4702
правки
Изменения
Нет описания правки
Малярия является заболеванием с самым высоким уровнем смертности и расходов по борьбе с нею при сравнении с другими паразитарными болезнями. Кроме того, это заболевание служит примером, иллюстрирующим проблемы, связанные с жизненным циклом паразита, развитием лекарственной резистентности и продолжающимися поисками более эффективных лекарств.
== Немалярийные паразитарные заболевания ==
=== Африканский трипаносомоз (сонная болезнь) ===
'''Африканский трипаносомоз — протозойное заболевание, переносчиком которого служат мухи цеце'''
Возбудителями африканского трипаносомоза в Западной и Восточной Африке являются два подвида Trypanosoma brucei (Т. brucei gambiense и Т. brucei rhodesiense) соответственно, представляя серьезную опасность для здоровья по меньшей мере 50 млн человек, обитающих южнее Сахары. Острое заболевание на ранней стадии представляет собой системное поражение, характеризующееся гемо-лимфатическими расстройствами с перемежающейся лихорадкой, кожной сыпью, отечностью и анемией. Позднее паразит инвазирует ЦНС, вызывая менингоэнцефалит с симптомами апатии, летаргии и сонливости (отсюда название сонная болезнь). Без лечения пациент погибает от истощения, интеркуррентных заболеваний или глубокой комы.
Для лечения африканского трипаносомоза используют сурамин, пентамидин изетионат, мелар-сопрол или эфлорнитин. Если симптомы со стороны ЦНС отсутствуют, лекарствами выбора на ранней стадии инфекции служат сурамин и пентамидин изетионат, а единственным лекарством, применяемым до последнего времени при терапии больных с поражениями ЦНС, был меларсопрол. Однако недавно проведенные исследования показали, что для лечения осложнений со стороны ЦНС в случае инфекции, вызванной Т. brucei gambiense, предпочтительнее эфлорнитин.
'''СУРАМИН'''. В основу синтеза сурамина был положен тот факт, что красители, подобные трипано-вому синему, окрашивают преимущественно паразитов. Лекарство имеет сложную полиионную химическую структуру, симметричную относительно центрального атома углерода ацетамида. В США лекарство доступно только в Center for Disease Control.
Начало действия сурамина на африканские формы трипаносом замедлено. Он обратимо связывается и ингибирует активность ряда ферментов трипаносом и млекопитающих. Хотя механизм его действия не выяснен, ингибиция ферментов, возможно, играет важную роль, поскольку он как полианион легко образует комплексы с белками.
Сурамин неактивен при пероральном приеме, поэтому его вводят в/в медленно. Он связывается с белками плазмы и персистирует в низких концентрациях до 3 мес. Сурамин не проникает в ЦНС, поэтому его применение ограничено лечением раннего трипаносомоза, когда симптомы поражения ЦНС еще отсутствуют.
Сурамин вызывает различные побочные эффекты. Тяжелые побочные эффекты, требующие немедленного прекращения лечения: редкие случаи потенциально фатального коллапса во время первой инъекции (это происходит у 1 из 2000 пациентов), альбуминурия, язвы слизистой оболочки рта, эксфолиативный дерматит, тяжелая диарея, длительная высокая температура, прострация. Менее тяжелые побочные эффекты: анорексия, недомогание, полиурия, уртикария, парестезия и гиперестезия.
Сурамин активен также против зрелых Onchocerca volvulus.
'''ПЕНТАМИДИН ИЗЕТИОНАТ'''. Это основной компонент диамидина. Такие ароматические диамины, как пентамидин, токсичны для ряда паразитов (например, Blastomyces) в экспериментальных и клинических условиях. В механизме действия лекарства могут играть существенную роль его избирательное взаимодействие с ДНК кинетопластов трипаносом и ингибиция рибосомной РНК-полимеразы паразитов.
Пентамидин неактивен при пероральном приеме, он не проникает в ЦНС. Его вводят в/м или в/в. При в/м инъекциях могут возникать стерильные язвы. Лекарство обладает сложной фармакокинетикой с заметными индивидуальными вариациями. Ту2 составляет несколько дней, объем распределения значительный (2000 л), предположительно, в результате высокой авидности связывания с тканями.
Помимо африканского трипаносомоза пентамидин используют для лечения кожного лейшманиоза, а также для терапии пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii, особенно у пациентов со СПИДом; в последнем случае препарат используют в виде аэрозоля. Пентамидин оказался высокоэффективным в лечении эпидемической инфекции P. carinii у ослабленных и недоношенных детей.
В терапевтической дозе 4 мг/кг пентамидин вызывает токсические явления у 50% пациентов: тахикардия, тошнота, сыпь, гипотензия, гипогликемия или инсулинозависимый сахарный диабет вследствие прямого повреждения поджелудочной железы, обратимая почечная недостаточность.
'''МЕЛАРСОПРОЛ'''. Меларсопрол — высокоактивное соединение, содержащее трехвалентный мышьяк, вводимое в/в для лечения африканского трипаносомоза с поражением ЦНС.
Арсеноксид, образующийся из органического мышьяка, быстро убивает африканских трипаносом, но потенциально токсичен для организма-хозяина. Арсеноксиды реагируют с сульфгидрильными группами и связываются с белками. В результате меларсопрол способен инактивировать пируваткиназу — фермент, играющий первостепенную роль в метаболизме трипаносом, хотя этот эффект может и не быть основным в действии лекарства. Точные сведения о том, каким образом препарат убивает паразитов, отсутствуют, хотя лекарственное средство было получено более 70 лет назад.
Меларсопрол — специальное средство для лечения поздней ЦНС-формы африканского трипаносомоза. Вследствие токсичности его оставляют для лечения инфекции на поздней стадии. Препарат вводят в/в медленно по тщательно спланированной программе, принимая все меры предосторожности против утечки, т.к. оно может вызвать тяжелые тканевые поражения. Несмотря на интенсивное связывание лекарственного вещества, оно проникает в ЦНС в достаточном для уничтожения паразитов количестве. Меларсопрол в значительной степени метаболизируется, превращаясь в нетоксичное пятивалентное соединение, и экскретируется в течение нескольких дней с мочой и фекалиями.
Наиболее тяжелым побочным эффектом меларсопрола является энцефалопатия, приводящая к летальному исходу приблизительно в 6% случаев. Серьезные побочные эффекты: повреждения миокарда, почечная недостаточность, гепатотоксичность и гемолиз у пациентов с недостаточностью G6PD. Менее значительные побочные эффекты: гипертермия, сыпь типа уртикарии, головная боль, диарея и рвота. Степень участия иммунных реакций при заболевании неизвестна, т.к. при разрушении паразитов быстро высвобождаются многие антигены.
'''ЭФЛОРНИТИН'''. Эфлорнитин (DL-d-дифторметил-орнитин) — относительно новый и менее токсичный препарат для лечения африканского трипаносомоза у пациентов с поражением ЦНС.
Эфлорнитин представляет собой «суицидный ингибитор» орнитиндекарбоксилазы (ОДКазы) — фермента, ответственного за синтез полиаминов у Т. brucei и Leishmania, а также в клетках млекопитающих. Несмотря на отсутствие избирательности необратимого действия препарата на все формы фермента, избирательность токсичности достигается за счет величины периода полувыведения ОДКазы: у человека Т1/2 составляет менее 1 час, а у трипаносом — более 6 час. Клетки человека способны быстро восстанавливать ОДКазу после элиминации эфлорнитина.
Следует отметить, что эфлорнитин гораздо более активен против западноафриканской формы трипаносомоза. Такая избирательность может отражать вариации ОДКазы у двух подвидов паразита.
Эфлорнитин всасывается при пероральном приеме, однако предпочтительным является в/в введение (100 мг/кг каждые 6 час в течение 14 сут). Для маленьких детей требуются более высокие дозы вследствие быстрой элиминации лекарства. Эфлорнитин быстро распределяется в организме и легко проникает в ЦНС. Около 80% препарата экскрети-руются в неизмененном виде с мочой.
Эфлорнитин вызывает разнообразные побочные эффекты, которые обычно носят умеренный характер и обратимы. Побочные эффекты возникают менее чем у 10% пациентов. Обычно это анемия, тромбоцитопения, рвота, диарея и преходящая потеря слуха. Диарея зависит от дозы и является дозолимитирующей, особенно в случае приема лекарства внутрь. Может потребоваться гидратация путем в/в введения жидкости. Однако эфлорнитин менее опасен, чем сурамин, пентамидин изетионат или меларсопрол.
=== Американский трипаносомоз (болезнь Чагаса) ===
'''Американский трипаносомоз — протозойное заболевание, передаваемое главным образом насекомыми (клопами) семейства Triatominidae, однако инфекция также может возникать в результате гемотрансфузии, трансплантации органов или быть врожденной'''
Возбудителем американского трипаносомоза служит Trypanosoma cruzi. В Центральной и Южной Америке инфекция поражает примерно 16-18 млн людей, а также различных животных. У многих инфицированных людей клинические проявления отсутствуют. Инфекция начинается с острой пара-зитемической фазы, длящейся несколько недель и переходящей в пожизненное хроническое заболевание. Т. cruzi размножается в течение амастиготной фазы в тканях организма, особенно в сердечной мышце. Опасные для жизни проявления во время острой фазы включают миокардит и менингоэнце-фалит. Отдаленные последствия состоят в поражениях миокарда и кишечного тракта.
'''Для лечения американского трипаносомоза применяют нифуртимокс или бензнидазол'''
Оба лекарства используют для лечения острого американского трипаносомоза. Значение их применения во время хронической стадии в настоящее время остается неясным.
Нифуртимокс является производным нитрофу-рана, в США его можно получить лишь из Center for Disease Control. Метаболическое восстановление нитрогруппы дает нитроанионные радикалы. В присутствии кислорода нитросоединения восстанавливаются с образованием супероксида и других реакционноспособных продуктов кислорода, которые связываются с паразитами и тканями организма-хозяина.
Нифуртимокс обладает трипаноцидными свойствами в отношении обеих форм Т. cruzi. Он уменьшает длительность симптомов во время острой фазы заболевания и снижает смертность от миокардита и менингоэнцефалита. Его эффективность при острой инфекции не вызывает сомнений, однако в течение хронической стадии эффект отсутствует. Важно начать лечение сразу после инфицирования, насколько возможно. Терапевтический ответ на нифуртимокс варьирует в зависимости от региональных условий.
Нифуртимокс хорошо абсорбируется после перорального приема и интенсивно метаболизируется; экскретируется с мочой лишь небольшая часть вещества (< 0,5%). Т1/2 составляет примерно 3 час.
Дети переносят лекарство лучше, чем взрослые. Побочные эффекты нифуртимокса связаны с дозой, часты и обратимы. В дополнение к реакциям гиперчувствительности они включают тошноту, рвоту, боли в животе, анорексию, головокружение, миалгию, возбудимость ЦНС и полиневрит. Принимая во внимание значимость болезни Чагаса и отсутствие более эффективных лекарств, эти побочные эффекты не являются фактором, ограничивающим терапевтическое применение нифуртимокса.
Бензнидазол представляет собой другое производное нитроимидазола, применяемое для лечения острого американского трипаносомоза. Его эффективность и токсичность сходны с подобными свойствами нифуртимокса, однако механизм действия этого лекарства неясен.
=== Лейшманиоз ===
Термином «лейшманиоз» обозначают группу протозойных инфекций, которые могут поражать внутренние органы, кожу и слизистые оболочки в зависимости от вида паразита. Существуют сложные взаимоотношения между организмом-хозяином и переносчиком инфекции, включающим 20 видов Leishmania. Инфекцию переносят свыше 30 видов москитов рода Phlebotomus. Локализованные признаки или симптоматические проявления зависят от вида возбудителя и организма-хозяина; обычно симптомы классифицируют на кожные, слизисто-кожные (мукокутанные), диффузные кожные и висцеральные (кала-азар).
Возбудителями всех лейшманиозов являются простейшие различных видов Leishmania. Подсчитано, что каждый год в мире заражаются лейшманиозом примерно 12 млн человек. Лейшмании обычно чувствительны к пятивалентным соединениям сурьмы и в меньшей степени к амфотерицину В, пентамидину изетионату и милтефосину.
'''ЛЕКАРСТВА, СОДЕРЖАЩИЕ ПЯТИВАЛЕНТНУЮ СУРЬМУ (СТИБОГЛЮКОНАТ)'''. Трехвалентную сурьму в составе рвотного камня [K(Sb0)C4H406] много лет использовали для лечения протозойных заболеваний. Токсичность этого вещества заставила искать другие лекарства, и менее токсичным оказалось соединение пятивалентной сурьмы — стибоглюконат натрия, содержащий два атома сурьмы (Sb). В США это лекарство доступно только в Центре контроля заболеваний. Механизм действия неизвестен, однако Sb3+ является, по-видимому, наиболее токсичной формой иона. Лекарство нарушает метаболизм жирных кислот, действует на гликолиз и концентрацию АТФ. Сурьма как химический элемент оказывает разнообразные токсические эффекты (см. главу 24). Резистентность паразита возрастает и во многом зависит от географического региона. Стибоглюконат применяют в/в или в/м в зависимости от типа и локализации инфекции. Тем не менее стибоглюконат остается предпочтительным препаратом для лечения лейшманиоза.
Препарат хорошо всасывается из места в/м инъекции и полностью экскретируется в течение 24 час. Существует короткий (2 час) и длинный (1-2 сут) Т1/2.
Пациентов, у которых возникают рецидивы и отсутствует ответ организма на терапию препаратами сурьмы, удается успешно лечить препаратами сурьмы в сочетании с аллопуринолом, пентамидином или амфотерицином В. Антимонат меглумина и стибоглюконат натрия представляют собой две формы пятивалентной сурьмы, которые используют для лечения лейшманиоза. Их эффективность варьирует соответственно виду лейшманий, географическому району, а также состоянию питания и иммунному статусу организма-хозяина. Пятивалентные соединения сурьмы пациенты сравнительно хорошо переносят. Дозозависимые электрокардиографические изменения состоят в инверсии зубца Т и удлинении интервала QJ. Тошнота, анорексия, недомогание и летаргия возникают редко, за исключением случаев применения высоких доз (> 20 мг/кг в сутки) стибоглюконата натрия.
== Читайте также ==