4702
правки
Изменения
→Бета2-адреностимуляторы
'''Тербуталин'''. Это избирательный β2-адреностимулятор, используемый в качестве бронходилататора. Будучи производным резорцинола, он устойчив к КОМТ и поэтому эффективен при введении не только п/к и путем ингаляции, но и внутрь. После ингаляции или парентерального введения эффект развивается быстро; он длится в течение 3—6 ч после ингаляции. При приеме внутрь эффект может наступить лишь через 1—2 ч. Тербуталин используют при приступах бронхиальной астмы и для длительного лечения при ХОЗЛ. Препараты тербуталина для парентерального введения применяют в экстренных ситуациях при астматическом статусе (гл. 28).
'''Сальбутамол'''. Это также избирательный р2β2-адреностиму-ляторадреностимулятор, по фармакологическим свойствам и показаниям сходный с тербуталином. Его вводят путем ингаляции или внутрь. При ингаляции он в пределах 15 мин вызывает значительное расширение бронхов, и его эффект длится 3—4 ч. Сальбутамол значительно меньше шшяет влияет на сердечно-сосудистую систему, чем изопреналин (при ингаляции в дозах, вызывающих одинаковое расширение бронхов).
'''Изоэтарин'''. Эго первый из бета2-адреностимуляторов, который начали широко применять при обструктивных заболеваниях легких. В то же время его избирательность меньше, чем более современных средств, и он, будучи катехоламином (табл. 10.1), метаболизируется КОМТ (хотя и устойчив к МАО). Поэтому его назначают только в ингаляциях для купирования острого бронхоспазма.
'''Пирбугерол'''. Это относительно избирательный р2β2-адреностиму-ляторадреностимулятор, отличающийся отсальбутамола только заменой бензольного кольца на пиридиновое (Richards and Brogden, 1985). Его назначают в ингаляциях, обычно каждые 4—6 ч.
'''Битолтерол'''. Это новый 02β2-адреностимулятор, у которого катехоловые гидроксильные группы защищены от действия КОМТ путем этерификации с 4-мет ил бензоатомметилбензоатом. Эстеразы легких и других тканей гидролизуют его до активной формы (кол те рол аколтерола, или тербутилнорадреналина; табл. 10.1). На животных показано, что в легких активность таких эстераз выше, чем в других тканях, например в сердце (Nelson, 1986; Friedel and Brogden, 1988). Длительность эффекта битолтерола после ингаляции составляет 3—6 ч.
'''Фенотерол'''. Эффект этого Р2β2-адреностимулятора развивается после ингаляции быстро и длится 4—6 ч. В США он не выпускается. Данные о возможной связи приема фенотерола с повышенной смертностью от бронхиальной астмы, полученные в Новой Зеландии, противоречивы (Pearce et al., 1995; Suissa and Ernst, 1997).
'''Формотерол'''. Это препарат длительного действия: через несколько минут после ингаляции он вызывает выраженное расширение бронхов, сохраняющееся до 12 ч (Faulds et al., 1991). В этом его главное преимущество перед другими бета2 - адреностимуляторами — особенно при ночных приступах бронхиальной астмы. В США он не выпускается.
'''Прокатерол'''. Эффект этого р2β2-адреностимулятора развивается после ингаляции быстро и длится около 5 ч. В США он не выпускается.
'''Сальметерол'''. Это препарат длительного (около 12 ч) действия. Однако эффект его после ингаляции развивается сравнительно медленно, и поэтому для быстрого купирования приступов бронхиальной астмы он не подходит (Lotvall and Svedmyr, 1993; Brogden and Faulds, 1991).
'''Ритодрии'''. Этот избирательный (^β-адреностимулятор был разработан как средство для расслабления мускулатуры матки, однако по своим фармакологическим свойствам он во многом сходен с другими препаратами данной группы. При приеме внутрь он всасывается быстро, хотя и недостаточно полно (на 30%), и на 90% выводится с мочой в виде неактивных конъюгатов. При в/в введении 50% препарата выводится с мочой в неизмененном виде. Фармакокинетика его сложна и изучена недостаточно, особенно у беременных.
''Применение''. Ритодрин и некоторые другие р2β2-адрености-муляторы адреностимуляторы вводят в/в по строгим показаниям при угрозе преждевременных родов (King et al., 1988). Однако существенного снижения перинатальной смертности при их применении не выявлено, а материнская смертность мо. жет может даже возрастать (The Canadian Preterm Labor Inve. stigators Investigators Group, 1992; Higby et al., 1993; Johnson, 19931 1993). Впрочем, учитывая современные достижения в ведещщ ведении недоношенных детей, можно полагать, что имеющиеся статистические методы недостаточно чувствительныдщ чувствительны для того, чтобы выявить небольшие, но все же важные положительные эффекты. При угрозе преждевременных ро. дов родов применяют и некоторые другие средства (Bossmar , 1998; Norwitz et al., 1999), например препараты магнии магния. Есть данные о токолитическом действии индометацина, однако для него пока не установлено соотношение пользы и риска (Panteret Panter et al., 1999). Такое действие оказывают и антагонисты кальция, но их влияние на долгосрочные долгосрочный прогноз также не выяснено (Carret al., 1999; гл. 32). Побочные эффекты р2β2-адреностимуляторов. Основные ш из этих эффектов связаны с чрезмерной активацией бетаβ-адренорецепторов. Особенно велик их риск при сердечно-сосудистых заболеваниях, но его можно снизить путем назначения препаратов в виде ингаляций.
Сравнительно частый побочный эффект бета2-адреностимуляторов — тремор. Со временем он обычно уменьшается (то есть развивается привыкание); пока не известно, связано ли это с десенситизацией бета2-адреноре-цепторов скелетных мышц или с адаптацией на уровне ЦНС. Тремор можно облегчить, начиная прием препаратов внутрь с малых доз и постепенно увеличивая их по мере развития привыкания. Бета2-адреностимуляторы, особенно при приеме внутрь или парентеральном введении, могут вызвать тревожность и беспокойство, что ограничивает их применение.
Частый побочный эффект при системном введении β2-адреностимуляторов — тахикардия. В то же время известно, что положительный хронотропный эффект катехоламинов опосредован активацией β1-адренорецепторов, и поэтому механизм вызываемой β2-адреностимуляторами тахикардии пока не ясен. Возможно, активацм активация сердечных р2β2-адренорецепторов тоже может приводит приводить к повышению ЧСС. Не исключено также, что тахикардщ тахикардия обусловлена рефлексами, возникающими в ответ на опосредованное β2-адренорецепторами снижение ОПСС. При тяжелом приступе бронхиальной астмы β2-адреностимуляторы могут, напротив, вызвать снижение ЧСС-предположительно благодаря улучшению показателей дыхания и, как следствие, снижению симпатических тонических влияний на сердце. У больных без заболеваний сердца β2-адреностимуляторы редко вызывают аритмию или ишемию миокарда, однако риск этих осложнений гораздо выше у больных ИБС или с уже имеющейа имеющейся аритмией. Кроме того, вероятность сердечно-сосудистых осложнений повышена у принимающих ингибиторы МАО.
При начале лечения бета2β2-адреностимуляторами приступа бронхиальной астмы возможно снижение Р„02Ра02. Оно может быть обусловлено вызванным этими препаратами расширением сосудов легких, приводящим к еще большему нарушению вентиляционно-перфузионногоотношенияперфузионного отношения. Обычно этот эффект выражен незначительном незначительно и вскоре проходит, но при необходимости можно назначить ингаляцию кислорода. У женщин, получающих ритодрин или тербуталин в связи с угрозой преждевременных родов, описан тяжелый отек легких.
Данные ряда эпидемиологических исследований свидетельствуют о возможной связи между длительный приемом β-адреностимуляторов и риском смерти или критических состояний при бронхиальной астме (Suissa et al., 1994). Делать из этих исследований однозначные выводы трудно, однако вопрос о постоянном приеме β2-адреностимуляторов при бронхиальной астме явно не прост. Известно и хорошо изучено, как in vivo, так и in vitro, привыкание к адренергическим средствам (гл. 6). Длительное системное применение β-адреностимуляторов во многих органах сопровождается снижением плотности β-адренорецепторов, а следовательно, и уменьшением реакций на данные препараты. Впрочем, у большинства больных бронхиальной астмой такое привыкание не приводит к снижению терапевтического эффекта — если, конечно, они не используют чрезмерно высокие дозы β-адреностимуляторов в течение длительного времени (Jenne, 1982; Tattersfield, 1985).