В 1965 г. Розенберг и сотр. обнаружили цитотокснческое действие комплексных соединений платины, показав, что ток, пропущенный между платиновыми электродами, погруженными в питательную среду, нарушает пролиферацию Escherichia coli. Вскоре выяснилось, что это обусловлено образованием неорганических соединений платины в присутствии ионов хлора и аммония (Rosenberg etal., 1965,1967). Наиболее активным из этих соединений оказался цисплатин (цис-диаминдихлорплатина), нашедший широкое клиническое применение (Rosenberg, 1973). В дальнейшем было получено более 100 различных препаратов платины. Один из них, карбоплатин, в 1989 г. был одобрен ФДА для лечения рака яичников, другие препараты проходят испытания. Спектр активности цисплатина весьма широк, особую ценность представляет его действие на эпителиальные опухоли. Он служит основой схем химиотерапии, позволяющих излечивать опухоли яичка; препарат показал высокую активность при раке яичников, мочевого пузыря, пищевода, легких, а также при опухолях головы и шеи.

'''Механизм действия'''. Атомы хлора в составе цисплатина легко замещаются нуклеофилами, например тиолами или водой. В последнем случае молекула приобретает положительный заряд, за счет чего, по-видимому, и происходит активация препарата, который затем реагирует с нуклеиновыми кислотами и белками. Гидролизу способствует низкая концентрация ионов хлора. В противном случае цисплатин стабилизируется, поэтому создание высокой концентрации ионов хлора в моче препятствует токсическому действию препарата на почки (см. ниже). Карбоплатин гидролизуется медленнее цисплатина, при этом отщепляется двухосновная цикл обута ндикарбоновая кислота. Реагируя с ДНК, прежде всего с атомом N-7 гуанина, препараты платины образуют в одной цепи ДН К сшивки между соседними гуанинами или между гуанином и аденином. Сшивки между цепями возникают медленнее и в меньшем количестве. Связавшись с ДНК, цисплатин нарушает репликацию и транскрипцию, а также вызывает мутации и разрыв цепи. Хотя четкая зависимость между связыванием препаратов платины с ДНК и их активностью не установлена, противоопухолевый эффект, по-видимому, зависит от способности клеток к образованию и накоплению комплексов платины с ДНК. Количественная оценка цитотоксического действия этих комплексов затруднена, так как сложно определить роль генетических особенностей и средовых факторов, действующих на нормальные и опухолевые клетки, а кроме того, роль других противоопухолевых препаратов, обычно назначаемых вместе с препаратами платины. Тем не менее, согласно экспериментальным исследованиям, решающее значение для цитотоксичности имеют сшивки между гуанином и аденином (Reed et al., 1986; Parker et al., 1991b; Comess et al., 1992; Fichtinger-Schepman et al., 1995; Welters etal., 1999).

==== Оксалиплатин ====

В отличие от цисплатина и карбоплатина оксалиплатин одинаково эффективен в отношении клеточных линий и ксенотрансплантатов опухолей с нормальной и с дефектной репарацией неспаренных нуклеотидов (Fink et al., 19%; Fink et al., 1997). В частности, мутации гена MLHl вызывают устойчивость к нистатину in vitro, не влияя на чувствительность к оксалиплатину (Vaisman et al., 1998). Кроме того, оксалиплатин не повышает активность тирозинкиназы АЫ1, что наблюдается под действием цисплатина при ненарушенной репарации неспаренных нуклеотидов (Nehme et al., 1999).