами (см. рис. 8.17). Это увеличивает пресинаптическое ингибирование, вызываемое ГАМК, при котором возрастает поступление ионов С1~ Сl внутрь клетки после взаимодействия с ГАМКа-рецепторами (табл. 8.7). Диазепам можно назначать внутрь или внутривенно. Период полувыведения « 60 час, в который активный метаболит нордиазепам вносит свой вклад. Диазепам вызывает дозозависимую сонливость. Таблица 8.7 '''Препараты, используемые для лечения спастичности''' <table border="1" style="border-collapse:collapse;" cellpadding="3"><tr><td><p>'''Препараты'''</p></td><td><p>'''Механизм действия'''</p></td></tr><tr><td><p>Баклофен</p></td><td><p>Ингибирует сгибательный и разгибательный мышечный спазм через ГАМК_в-рецептор-опосредованную блокаду афферентной стимуляции а-мотонейронов</p></td></tr><tr><td><p>Диазепам</p></td><td><p>ГАМКд-рецептор-опосредованная пресинаптическая блокада афферентной стимуляции а-мотонейронов</p></td></tr><tr><td><p>Дантролен</p></td><td><p>Ингибирование сопряжения возбуждение-сокращение в скелетной мышце путем уменьшения высвобождения Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума</p></td></tr></table>

<table border="1" style="border-collapse:collapse;" cellpadding="3">

<p>'''Нарушение'''</p></td><td><p>'''Лечение'''</p></td></tr>

'''Врожденная миотония ''' — наследственное нарушение, характеризующееся сильным мышечным спазмом из-за возбудимости мембраны скелетномышечного волокна. Возбудимость возникает из-за структурного дефекта в мембране мышечного волокна, который приводит к гипервозбудимости, поэтому волокно легко перевозбуждается следовыми потенциалами (потенциалами последействия).

Заболевание лечат хинидином или фенитоином, назначаемым внутрь для уменьшения частоты и выраженности судорог. Эти препараты блокируют Na+ и другие потенциал-зависимые ионные каналы. Эти лекарственные средства часто используют для лечения эпилепсии и аритмий (см. далее и главу 13).

'''Тетания ''' — это распространенное судорожное сокращение мышц (подергивание) вместе с постоянным сокращением мышц рук и ног, заканчивающееся болезненными судорогами. Главная причина — гипокальциемия, которая увеличивает возбудимость двигательных нервов. Считается, что низкий уровень внеклеточного Са2+ увеличивает возбудимость соматических нервов и вызывает повторный запуск, приводящий к постоянному мышечному сокращению. Тетанию также вызывает столбнячный токсин.