'''Пептическая язвенная болезнь''' (язва желудка, язвенная болезнь желудка) возникает в результате нарушения нормального баланса факторов, повреждающих или защищающих желудочно-кишечный слизистый барьер. Патологические факторы, ассоциированные с пептической язвенной болезнью, представлены в табл. 16.1. Другие известные факторы риска развития данного заболевания — это генетическая предрасположенность, курение и стресс. Helicobacter pylori (Н. pylori) играет существенную роль в патогенезе гастрита, пептической язвенной болезни и рака желудка.

Таблица 16.1 '''Причины повреждения желудочно-кишечного слизистого барьера и его лечение'''

Пептические язвы, леченные ингибиторами секреции кислоты в желудке, заживают быстро, однако часто возникают рецидивы, если не была проведена эрадикация Н. pylori. Первым ингибитором протонного насоса был омепразол, сейчас применяют ряд структурно модифицированных бензимидазолов (табл. 16.2). Они ингибируют Н+/К+-зависимый АТФазный протонный насос, контролирующий Н+-секрецию из париетальных клеток в секреторные канальцы (см. рис. 16.2). Эти агенты ингибируют секрецию кислоты более чем на 90% и часто вызывают ахлоргидрию. PPI обладают ограниченной, супрессирующей Н. pylori активностью, однако по отдельности они не в состоянии полностью уничтожить Н. pylori. Было однозначно установлено, что PPI более эффективны в лечении пептической язвы, чем антагонист Н2-рецепторов фамотидин, ингибирующий секрецию кислоты примерно на 60%. PPI ингибируют конечный общий этап (Nа+/К+-АТФазный насос) секреции кислоты, индуцированной зависимыми от гистамина, гастрина и ацетилхолина механизмами (90% ингибиция). Пути метаболизма с участием ацетилхолина и гастрина Н2-антагонисты не ингибируют.

PPI — неактивные пролекарства, которые при кислом pH в канальцах превращаются в сульфенамид, ковалентно связываемый с SH-группами Н+/К+-АТФазы. Лекарство назначают в виде таблеток с энтеросолюбильным покрытием и медленным высвобождением, чтобы предотвратить образование сульфенамида в просвете желудка. В отличие от омепразола, сульфенамид не проходит легко через клеточные мембраны и поэтому накапливается в канальцах париетальных клеток. Это обстоятельство, а также уникальная природа насоса определяют то, что PPI оказывают слабое действие на ионные насосы в других местах организма. PPI действуют существенно дольше Н2-антагонистов, и их принимают 1 раз в сутки. Продолжительность действия PPI обусловлена необратимой ингибицией Н+/К+-АТФазного насоса. Однако эффект рабепразола менее длителен, чем других PPI (см. табл. 16.2).

Таблица 16.2 '''Ингибиторы протонного насоса'''

К ним относят циметидин, ранитидин, фамотидин и низатидин — вещества, конкурентно блокирующие индуцированное гистамином высвобождение кислоты париетальными клетками (табл. 16.3).

Таблица 16.3 '''Антагонисты Н2-рецепторов, используемые для лечения пептической язвенной болезни'''

'''МИЗОПРОСТОЛ'''. Мизопростол представляет собой аналог простагландина E1. Эндогенные ПГЕ2 и ПГ12 играют важную роль в поддержании целостности слизистого гастродуоденального барьера (см. табл. 16.1), и предполагают, что синтез эндогенных ПГ в концентрациях, необходимых для целостности слизистого барьера, осуществляется путем, включающим участие фермента ЦОГ-1. НПВС, например аспирин, ингибируют ЦОГ-1 (см. главу 9), тем самым уменьшая синтез ПГ в слизистой оболочке, а возможно, и в париетальных клетках, что приводит к появлению эрозий, уменьшению заживления пептических язв и повышению секреции кислоты. Однако недавно проведенные исследования показывают, что ПГ, образующиеся в результате активности ЦОГ-2, также могут участвовать в поддержании целостности слизистого барьера и заживлении язвы. НПВС, обладающие большей избирательностью ингибирования ЦОГ-2 по сравнению с ЦОГ-1, например целекоксиб, вальдекоксиб и рофекоксиб, вызывают менее выраженные повреждения ЖКТ, чем не столь избирательные НПВС. Но повреждения ЖКТ устраняются не полностью в результате замены этих лекарств более старыми НПВС. В настоящее время этот класс веществ вызывает подозрение из-за повышенного риска нежелательных сердечно-сосудистых осложнений; рофекоксиб недавно изъят из обращения. Таким образом, хотя эти лекарства обладают сниженной способностью вызывать желудочные эрозии, использовать их следует с осторожностью. Мизопростол может быть применен для лечения и предотвращения индуцированных НПВС повреждений при одновременном назначении с НПВС. Период полувыведения лекарства составляет 0,3 час, и оно быстро метаболизируется во время первого прохождения, превращаясь в мизопростоловую кислоту. Эффекты лекарства указаны в табл. 16.1. Побочные эффекты включают диарею и абдоминальные спазмы. Лекарство может вызвать сокращения матки, поэтому его не следует применять во время беременности. Могут также возникать меноррагия и постклимактерическое кровотечение. Хотя мизопростол заменил ПГ, применение которых становится реже под влиянием НПВС, некоторые работы показывают, что его эффективность как средства лечения или предупреждения индуцированных НПВС эрозий не выше, чем Н2-антагонистов.

'''СУКРАЛЬФАТ'''. Сукральфат представляет собой полимер алюминия и октасульфата сукрозы. В кислой среде алюминий высвобождается в анионной форме, которая связывается с тканями на дне язвы, создавая защитный барьер. Его системная абсорбция у здоровых людей минимальна, однако он накапливается в организме пациентов с нарушением функции почек. Сукральфат обладает антацидной активностью. Он повышает кровоток в слизистой оболочке, усиливает секрецию слизи, ПГ и бикарбоната и снижает активность пепсина (см. табл. 16.1). Сукральфат уменьшает также число Н. pylori и адгезию Н. pylori к слизистой оболочке желудка. Это может объяснить снижение частоты возникновения рецидивов язвы при его применении. Сукральфат следует принимать перорально 4 раза в день. Содержащийся в нем алюминий вызывает запор. Досмальфат — это более новый алюминиевый полимер, обладающий слизезащитными свойствами, как и золимиден.

Таблица 16.4 '''Антациды, используемые для лечения пептической язвенной болезни'''

'''АНТАЦИДЫ'''. Антациды состоят из солей Аl3+ и Mg2+, реже из солей Na+ и Са2+. Применяют их при неязвенной диспепсии и ГЭРБ(табл. 16.4). Они нейтрализуют кислоту и повышают pH в желудке. Поддерживающий режим применения антацидов снижает частоту рецидивов дуоденальных язв на протяжении года по сравнению с плацебо, и в одной из работ показано, что антациды так же эффективны, как и поддерживающий режим с использованием антагонистов Н2-рецепторов. О других побочных эффектах см. табл. 16.4.