== Влияние тренировок двигательной активности на иммунитет : роль нейроэндокринно-иммунных взаимодействий ==Введение во взаимодействие двигательной активности, нейроэндокринной и иммунной систем Многие положительные результаты регулярных занятий физическими упражнениями не только подробно описаны в научной литературе, но также обратили на себя внимание популярных изданий. Признан факт разнообразного воздействия двигательной активности практически на все органы и системы организма, однако основное значение, как правило, придавалось влиянию на функцию сердечно-сосудистой и дыхательной систем (см. обзор Boother, Smith, 2003). Наряду с этим в последнее время был достигнут определенный успех в выяснении клеточных и молекулярных механизмов воздействия двигательной активности па некоторые другие органы и системы, в частности на иммунную систему (Pedersen, Hoffman-Goetz, 2000; Pedersen, Toft, 2000; Suzuki et al., 2002; Woods et al., 2002; Lakier-Smith, 2003; Nieman, 2003). Значительный интерес к изучению взаимосвязи между физическими упражнениями и функцией иммунной системы послужил причиной для публикации нескольких прекрасных обзорных статей, посвященных данному предмету (International Journal of Sports Medicine, V.21, Suppl. 1, May, 2000; Immunology and Cell Biology, V.78, 0ct.2002).

Одной из актуальных Давно известно, что двигательная активность может оказывать значительное влияние на общее психическое и покафизическое состояние человека (Glenister, 1996; Fox, 1999; Paluska, Schwenk, 2000; Salmon, 2001). В последнее время особый интерес вызывает вопрос о том, к сожалениюкак психическое состояние человека в свою очередь может влиять на широкий спектр физиологических показателей, недостаточно разработанных проблем [[Спортивная фармакология|спортивной фармакологии]] является лечение которые определяют способность поддерживать гомеостаз и профилактика угнетения иммунологической реактивности здоровье организма при чрезмерных в целом. Несмотря па то что о положительном воздействии двигательной активности на физиологическое состояние организма известно давно, влияние физических нагрузкахупражнений на фи-зиологию организма с точки зрения его психологического состояния остается практически не изученным. Коррекция иммунного статуса организма высококвалифицированных спортсменовТочные механизмы, лежащие в основе этого влияния, ие установлены, однако принято считать, серьезно угнетаемого чрезмерными тренировочными что психологическое состояние человека в значительной мере влияет на функционирование нервной и соревновательными нагрузками эндокринной систем. Тот факт, что двигательная активность может влиять на компоненты нервной иэндокринной систем, в значительной степениговорит о том, что, по крайней мере, отчасти эти эффекты могут осуществляться на психологическом уровне. В последние годы было накоплено достаточное количество данных, лимитирующего общую подтверждающих наличие функциональной взаимосвязи не только между нервной и специальную работоспособностьэндокринной системами, становится в настоящее время одним из наиболее актуальных направлений в профилактике но и [[Перенапряжение психическое между нервной, эндокринной и физическое иммунной системами (лечениеConti et al., 2000; Ader et al., 2001)|лечении синдрома общего перенапряжения]] спортсменов.

Повышенная частота возникновения [[Спорт Значительный объем данных, свидетельствующих о том, что нервная и простуда|простудных заболеваний]] у высококвалифицированных спортсменов описана давноэндокринная системы способны самостоятельно оказывать влияние на разнообразные функции иммунной системы, является достаточно серьезным основанием для предположения о существовании тесной взаимосвязи между двигательной активностью и иммунитетом. При физических нагрузках высокой интенсивности нередко возникновение тяжелых заболеванийКак мы увидим далее, причиной которыхмежду двигательной активностью и функцией иммунной системы действительно существует взаимосвязь, как правилоопосредован!iая нейроэндокринной системой. Эта связь может играть важную роль в возникновении и развитии заболеваний, являются очаги хронической инфекции не поддающихся воздействию иммунной системы (хронические тонзиллиты, холециститы, отиты, синуситы, гаймориты, бронхитынапример, кариес). С наличием очагов хронической инфекции у спортсменов связано возникновение воспалительных инфекционные заболевания и [[Дистрофия миокарда (лечениерак)|дистрофических изменений в миокарде]], абсцессов легкихлибо обусловленных нежелательной активацией иммунной системы (например, острых панкреатитоваллергия, патологии почек и мочевыводящих путей, флебитов и артритов. Активация микрофлоры очагов инфекции при физических нагрузках связана с нарушениями иммунного гомеостаза организма. На это указывают корреляции между периодами учащения заболеваний у спортсменов и нарушениями иммунного статуса и иммунологической реактивности в отношении различных антигеноваутоиммунные заболевания).

Длительная интенсивная физическая нагрузка у спортсменов приводит Следует отметить, что при написании этой главы мы не ставили перед собой задачу создания исчерпывающего обзора всех литературных данных, имеющих отношение к существенному угнетению изучению вопроса взаимосвязи двигательной активности лизоцима слюны и кровииммунной системы. Наибольшее угнетение происходит при интенсивных физических нагрузкахТакую информацию по данному направлению исследований можно найти в нескольких последних обзорах (Hoffman-Goetz, 1996; Nieman, Pedersen, 2000; Pedersen, Hoffman-Goetz, 2000; Shephard, Shek, 2000a; Hoffman-Goetz, Pedersen, 2001). Данная глава специально предназначена для того, чтобы познакомить читателя с механизмами нейроэндокринной регуляции, особенно которые лежат в условиях соревнованийоснове взаимосвязи между двигательной активностью и отдельными аспектами функции иммунной системы. Умеренные нагрузкиКроме того, мы рассмотрим те области исследований, где понимание взаимосвязи между физическими упражнениями и функцией иммунной системы позволит расширить наши знания благодаря последним успехам в особенности однократныеизучении функций иммунной системы и использованию современных экспериментальных подходов, способствуют повышению позволяющих провести количественную оценку этих функций. И наконец, проанализируем возможное влияние двигательной активности лизоцима крови на заболевания, профилактика и слюныпричины которых связаны с нарушениями одного или нескольких аспектов функционирования иммунной системы.

Интенсивные однократные и многократные нагрузки существенно угнетают гуморальное и секреторное звено иммунитета. Так, существенно снижалась активность комплемента и отдельных его компонентов (С3, С4) в конце соревновательного периода у молодых лыжников== Нейроэндокринно-гонщиков и борцов. Особенно ярко это угнетение проявлялось по мере роста тренировочных нагрузок и, прежде всего, во время соревнований. У борцов со спортивным стажем 7 лет отмечено повышение содержания интерферона в крови, а при стаже 9—14 лет — угнетение по сравнению с контролем (молодые люди, не занимающиеся спортом). Одновременно отмечались параллельные изменения интерферон-продуцирующей активности лейкоцитов.иммунное взаимодействие ==

Снижение содержания иммуноглобулинов AПрежде чем приступить к обсуждению разнообразных функциональных взаимосвязей между нейроэндокринной и иммунной системами и их влияния на иммунокомпетентность организма человека, G необходимо вкратце рассмотреть некоторые базовые принципы взаимодействия нервной и М в сыворотке крови эндокринной систем и слюне начинающих спортсменов возможной его модуляции под действием двигательной активности. Вместе с тем следует отметить, что всестороннее рассмотрение нервной иэндокринной систем, в существенно большей степеникак и физиологии двигательной активности, высококвалифицированных спортсменоввыходит за рамки данной главы, специализирующихся более подробно данные вопросы обсуждаются в циклических видах спорта с преимущественным проявлением выносливости, отмечалось на фоне высокообъемных интенсивных физических нагрузок. Одновременно в крови отмечалось снижение титра нормальных антител к токсинам ряда возбудителей инфекционных заболеваний. Однократные и регулярные умеренные нагрузкидругих работах (Robergs, напротивKctcyian, повышают активность гуморальных факторов неспецифической резистентности2003).

У спортсменов высокой квалификации Начиная с определенного момента, стало очевидным, что нервная и эндокринная системы функционируют в период больших тренировочных организме как единое целое. Функциональная взаимосвязь между этими двумя системами и особенно соревновательных нагрузок угнетение Т-звена иммунной системы выражалось их роль в уменьшении содержания Т-лимфоцитов регуляции разнообразных процессов, происходящих в периферической кровиорганизме человека, снижении их пролиферативной активности и нарушении рецепторного аппаратапредставляет собой основной предмет изучения нейроэндокринологии. Эта взаимосвязь является двусторонней: эндокринная система влияет на нервную, а нервная оказывает влияние на эндокринную. Особенно выраженным угнетение Т-Основными медиаторами воздействия эндокринной системы на нервную являются гормоны, тогда как передача сигнала от нервной системы иммунитета было у спортсменов. имеющих к эндокринной происходит в анамнезе частые воспалительные заболевания (ангины, ОРЗ)точке их непосредственного контакта — па уровне нейроэндокринной клетки.

Изменения пролиферативной активности Т-лимфоцитовБлагодаря тому что гормоны переносятся с кровью, индуцированной ФГА они могут оказывать влияние практически на все ткани нашего организма. Функциональные взаимодействия между гормонами и Коних тканями-Амишенями в значительной мере зависят от специфического связывания гормонов с рецепторами на компетентных к их воздействию клетках. у пловцов носили динамический характер — снижение В зависимости от химической природы гормона такие рецепторы могут быть расположены на клеточной мембране, в период напряженных тренировок и последующее восстановление в период уменьшения тренировочных нагрузокцитоплазме или ядре. У спортсменов с хроническим перенапряжением угнетение периферической активности Т-лимфоцитовСуществуют различные механизмы гормонального воздействия — это может быть изменение мембранного транспорта, стимуляция транскрипции генов, как правилоактивация внутриклеточных вторичных мессенджеров, было выражено сильнеетаких, чем у спортсменов без явлений перенапряжения. Снижение физических нагрузок или даже полное их прекращение в этом случае в течение длительного периода не восстанавливало реакции Т-лимфоцитов на митогеныкак циклический аденозинмонофосфат (цАМФ).

Чрезмерные физические нагрузки у пловцов приводили к снижению содержания Т-хелперовСуществуют разнообразные механизмы рефляции выделения гормонов. Эндогенные циркадные или суточные ритмы обеспечивают циклическую периодичность секреции, в то время как количество Т-супрессоров не изменялосьнезависимую от характера физиологических процессов. При увеличении интенсивности нагрузок до субмаксимального уровня уменьшалось также количество Т-супрессоровНа эти эндогенные ритмы накладывается эффект чрезвычайно сложных цепей положительной и отрицательной обратной связи, функционирование которых способствует поддержанию связанного с действием эндокринной системы гомеостаза.

Функция В-системы иммунитета при физических нагрузках изменяется в меньшей степениНейроэндокринные взаимодействия имеют важное значение, чем Т-системыпоскольку они позволяют нашему организму поддерживать состояние гомеостаза. Содержание В-лимфоцитов Например, нейроэндокринные связи играют определяющую роль в предотвращении потерь влаги и сохранении осмотического давления, объема и давления крови экспериментальных животных , поддержания процессов роста и спортсменов после максимальных нагрузок не уменьшается (или даже несколько увеличивается)развития, метаболизма, баланса электролитов, овуляции и родов, а также поведенческих реакций. Иногда временно увеличивается также функциональная активность В-лимфоцитов, оцениваемая по сдвигам концентрации иммуноглобулиновНарушение образования и секреции гормонов, а также по величине титров естественных антителгормональной регуляции может приводить к разнообразным патологическим состояниям, в том числе гетеро- несахарному диабету, [[остеопороз]]у и изогемагглютининовакромегалии.

В подготовительном периоде содержание IgM Нейроэндокринная система также обеспечивает адаптивные физиологические реакции, которые позволяют организму реагировать на изменения в окружающей среде и приспосабливаться к ним. Способность адаптироваться к таким изменениям является центральной в поддержании ряда физиологических показателей в сыворотке крови спортсменовпределах нормы, как правилочто обеспечивает возможность для выживания организма. Так, не изменяется, но повышается содержание IgGактивация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы является одним из первых компонентов физиологического ответа на внешние стрессовые воздействия. В соревновательном периоде содержание IgM снижалось у лыжниковНесмотря на то что можно выделять различные виды стресса, марафонцева именно психологический, борцов, конников. Аналогичнофизический или их сочетание, в большинстве видов спорта отмечалось снижение содержания IgA в соревновательном периоде. Содержание IgM в крови спортсменов коррелирует с концентрацией СТГ и обратно коррелирует с содержанием [[Кортикотропин|АКТГ]] в условиях учебнолюбом случае ответная реакция организма будет включать активацию гипоталамо-гипофизарно-тренировочных сборов и соревнований. Длительное надпочечниковой системы (свыше 7 летChrousos, Gold, 1992; Dhabhar, McEwen, 2001) профессиональное занятие спортом приводит к отчетливой тенденции к прогрессирующему снижению концентрации IgM, IgG и IgA в крови.

При интенсивной Для поддержания гомеостаза в условиях стресса особое значение имеет хорошо скоординированное взаимодействие между клетками и длительной физической нагрузке возможно выделение четырех фаз реакции иммунной тканями, формирующими гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Сигналы, поступающие из лимбической системы на нагрузку — активацииголовного мозга, компенсацииинициируют секрецию клетками паравентрикулярного ядра гипоталамуса кортиколиберина (кортикотропин-рилизинг-гормона), декомпенсации и восстановлениякоторый в свою очередь индуцирует выделение адренокортикотропного гормона (АКТГ) в аденогипофизе. '''Первая фаза''' характеризуется повышением концентрации IgMАКТГ попадает в кровеносную систему, IgGгде он взаимодействует с клетками коры надпочечников, IgA стимулируя образование кортизола у человека (кортикостерона у крыс и титров естественных антител к антигенам возбудителей ряд заболеваниймышей). Во '''второй фазе''' наиболее наглядно проявляются резервные возможности иммунной системы. Несмотря на значительное возрастание физической нагрузки и отмечающееся, вследствие этого, некоторое снижение одних классов иммуноглобулинов, происходит компенсаторное увеличение содержания других классов. В '''третьей фазе''' отмечается значительное снижение содержания всех классов иммуноглобулинов и естественных антителПри этом важно понимать, что свидетельствует о срыве механизмов адаптации, истощении резервных возможностей иммунной системы. В этой фазе иногда наблюдается явление полного исчезновения способность каждого из крови иммуноглобулинов и естественных антител. Полное исчезновение иммуноглобулинов некоторых классов наступает через 1-2 часа после действия этих соединений оказывать регуляторное воздействие на организм суперэкстремальных физических и психических нагрузок. После прекращения физической нагрузки начинается '''фаза восстановления''', пока еще недостаточно изученнаясекретирующие их органы является основой четкого контроля их синтеза.

Физическая нагрузка приводит к значительному появлению в крови, наряду Способность организма выдерживать физические нагрузки регулируется с Т- помощью сложного взаимодействия автономной нервной и В-лимфоцитамиэндокринной систем. Во время занятий двигательной активностью организм реагирует на стимуляцию нервной системы, а также на конкретные химические и D-клеток (лимфоцитымеханические воздействия, несущие маркеры Т- которые через комплекс гормонов способствуют регуляции ряда физиологических функций. К этим функциям относятся процессы энергетического обмена, мобилизация энергетических субстратов, поддержание водного баланса, гемодинамических параметров сосудов кровеносной системы и В-лимфоцитов) синтез белка. Характер ответа каждого организма на двигательную активность разный и О-клеток (лимфоциты, не несущие Т- зависит от интенсивности упражнений и В-маркеров)пола человека.

В соревновательном периоде у лыжников обнаружено значительное увеличение количества D- Индуцированная физическими упражнениями гормональная регуляция физиологических процессов предполагает участие ряда гормонов, в том числе кортизола, соматотропного гормона, вазопрессина (антидиуретический гормон), репина, альдостерона, тироксина, инсулина, глюкагона, а также катехоламинов — адреналина и норадреналина. Адреналин и О-клетокнорадреналин, что может свидетельствовать об угнетении функции центральных органов иммунитетакоторые выделяются надпочечниками, высвобождающих контролируют изменения метаболизма в кровь незрелыемышечной ткани, недифференцированные формы лимфоцитоввеличину сердечного выброса и сопротивление кровеносных сосудов. Появление О-лимфоцитов Кроме того, могут происходить изменения уровня других гормонов (эстроген, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (относящихся к естественным киллерамЛГ) и тестостерон, осуществляющим так называемую “антигензависимую цитотоксичность”а- и b-эндорфинов и энкефалинов) объясняет повышение при физических нагрузках цитотоксической , которые не обязательно связаны с поддержанием гомеостаза. Во время двигательной активности лимфоцитовв качестве компонента метаболической реакции происходит изменение уровня пептидных гормонов, таких, как соматотропный гормон, инсулин и пролактин. ВозможноМногие из этих гормонов, такая активизация естественных клеток-киллеров играет определенную роль в механизме повреждения клеток неиммунокомпетентных тканейесли не все, что наблюдается при выполнении физических нагрузок высокой интенсивностиспособны связываться с иммунными клетками и инициировать разнообразные клеточные процессы.

Имеющиеся Нейроэндокринные реакции организма под влиянием физической нагрузки были установлены недавно. Кроме того, в литературе данные свидетельствуют о глубоких нарушениях функций различных звеньев иммунной системы при физических нагрузках высокой интенсивности. К состояниямпроцессе исследований, возникающим после интенсивных физических нагрузокникак не связанных с изучением эффектов двигательной активности, вполне применимо определение вторичного иммунодефицитабыло установлено, приобретенного клинико-иммунологического синдромачто многие гормоны, выражающегося уровень которых изменяется в снижении функции эффекторных звеньев результате реализации этих реакций, затрагивают различные аспекты функционирования иммунной системы in vitro и механизмов неспецифической резистентностиin vivo. Это служит фактором риска возникновения у спортсменов воспалительныхВместе с тем далее стало понятно, инфекционных, аутоиммунных и опухолевых заболеванийчто физические упражнения сами по себе могут оказывать реальное влияние на иммунную систему посредством воздействия гормонов нейроэндокринной системы.=== Нейроэндокринно-иммунные взаимодействия ===

*Значительным угнетением фагоцитарной активности клеток периферической кровиКак отмечалось ранее, макрофагов селезенки нервная и печениэндокринная системы связаны между собой разветвленной сетью взаимодействий.*Снижением количества Т-лимфоцитов в периферической кровиВ действительности, большинство других важных систем организма (кровообращения, дыхательная, угнетением их реакции на митогенные стимулыпищеварительная, существенным увеличением количества репродуктивная) функционально связаны с нервной и активности Тэндокринной системами, а также друг с другом. Однако исторически сложилось так, что иммунная система рассматривалась как функционирующая автономно с незначительным воздействием со стороны других-супрессоровсистем организма или при полном его отсутстdии. Однако на протяжении последних трех десятилетий было проведено множество исследовании как человеческого организма (Solomon, снижением соотношения Т-хелперы/ Т-супрессорыMoos, 1964; Solomon ct al., 1966; Solomon, 1981a, нарушением экспрессии рецепторов для интерлейкина-А1981b; см.* Нерезко выраженным уменьшением количества и пролиферативной активности Вобзор Glaser, KicoIt-лимфоцитовGlaser, 1994), неоднонаправленным изменением концентрации так и синтеза иммуноглобулинов различных классовживотных (Solomon ct al. Свидетельством истощения адаптационных и резервных возможностей , 1968; Solomon, 1969; Ader, Cohen, 1975; см. обзоры Bonncau ct al., 2001; Moynihan, Stevens, 2001), которые предоставили достаточные доказательства функционального единства иммунной системы при интенсивных физических нагрузках является полное исчезновение иммуноглобулинов или отдельных их классов в крови, центральной нервной и эндокринной систем.*Нарушением синтеза и выделения иммуноцитами интерферонов и интерлейкиновНа основании того факта, что часто оказывается наиболее ранней реакцией на физическую нагрузкувыяснение многих сложных взаимодействий между этими тремя системами было связано с психологией, эта область исследований получила название "психонейронммунология” (Greer, 2000), особенно хотя более простой термин “нейроиммунология” может быть применим в сочетании с психоэмоциональным стрессомравной степени.

Наиболее вероятными причинамиИзучение взаимосвязей между нервной, обусловливающими срыв эндокринной и иммунной системами в значительной степени усложняется рядом причин. Первая и самая главная — чрезвычайная сложность иммунной системы, которая включает в себя как первичные (костный мозг и тимус), так и вторичные (лимфатические узлы, селезенка) иммунные органы, расположенные в различных частях тела. Несмотря на то что по (фактическим н этическим соображениям у человека наиболее часто изучают иммунные клетки крови, не следует забывать о том, что в других частях тела также существуют иммунные клетки, которые могут играть важную регуляторную роль. Так, например, респираторная и пищеварительная системы при интенсивных физических нагрузкахсодержат разнообразные клетки иммунного происхождения, фуyrционирование которых является основой иммунитета слизистой оболочки. Вместе с эпителиальными лимфоцитами, которые находятся в кожных покровах, эти клетки формируют важнейшую первую линию зашиты против внедрившихся патогенных микроорганизмов, поэтому, ограничивая исследования только иммунными клетками крови, мы можем резко ограничить свои возможности по-настоящему понять значение нейроэндокринных взаимодействий иммунной зашиты в целом. Вторая трудность в изучении нейроэндокринно-иммунных взаимодействий заключается в том, что наши знания о функциях иммунной системы продолжают развиваться с большой скоростью и происходит это вне всякой связи с изучением функционирования нервной и эндокринной систем. На клеточном уровне очень многое уже известно о функционировании двух ветвей иммунной системы — врожденного и приобретенного иммунитета, и о том, как эти ветви взаимодействуют с помощью синтеза и ответа на цитокины. Обширные знания об им* му иных процессах на молекулярном уровне были получены благодаря развитию молекулярной биологии, а также использованию в экспериментах трансгенных животных. Вместе с тем наши представления отом, какое влияние па молекулярном уровне оказывает на эти события нейроэндокринная система, являются следующие:только начинают формироваться.

Оценка Полученные в последнее время экспериментальные данные подверждают двусторонний характер взаимодействия ЦНС, эндокринной и иммунной систем (нейроэндокринно-иммунной системы) (Chambers et al., 1993; Moynihan, Ader, 1996; Stcvens-Feltcn, Bellinger, 1997). Это означает, что иммунная система получает сигналы от нервной системы, а нервная система снабжает информацией иммунную систему. Межклеточное взаимодействие может быть опосредовано такими продуктами иммунной системы, как цитокины, ростовые факторы и даже нейропептиды, выработка которых происходит в лимфоцитах. Таким образом, различия, которые были проведены между лимфокинами, ростовыми факторами, гормонами и иейропептидами с учетом систем организма, в которых они функционируют, теперь утрачивают свое значение. Исследования взаимосвязи между нейропептидами и регуляцией функции иммунной системы концентрируются преимущественно на выяснении роли производных проопиомеланокортина (ПОМК), в частности АКТГ и β-эндорфина. Другие гормоны, такие, как кортизол, соматотронин, пролактин и катехоламины адреналин и норадреналин, также занимают центральное место в наших представлениях о взаимосвязи между эндокринной и иммунной функциями. В целом, свидетельства взаимодействий нервной, эндокринной и иммунной систем формируют основу многочисленных исследований, направленных на изучение взаимосвязи между физическими стрессорами, такими, как двигательная активность, функционирование иммунной системы и состояние здоровья отдельного индивидуума. Способность иммунной системы реагировать на пептиды и гормоны нейроэндокринного происхождения зависит от присутствия функциональных рецепторов на самих иммунных клетках. Существуют различные клетки иммунной системы (например, лимфоциты и моноциты), которые имеют рецепторы к пептидам и гормонам нейроэндокринного происхождения, такие, как и обнаруживаемые на клетках нервной и эндокринной систем (Wеigent et al., 1990; Blalock, 1994; DeKloet et al., 1994; Garza, Carr, 1997). В частности, катехоламины, опиаты, серотонин, вазопрессин, АКТГ, соматотропин и нролактин, взаимодействуя со специфическими рецепторами, могут влиять на различные аспекты функционирования иммунной системы. Подобным образом клетки нейроэндокринной системы имеют рецепторы для продуктов иммунной системы, в частности цитокинов. Для того чтобы специфические рецепторы могли обеспечить связь между нейроэндокринной и иммунной системами, продукты нейроэндокринной системы должны сначала вступить во взаимодействие с клетками иммунной системы. Некоторые из таких продуктов секретируются в кровеносную систему и переносятся с кровью к иммунным клеткам, расположенным в различных частях организма. И наоборот, продукты нервной системы могут выделяться из нервных окончаний в непосредственной близости от иммунных клеток, расположенных в первичных (тимус) и вторичных (лимфоузлы, селезенка) лимфоидных тканях. Существование последнего механизма подтверждается тем, что нервные окончания автономной нервной системы непосредственно иннервируют первичные и вторичные лимфоидные органы так (Livnat et al., 1985; Fcltcn, Felten, 1988; Bellinger ct al., 1992; Madden et al., 1995), как и другие органы тела, например сердце, иннервируются волокнами нервной системы. Принимая о внимание то, что тимус, лимфатические узлы и селезенка представляют собой места формирования лимфоцитов и их антигенспецифической активации, такая их иннервация имеет важное значение для регуляции функции иммунной системы в целом. Ее можно рассматривать как своего рода “проводную связь” нервной системы с иммунной. '''ФУНКЦИИ НЕЙРОЭНДОКРИННОИММУННЫХ СВЯЗЕЙ''' Двусторонний характер взаимосвязей между клетками, тканями и органами, формирующими нервную, эндокринную и иммунную системы, предполагает, что общий контроль и деятельность этих систем намного сложнее, чем мы их себе представляли. Таким образом, существует теоретическая возможность того, что контроль физиологических процессов, имеющих критическое значение для поддержания гомеостаза и нормального состояния здоровья в случае воздействия разнообразных стрессовых факторов внешней среды, может осуществляться различными способами. Для эффективного функционирования иммунной системы необходима четкая координация серии событий, происходящих на молекулярном и клеточном уровнях. Ранее принято было считать, что координация этих событий осуществляется при участии различных типов клеток, входящих в состав иммунной системы. Наиболее многочисленными являются такие клетки, как В-лимфоциты, цитотоксические Т-лимфоциты, хелперные Т-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки и натуральные клетки-киллеры. В последние годы идентификация многих молекул, синтезируемых каждым из этих типов клеток (например, цитокинов, хемокинов, ростовых факторов и т. д.), а также их решающей роли в регуляции деятельности иммунной системы в целом, предоставила возможность для лучшего понимания иммунного ответа на клеточном и молекулярном уровне. Однако клетки и молекулы нервной и эндокринной систем также могут вносить свой существенный вклад в общую регуляцию деятельности иммунной системы, что в значительной мере затрудняет выяснение механизмов контроля функционирования иммунной системы. К настоящему времени показано, что практически каждый тип клеток и почти все функции иммунной системы могут модулироваться продуктами нервной и эндокринной систем. Подробный анализ этих данных выходит за рамки рассмотрения этой главы. Можно упомянуть лишь наиболее яркие примеры, в числе которых нейроэндокринное воздействие на процессинг и презентацию антигенов, продукцию антител, активацию и пролиферацию лимфоцитов, выработку цитокинов и литичeскую активность натуральных клеток-киллеров. Эти эффекты реализуются на уровне взаимодействий лиганд - рецептор, вторичных сигнальных систем и экспрессии генов. Такие события, как двигательная активность и стресс, вносят свой вклад в модуляцию этих эффектов благодаря своей способности индуцировать синтез продуктов нервной и эндокринной систем. Наше здоровье и жизнь неразрывно связаны с нормальной деятельностью иммунной системы. Способность предотвращать отрицательные последствия воздействия патогенных инфекций может зависеть от формирования иммунного ответа после вакцинации в детском (вирус полиомиелита, вирус гепатита) или зрелом (вирус гриппа) возрасте. В случае инфекционных патогенов, для которых вакцины еще не созданы, важное значение имеет способность нашего организма мобилизовать эффективный внутренний иммунный ответ, опосредованный через активацию таких иммунных клеток, как нейтрофилы, клетки-киллeры и макрофаги. В случае других патогенов может оказаться критическим дальнейшее формирование адаптивного иммунного ответа — специфического ответа, направленного против конкретного угрожающего организму патогена. Такой ответ обычно осуществляется с участием В-лимфоцитов, вырабатывающих антитела, и Т-лимфоцитов, которые помогают разрушить клетки, пораженные патогеном и могут стать местом его размножения и источником дальнейшего заражения организма. Наконец, наша способность к формированию и сохранению иммунологической памяти, которая является следствием вакцинации и/или реальной инфекции, также чрезвычайно важна для нашей долговременной защиты против различных инфекций. Тот факт, что продукты нервной и эндокринной систем оказывают влияние на все указанные выше функции, еще раз подчеркивает важную роль этих систем в защите организма от патогенных инфекций. Значительный интерес вызывает также роль иммунной системы в возникновении и развитии рака. Хотя точный вклад различных компонентов иммунной системы в защите организма от рака пока не определен окончательно, уже имеются убедительные доказательства ключевой роли натуральных клеток-киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов. Недавно были получены экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что продукты нейроэндокринной системы могут влиять на функции иммунной системы, обеспечивающие защиту от рака (Berczi et al., 1998; Ben-Eliyahu, Shakhar, 2001; Tumcr-Cobbs et al., 2001; Sephton, Spiegel, 2003). Эффективная защита против инфекций и опухолевых заболеваний обеспечивается усилением режима работы иммунной системы. В то же время в определенных ситуациях для облегчения течения заболеваний, возникших в результате повышенной активности или неверной направленности иммунного статуса высококвалифицированных ответа, может потребоваться подавление функции иммунной системы. К последней категории относится целый ряд аутоиммунных заболеваний, среди которых ревматоидный артрит, ювенильный диабет, системная красная волчанка и склеродермия. Точно так желательно ослабить иммунный ответ, который является причиной возникновения аллергических реакций, а также приводит к отторжению трансплантата у больных после пересадки тканей. Подробное изучение последствий воздействия продуктов нейроэндокринной системы в каждом из описанных выше случаев представляет особый интерес. Важно отметить, что за последние десятилетия наши знания о внутренней организации деятельности иммунной системы существенно расширились. Технологический прогресс во многих областях биологии позволил значительно лучше изучить иммунные процессы на клеточном и молекулярном уровне. Наряду с этим наблюдается значительный прогресс в изучении роли нервной и эндокринной систем на каждом из этих уровней, который обеспечивает дальнейшее развитие нейроиммунологии и углубление наших представлений о нейроэндокринно-иммунных взаимодействиях. == Влияние последствий двигательной активности на иммунную систему == === Двигательная активность и иммунитет === “Физические упражнения помогают избавиться от повышенной утомляемости и других симптомов заболеваний”, — это заголовок к опубликованной недавно статье, в которой приводятся данные о том, как физические упражнения помогают людям справляться с такими заболеваниями, как рассеянный склероз и рак. В пей также даны рекомендации для составления программы самостоятельных занятий, например, как контролировать собственные ЧСС и частоту дыхания, как рассчитать скорость движения либо интенсивность и продолжительность упражнений, чтобы физическая нагрузка соответствовала индивидуальным особенностям организма. Подобные статьи, связывающие двигательную активность со здоровьем и иммунитетом, достаточно часто встречаются в популярных журналах, пособиях для самостоятельных занятий и газетных изданиях. И хотя принято считать, что любая двигательная активность лучше, чем полное ее отсутствие, и занятия физическими упражнениями “полезны для вас", какое именно воздействие на иммунную систему оказывает двигательная активность остается неясным. Несмотря на то что один из исследователей, занимавшихся изучением взаимосвязи двигательной активности и функции иммунной системы, достаточно скептично заявил, что “...многочисленные попытки связать двигательную активность и хоть сколько-нибудь значимые изменения функции иммунной системы оказывались в большинстве своем малоубедительными" (Moseley, 2000, р. 128). Тем не менее игнорировать потенциальное воздействие физических упражнений на состояние иммунной системы, тем более, прекращать исследования в этом направлении не следует. Это требование особенно справедливо, если учесть постоянное расширение границ наших представлений об иммунитете и появление все более чувствительных методов количественной оценки функции иммунной системы. Существует несколько причин, стимулирующих выяснение взаимосвязи между двигательной активностью и состоянием здоровья (Mackinnon, 2000а). Если физические упражнения могут быть использованы для терапии различных заболеваний, то возможно они позволяют их предотвратить? Однако, может ли в действительности возрастать восприимчивость к заболеваниям в случае чрезмерного увеличения объема двигательной активности? Например, у некоторых спортсменов , которые тренируются с высокой интенсивностью и на протяжении продолжительного времени, возрастает частота возникновения заболеваний верхних дыхательных путей. Свидетельствует ли это о том, что физические нагрузки могут стать причиной подавления функции иммунной системы и, следовательно, повысить риск инфекции организма? Может ли двигательная активность защитить от аутоиммунных заболеваний или, наоборот, приведет к их обострению? Какие изменения в деятельности иммунной системы происходят у лежачих больных, ведущих преимущественно малоподвижный образ жизни, или у астронавтов в условиях космического полета? Позволяют ли занятия физическими упражнениями со средним уровнем интенсивности нагрузки модулировать деятельность иммунной системы? Вопросы о взаимосвязи между двигательной активностью и состоянием здоровья возникают на протяжении многих столетий, однако серьезное систематическое изучение механизмов, связывающих двигательную активность и иммунитет, началось всего лишь около 30 лет назад. Наряду со сложностью проблем регуляции собственно иммунной системы представляет также сложность изучения протоколов физической нагрузки. Потенциальное воздействие двигательной активности в значительной степени определяется типом, видом, интенсивностью и продолжительностью физических упражнений. Влияние физической нагрузки на иммунитет определяется также такими индивидуальными особенностями занимающихся, как возраст, пол, уровень физической подготовленности и др. Многие исследования воздействия физической нагрузки на иммунитет были проведены на моделях животных. Хотя такие исследования и предоставляют ценную информацию, относящуюся к взаимосвязи двигательной активности и функции иммунной системы, се не всегда можно применять к организму человека. В этой главе в настоящее время становится обязательным элементом комплексной основном будет обсуждаться информация, полученная в ходе исследований реакций человеческого организма.=== Определение влияния физической нагрузки на иммунную систему человека === При интерпретации данных, характеризующих влияние физической нагрузки на иммунную систему, очень важно учитывать, какие методологические подходы были использованы для оценки иммунной функции. В исследованиях организма человека чаще всего используют два подхода: подсчет клеток, принадлежащих к различным субпопуляциям лейкоцитов крови (фенотипирование) и ex vivo стимуляция лимфоцитов в культуре клеток (активация лимфоцитов). По этическим и техническим соображениям в большинстве исследований в качестве источника лимфоцитов для анализа используют периферическую кровь. Однако кровь содержит всего 1 — 2 % иммунных клеток организма, многие из которых находятся в постоянной миграции по организму, перемещаясь в направлении мест воздействия патогенных инфекций и в обратном от них. Обычно для подсчета различных субпопуляций клеток крови используют метод проточной цитометрии, основанный на применении меченых флуоресцентным красителем моноклональных антител, которые связываются со специфическими клеточными белками — CD-маркерами (cluster of differentiation marker — маркер групповой метки). Эти поверхностные белки используются для разделения и количественной оценки иммунных клеток различных типов, например, CD3+/CD4+ — это Т-хелперные клетки, a CD3+/CD8+ — цитотоксические Т-клетки. Однако изменения соотношения и количества этих клеток в крови не обязательно свидетельствуют об изменении функции клеток или отражают иммунный ответ в какой-то конкретной части тела. Для изучения функций иммунных клеток используют несколько подходов. Одним из наиболее часто используемых методов является культивирование лимфоцитов ex vivo в присутствии таких веществ, как конканавалин А или фитогемагглютинин, которые являются поликлональными митогенами Т-клеток и стимулируют лимфоциты к выработке различных цитокинов, экспрессии рецепторов и делению. Несмотря на очевидную простоту этого метода, полученные таким путем результаты являются предметом разнообразных экспериментальных манипуляций, а также могут зависеть от соотношения иммунных клеток в анализируемом образце крови. Чтобы проанализировать изменения количества клеток после активной двигательной активности, полученные функциональные данные часто подвергают нормализации по отношению к количеству Т-клеток в образце, однако присутствие других типов клеток в крови после физических упражнений также может оказывать влияние на степень активации Т-лимфоцитов. Информация, которая может быть получена с использованием описанных методов, в любом случае будет ограничена источником образца лимфоцитов и тем, что определение количества лимфоцитов, а также их функционального состояния способности к активации in vitro является слишком обобщенной оценкой, не обязательно отражающей с достаточной точностью события, происходящие in vivo. Более современные методики, позволяющие проводить количественную оценку маркеров клеточной активации и клеточного синтеза цитокинов непосредственно ex vivo, предоставляют возможность для выяснения механизмов, лежащих в основе индуцированных физическими упражнениями изменений активности иммунной системы. === Острая физическая нагрузка как стрессовый фактор === Как отмечалось выше, физические упражнения оказывают благоприятное воздействие на организм человека, в частности и на иммунную систему. Вместе с тем воздействие физических упражнений на функцию иммунной системы будет определяться тем, являются ли эти упражнения стрессом для организма или нет. Воздействие физических и психологических стрессоров на иммунную систему было изучено довольно глубоко и рассматривалось в деталях во многих печатных работах (Glaser, Kicolt-Glaser, 1994; Buckingham etal., 1997; Rabin, 1999; Marsland et al., 2002; Moynihan, 2003; Padgett, Glaser, 2003). До недавнего времени считалось, что все формы стресса оказывают преимущественно иммуносупрессивное воздействие. Однако установлено, что характер изменений функции иммунной системы могут определять и тип и величина стрессового воздействия. Например, если стрессовый фактор воспринимается организмом как негативный (дистресс), тогда тип и степень нейроэндокринной активации могут привести к подавлению иммунной функции. Однако, если стрессовый фактор воспринимается как позитивный (эвстресс), тогда воздействия, опосредованные нейроэндокринной системой, могут стимулировать усиление деятельности иммунной системы (Dhabhar, McEwen, 2001). Таким образом, при выяснении взаимосвязей между физическими упражнениями и иммунной функцией необходимо учитывать не только наличие стрессового воздействия физических нагрузок, но также и его характер, т. е. приводит оно к усилению или подавлению иммунной системы. Как правило, при изучении взаимосвязи между двигательной активностью и иммунитетом исследователи рассматривают острую физическую нагрузку как модель индуцированного стресса или травмы, в то время как более продолжительные занятия физическими упражнениями с высокой интенсивностью нагрузки используют как способ вызвать подавление иммунной системы (Hoffman-Goetz, Pedersen, 1994, 2001). Реакция иммунной системы на острую физическую нагрузку сопоставима с таковой в случае травмы или хирургической операции (примером острой физической нагрузки является однократное занятие на тредмиле или велотренажере продолжительностью 60 мин). После такого воздействия наблюдаются многочисленные изменения, в том числе усиление мобилизации лейкоцитов, выделение провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, повреждение тканей, образование свободных радикалов, а также активация ряда процессов, ассоциированных с воспалительным процессом, таким, как фаза острой реакции, коагуляция и фибринолиз. Подобные результаты позволили некоторым исследователям сделать вывод, что изменения функции иммунной системы могут быть результатом воспалительного процесса, инициированного повреждениями мышечной ткани, возникающими в результате занятий физическими упражнениями (Hoffman-Goetz, 1996). В то же время известно, что повреждение мышечной ткани не является обязательным условием для индукции большинства описанных выше изменений показателей иммунной системы (Pedersen, Hoffman-Goetz, 2000). Тем не менее, в случае повреждения мышечной ткани иммунная система, а особенно система врожденного иммунитета, может принимать эффективное участие в процессах заживления повреждений. Наряду с этим многие изменения, индуцированные острой физической нагрузкой, происходят независимо от повреждения мышечной ткани. Так, достаточно часто наблюдается общий лейкоцитоз (увеличение количества белых кровяных клеток в крови в несколько раз). В случае лейкоцитоза, индуцированного физической нагрузкой, количество всех этапах учебнолейкоцитов обычно в какой-то мере возрастает. Вместе с тем количество клеток, имеющих отношение к системе врожденного иммунитета, а именно: нейтрофилов, натуральных клеток-киллеров и моноцитов, возрастает гораздо сильнее, по сравнению с лимфоцитами — подгруппой лейкоцитов, ответственной за реализацию приобретенного иммунитета. В популяции лимфоцитов численность CD8+ Т-лимфоцитов (цитотоксические Т-лимфоциты) увеличивается быстрее по сравнению с CD4+ Т-лимфоцитами (Т-хелперные клетки); изменения количества В-лимфоцитов обычно выражены еще менее. Лейкоцитоз представляет собой кратковременное явление, которое наблюдается примерно через 30 мин после завершения тренировочного процесса занятия, однако через несколько часов периода восстановления количественные показатели лейкоцитов обычно возвращаются к норме. Иногда наблюдается двухфазный ответ, при котором за снижением количества лейкоцитов следует второе повышение их численности. Принимая во внимание скорость увеличения количества лейкоцитов, предполагаем, что основную роль в привлечении клеток из внутрисосудистых пограничных скоплений и мест накопления играет селезенка. Предполагается, что такое привлечение клеток происходит при участии кортизола и катехоламинов — гормонов, которые тесно связаны с реакцией организма на стресс (Mackinnon, 2000а). Кроме того, привлеченные лимфоциты представлены преимущественно клетками памяти (CD45RO*), а доля недавно дифференцированных клеток (CD45RA*) среди них мала (Gabriel et al., 1993). Клетки памяти отличаются тем, что они однажды уже взаимодействовали с чужеродным материалом (антигеном) и после этого стали запрограммированы на новую встречу с тем же антигеном. В то время как недавно дифференцированные клетки (не-активированные) имеют тенденцию к миграции в лимфоидные органы, клетки памяти могут локализоваться и в тканях, и в лимфоидных органах, следовательно, такой в определенной степени избирательный лейкоцитоз двух популяций, располагающихся в различных лимфоидных компартментах, может предоставить ключ к пониманию механизмов возрастания количества этих клеток в крови, происходящего под влиянием гемодинамических сил и гормонов. Каким образом эти индуцированные физической нагрузкой и опосредованные гормонами изменения количества лейкоцитов влияют па иммунный ответ на патогенную инфекцию, представляет значительный интерес. Острая физическая нагрузка влияет и на эндокринную систему, приводя к повышению в крови уровня разнообразных гормонов, таких, как катехоламины (адреналин и норадреналин), соматотропин, β-эндорфины, половые стероиды и кортизол (Hoffman-Goetz, Pedersen, 2001). Принимая во внимание их локализацию, логично предположить, что эти гормоны могут также оказывать влияние на миграцию иммунных клеток. Это предположение подтверждается тем, что уровень экспрессии β-адренергических рецепторов на белых кровяных клетках коррелирует с увеличением их количества, наблюдаемым после активной двигательной активности (Hoffman-Goetz, Pedersen, 2001). Лейкоциты имеют рецепторы ко всем этим молекулам, в частности к катехоламинам, соматотропному гормону, β-эндорфинам, половым стероидам и кортизолу, и каждый из этих гормонов в случае индивидуального применения оказывает воздействие на миграцию лимфоцитов. Эти данные в общем подтверждают модель, согласно которой катехоламины, связываясь с β-адренергическими рецепторами, вызывают быстрый ответ, тогда как кортикостероиды играют более важную роль в случае регулярной двигательной активности большей продолжительности (Hoffman-Goetz, Pedersen, 2001). Регулярная двигательная активность может также вызывать повышение в крови уровня веществ, которые являются инициаторами апоптоза (программированной клеточной смерти) лимфоцитов. Например, повышенный уровень кортизола и активных радикалов кислорода может стать причиной апоптоза лимфоцитов и последующего уменьшения их количества в крови. Однако проведенные исследования показали, что несмотря на повышение в условияхфизической нагрузки уровня кортизола, F2-изопростанов (показатель уровня свободных радикалов кислорода), адреналина и норадреналина, изменений общего количества апоптозных лимфоцитов в крови не наблюдалось (Steensburg et al., 2002). Полученные данные не умаляют значения этих молекул, но свидетельствуют о том, что молекулы не обязательно оказывают влияние на содержание клеток в крови. '''СУБПОПУЛЯЦИИ ЛИМФОЦИТОВ''' Важным компонентом приобретенного клеточного иммунитета являются Т-лимфоциты, которые играют значительную роль в защите против многих вирусных инфекций. Острая физическая нагрузка высокой интенсивности приводит к повышению количества обоих подтипов Т-клеток — Т-хелперов (Th; CD4+) и соревнованийТ-цитотоксических клеток (Тс; CD8+) с последующим его уменьшением (Steensburg et al. Подходы , 2002). Хелперные Т-клетки являются источником серии цитокинов, занимающих важное место в регуляции иммунного ответа. Цитотоксические Т-клетки поражают инфицированные вирусом или раковые клетки — при непосредственном контакте. Каждая из этих субпопуляций Т-клеток далее классифицируется по цитокинам, которые они продуцируют. Характерным признаком цитокинового ответа типа 1 является выработка интерферона-y (IFN-y) и интерлейкина-2 (IL-2), тогда как к коррекции цитокинам типа 2 относятся IL-4 и IL-6. Именно соотношение между этими типами Т-клеток и их цитокинами влияет на направленность иммунного ответа: будет ли он клеточным (тип 1) или гуморальным (тип 2). Это соотношение имеет важное значение для обеспечения эффективного иммуииого ответа. Сообщается о том, что после острой физической нагрузки количество клеток ТЫ может снижаться, тогда как численность клеток ТЬ2 остается практически неизменной (Steensburg et al., 2002). Более того, было обнаружено, что эти изменения могут быть обусловлены преимущественно снижением количества клеток памяти (CD45RO+) (Ibfelt et al., 2002). Снижение численности клеток памяти, наряду с уменьшением содержания цитокинов типа 1, происходящее в результате воздействия на иммунную систему физического стресса, может проявляться в утрате организмом способности эффективно противостоять вирусным инфекциям. '''АКТИВАЦИЯ И АПОПТОЗ ЛИМФОЦИТОВ В КУЛЬТУРЕ IN VITRO''' После распознавания специфического антигена in vivo происходит активация Т- и В-лимфоцитов с их последующим превращением в крупные клетки-бласты, которые проходят несколько циклов клеточного деления. Такая клональная экспансия антигенспецифичeских лимфоцитов гарантирует, что их количество будет достаточным для обеспечения эффективной защитной реакции. Клональное размножение может быть имитировано in vitro при стимуляции лимфоцитов поликлональными митогенами. Интенсивность синтеза ДНК в таких стимулированных клетках в течение достаточно долгого времени использовалась как оценка эффективности клеточного иммунитета . С помощью данного подхода удалось обнаружить, что сразу после интенсивных или продолжительных занятий физическими упражнениями часто наблюдается ингибирование синтеза ДНК в лимфоцитах крови (см. обзор MacKinnon et al., 2000а). Это ингибирование обычно кратковременное и уже через несколько часов после прекращения двигательной активности наблюдается нормальный клеточный ответ. Такой кинетический анализ предполагает, что наблюдаемое ингибирование можно объяснить, хотя бы отчасти, перераспределением клеток в крови, о котором свидетельствуют данные фенотипического анализа. Более того, оценка включения клетками тимидина, меченого ЗН (показатель интенсивности синтеза ДНК) является усредненной для всех клеток в культуре, и некоторые клетки могут быть просто некомпетентными или даже подвергаться клеточной смерти. Исследования с использованием современных подходов показывают, что гибель лимфоцитов путем апоптоза может вносить свой вклад в наблюдаемое после физической нагрузки снижение пролиферативной активности лейкоцитов (Green, Rowbottom, 2003). Апоптоз представляет собой нормальный естественный механизм удаления клеток различного типа из организма, не связанный с воспалительной реакцией. Например, лимфоциты вступают в апоптоз после дифференцировки в случае, если они не встречаются со своим антигеном. В одной из последних публикаций было показано, что усиление апоптоза может быть одной из причин наблюдаемого снижения пролиферации лимфоцитов (Green, Rowbottom, 2003). Благодаря применению прижизненной окраски флуоресцентным красителем и проточного цитометрического анализа, этой группе исследователей удалось установить, что двигательная нагрузка оказывает влияние не на клеточное деление, а на процессы клеточной смерти. Таким образом, в данной работе общее снижение количества лимфоцитов рассматривалось как суммарный результат клеточной пролиферации и апоптоза, при этом апоптоз оказался преобладающим фактором. К сожалению, количество образцов, проанализированных в данном исследовании, было ограниченным, поэтому еще остается ждать подтверждения универсальности данного явления. Еще в одной работе, в которой за процессами апоптоза наблюдали с использованием анексипа - белка, который связывается с мембраной апоптозных клеток, было показано, что физические упражнения с высоким (но не средним) уровнем интенсивности усиливают процесс апоптоза лимфоцитов (Mooren et al., 2001). По данным различных исследований, чрезмерно интенсивные упражнения вызывают изменения на клеточном уровне, которые могут инициировать процесс апоптоза, в частности повреждение ДНК, повышение уровня Са2+ (Mooren et al., 2001), свободных радикалов, кортизола и молекулярных лигандов “death-death ”. Однако, что именно является причиной апоптоза, а что его следствием, по-прежнему неизвестно. Является ли наблюдаемое усиление апоптоза свидетельством подавления функции иммунной системы или просто нормальным регуляторным механизмом, ассоциированным со стрессом физической нагрузки, неизвестно. '''НАТУРАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ-КИЛЛЕРЫ''' Клетки-киллеры, составляющие приблизительно 5— 10 % общей численности клеток крови, обеспечивают быстрый и основной ответ на присутствие клеток, пораженных вирусной инфекцией, и, как предполагают, контролируют опухолевые клетки. Оценку количества и активности натуральных клеток-киллеров проводили при исследовании эффектов острой и хронической физической нагрузки. Как показано ниже, в одних работах было установлено существенное влияние двигательной активности на клетки-киллеры, а в других — нет. Анализируя обширный массив информации, имеющей отношение к натуральным клеткам-киллерам и их реакции на физическую нагрузку, Шепард и Шек (Shephard, Shek, 2000b) провели метаанализ существующей литературы. После рассмотрения многих параметров, среди которых был и вид двигательной активности, они пришли к выводу, что продолжительная двигательная активность со средней интенсивностью обычно вызывает повышение уровня клеток-киллеров в крови во время занятия, за которым следует его снижение, продолжающееся около 1 ч, и затем восстановление до нормального уровня в течение 2 ч после окончания занятия. И продолжительная, и короткая интенсивная двигательная активность сопровождаются изменениями количества клеток-киллеров, которые имеют почти однотипный характер, за исключением того, что величина этих изменений была выше в случае непродолжительной двигательной активности средней интенсивности, при этом уровень физической подготовленности на величину таких изменений не влиял. Предполагается, что причинами изменений количества клеток-киллеров в крови являются изменения величины сердечного выброса и усиление синтеза катехоламинов, происходящие во время продолжительной двигательной активности. Существуют также сообщения о возрастании цитолитической активности клеток-киллеров, происходящем параллельно с увеличением их количества (MacKinnon, 2000а). Связан ли этот рост активности только с увеличением численности клеток либо имеет место реальное повышение удельной активности клеток-киллеров? Результаты большинства, хотя и не всех, исследований свидетельствуют о том, что удельная активность клеток-киллеров остается неизменной (Miles et al., 2002). В целом можно сделать вывод о том, что острая физическая нагрузка сопровождается кратковременным повышением и последующим снижением количества и активности натуральных клеток-киллеров. Вместе с тем данных, свидетельствующих о заметном влиянии этих колебаний количества и активности клеток-киллеров на состояние здоровья, в целом не имеется. Авторы рассмотренного выше метаанализа считают, что для более точного анализа влияния физической нагрузки на натуральные клетки-киллеры следует отбирать пробы крови для анализа во время двигательной активности на протяжении последующих 24 ч восстановительного периода и проводить определение катехоламинов, кортизола и простагландинов. '''УРОВЕНЬ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИХ ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ''' Основой гуморального иммунного ответа является активность В-лимфоцитов — клеток иммунной системы, вырабатывающих иммуноглобулины, которые чаще называют антителами. Антитела представляют собой гликопротеидные молекулы, которые выполняют функцию высокоспецифичных рецепторов клеточной мембраны к чужеродным молекулам (антигенам), присущих всем патогенам и, в некоторых случаях, опухолевым клеткам. После связывания антител с клеточным рецептором антигенов происходит активация В-лимфоцитов и их превращение в плазмациты, которые в свою очередь вырабатывают значительные количества антител, выделяя их в кровь, слюну, а также ткани слизистых оболочек. Эти антитела обеспечивают защиту хозяина различными путями, включая нейтрализацию вируса, мечение бактерий для опсонизации фагоцитами, активацию комплемента, а также связывание и выведение инородных частиц. Основную часть иммуноглобулинов сыворотки крови составляют иммуноглобулины G (IgG), которые необходимы в реализации описанных выше механизмов защиты. Таким образом, острые и хронические физические нагрузки не приводят к изменениям общего уровня иммуноглобулинов и, в частности, IgG (Mac-Kinnon, 2000а). Несмотря на появление в печати сообщения о снижении иммуноглобулинов в сыворотке крови профессиональных пловцов (Gleeson et al., 1995), у этих лиц не выявлено подавления образования антител после вакцинации, а также других заметных признаков подавления функции иммунной системы (Gleeson et al., 1996; Bruunsgaard et al., 1997b). Таким образом, двигательная активность не оказывает заметного влияния на В-клеточный (гуморальный) компонент иммунного ответа. '''ИММУНИТЕТ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЙ ЗАЩИТУ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК''' Иммуноглобулины подтипов IgA и IgM встречаются в значительных количествах в тканях слизистых оболочек, например в слизистой оболочке, выстилающей ротовую полость и полость желудочно-кишечного тракта. Эти иммуноглобулины играют важную роль в защите от патогенов, проникающих в организм с воздухом и пищей. В отличие от общего уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови, у профессиональных спортсменов обнаружено снижение уровня IgA в слюне после острой физической нагрузки (см. обзор Gleeson, Pyne, 2000). Эти результаты впервые были опубликованы в 1982 г. Томази с соавторами (Tomasi et al., 1982), сообщившими о снижении секреции IgA у спортсменов-лыжников. Первоначально авторы статьи предположили, что обнаруженное явление обусловлено влиянием низких температур. Однако впоследствии снижение уровня IgA было обнаружено также у профессиональных спортсменов в других видах спорта, таких, как плавание, большой теннис, марафонский бег, конькобежный и велосипедный спорт, хоккей и гребля на каяке (см. обзор Pedersen, Hofman-Goctz, 2000). Обычно в течение 1 ч после завершения занятия уровень IgA восстанавливался до исходной величины, только в отдельных случаях продолжительные физические тренировки сопровождались хроническим снижением содержания IgA в слюне. В случае упражнений средней интенсивности подобных изменений не наблюдалось. Изменения содержания IgA в слюне отражали общие изменения выработки этого иммуноглобулина и вызывали особый интерес в связи с повышенной частотой заболеваний верхних дыхательных путей у спортсменов в период интенсивных физических тренировок. Однако связать пониженный уровень иммуноглобулина А с повышенным риском возникновения заболеваний верхних дыхательных путей оказалось не так легко (Pyne et al., 2001; Novas ct al., 2003). Существует всего несколько работ, в которых обнаружено увеличение общего риска возникновения заболеваний в результате регулярной двигательной активности и высказано предположение о возможности использования оценки уровня иммуноглобулинов IgA и IgM в слюне для прогнозирования заболеваемости. Механизмы, посредством которых пониженный уровень IgA может быть взаимосвязан с повышением восприимчивости к инфекциям, не выходят за рамки предположений. Снижение уровня IgA в слюне может отражать общие изменения уровня секреции и содержания жидкости в организме, вызванные физическими упражнениями. Пониженный уровень иммуноглобулина А не связан с повышением уровня кортизола под воздействием физической нагрузки (McDowell et al., 1992; Dimitriou et aL, 2002). В регуляции уровня IgA могут принимать участие другие молекулы ответа на стресс, например простагландины (Tvede et al., 1984). === Иммунная система у спортсменов и неспортсменов === Если физические нагрузки оказывают влияние на иммунную систему, возможно, существуют отличия между функциями иммунной системы хорошо тренированного спортсмена и обычного человека? Ответ на этот вопрос — “нет”. Использование для оценки параметров иммунной системы самых различных критериев не позволило выявить заметных отличий. В большинстве случаев иммунная система не подвергается никаким изменениям (Nieman, Pedersen, 1999). Несмотря на то что интенсивное занятие физически-I ми упражнениями может вызывать кратковременные изменения уровня иммунных клеток в крови даже у тренированных спортсменов, не существует убедительных доказательств того, что эти изменения могут сохраняться в течение более продолжительного времени или как-то влиять на деятельность иммунной системы. Более того, хотя и предполагалось, что такая стрессовая реакция организма может приводить к подавлению иммунной системы, у мужчин, занимающихся триатлоном, не удалось обнаружить никаких изменений в характере ответа на вакцинацию, который включает скоординированные действия В- и Т-лимфоцитов (Bruunsgaard et al., 1997b). В то же время у мужчин-спортсменов было обнаружено ослабление аллергической реакции при проведении кожной пробы (гиперчувствительность замедленного типа) на антигены, способные вызвать иммунную реакцию, сразу после участия в соревнованиях по триатлону (Nieman, Pedersen, 1999). Для интерпретации этих результатов необходимо вспомнить о том, что реакция гиперчувствительности замедленного типа представляет собой кратковременный ответ, тогда как иммунный ответ при вакцинации требует более продолжительного интервала времени. Кроме того, еще в одном исследовании, проведенном с участием нормальных здоровых людей, было установлено, что высокоинтенсивная прогрессивная силовая тренировка не влияет па характер реакции гиперчувствительности замедленного типа (Rail et al., 1996). Представления о том, что физические тренировки могут оказывать иммуносупрессивное воздействие, основаны на наблюдениях, когда в случае перетренировки или чрезмерной физической нагрузки, с которой иногда приходится сталкиваться бегунам-марафонцам или пловцам на длинные дистанции, наблюдается повышение частоты заболеваний верхних дыхательных путей. Кроме того, у этих спортсменов снижается уровень IgA и IgM в слюне. Учитывая все это, можно сделать вывод, что повышенная заболеваемость обусловлена снижением уровня иммуноглобулинов в слюне (MacKinnon, 2000b). В одном из своих последних обзоров Смит предположила, что увеличение частоты заболеваний верхних дыхательных путей, связанное с перетренировками или чрезмерной физической нагрузкой, может быть в большей степени обусловлено повреждением тканей и выработкой веществ и гормонов стресса, а не снижением уровня иммуноглобулинов в слюне (Smith, 2003). Она считает, что физические тренировки стимулируют выработку цитокинов клетками типа Th2 и подавляют продукцию цитокинов клетками Тh1. Такое изменение соотношения цитокинов может нарушить функции иммунной системы, обеспечивающие защиту от вирусных инфекций. Несмотря на то что эта гипотеза согласуется с литературными данными, для ее окончательного подтверждения требуется показать, что перетренировка влияет на цитокиновый ответ и в результате этого возникает повышенный риск развития заболеваний верхних дыхательных путей. В общем основная масса экспериментальных данных свидетельствует о том, что иммунная система тренированного спортсмена не имеет значительных отличий от таковой у лиц, ведущих малоподвижный образ жизни. В то же время перетренировка или чрезмерные физические нагрузки могут на какое-то время приводить к увеличению риска возникновения заболеваний верхних дыхательных путей у спортсменов , однако это не обязательно является результатом подавления иммунной системы (Weidner et al., 1998). === Механизмы воздействия физических нагрузок на иммунную систему: роль цитокинов === Несмотря на существование значительного количества данных, указывающих на роль физических упражнений в регуляции функции иммунной системы, молекулярные механизмы, которые лежат в основе такого воздействия двигательной активности на иммунную систему, еще окончательно не выяснены. Однако получены доказательства того, что продукты нейроэндокринной системы, образующиеся в результате регулярной двигательной активности, могут оказывать влияние на деятельность иммунной системы. Давно известно, что цитокины, вырабатываемые лейкоцитами, могут быть основными посредниками при передаче сигнала и регуляторами функции иммунной системы (см. обзор Vilcek, 2003). Секреция этих низкомолекулярных белков или гликопротеи-иов происходит во многих клетках организма в ответ на различные стимулы, присутствующие в крови в незначительных концентрациях. В отличие от классических гормонов эндокринной системы, которые влияют на клетки и ткани-мишени, расположенные на расстоянии от эндокринного органа, цитокины, как правило, оказывают локальное воздействие, которое носит паракринный или аутокринный характер. Многие из цитокинов называются интерлейкинами (например, интерлейкин-2 или IL-2), что подчеркивает их образование в лейкоцитах и способность влиять на другие лейкоциты. Поскольку они могут оказывать плейотропное воздействие и обладают избыточными функциями, определить точный механизм их действия обычно очень сложно. В настоящее время нам известно о том, что цитокины, вырабатываемые иммунными клетками, не только разрабатываютсяпринимают участие в обмене информацией между клетками иммунной системы, но также выступают в роли посредников, обеспечивающих взаимодействие иммунной, нервной и эндокринной систем. Изменения выработки цитокинов под влиянием физических нагрузок могут частично объяснить, каким образом двигательная активность может модулировать деятельность иммунной и нейроэндокринной систем. Первоначально для определения цитокинов и ростовых факторов в плазме или сыворотке крови после регулярной двигательной активности использовали методы оценки биологической активности. В 1983 г. было показано, что введение крысам плазмы крови, собранной у лиц после физической нагрузки, вызывает у них повышение температуры тела (Cannon, Kluger, 1983). Этот метод биологической оценки цитокинов, которые вызывают повышение температуры тела, указывает на присутствие в плазме IL-1 или родственных с ним цитокинов. Разработка более чувствительных методов определения этого и других цитокинов, а также получение рекомбинантных молекул позволило определить роль многих других цитокинов в реакции организма на физическую нагрузку (Pedersen, Toft, 2000). Более того, большое количество экспериментальных данных, демонстрирующих повышение уровня цитокинов как результат двигательной активности, позволило сделать вывод, что физические нагрузки могут инициировать решению организма, напоминающую воспалительную. Одним из цитокинов, имеющих отношение к воспалительной реакции, продукция которых в больших количествах образуется после регулярной двигательной активности, т. е. IL-6 стал предметом внимательного изучения (Pedersen, Toft, 2000). Интерлейкин IL-6, который классифицируется как про-воспалительная молекула, обладает рядом противовоспалительных свойств, в частности способностью к подавлению фактора некроза опухолей-а (TNF-а) и IL-1, а также индукции антагониста рецептора IL-1 (IL-1 га). Считалось, что повышение уровня IL-6 в результате регулярной двигательной активности связано с повреждением мышечной ткани (Bruunsgaard et al., 1997а; Pedersen, 2000), однако повышение уровня IL-6 может происходить независимо от такого повреждения. Несмотря на сообщения о существовании корреляции между повышением уровня IL-6 и адреналина под влиянием физической нагрузки, инъекции адреналина не позволяют воспроизвести величину и кинетику изменений IL-6 в процессе регулярной двигательной активности (Steensberg et al., 2001); IL-6 — один из множества цитокинов (таких, как IL-1, TNF-a, IFN-y, IL-12), о которых известно, что они способны стимулировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Как отмечалось выше, продукты этой системы, в частности глюкокортикоиды, могут оказывать различное влияние на функцию иммунной системы. Учитывая наличие рецепторов для IL-6 на клетках гипофиза, этот цитокин может непосредственно воздействовать на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (Besedowsky, Del Rey, 2001). Рецепторы для IL-6 и других цитокииов обнаружены также и в других отделах головного мозга. Следует отметить, что клетки головного мозга могут самостоятельно продуцировать IL-6 после продолжительных занятий физическими упражнениями, однако в значительно меньших количествах (примерно в 100 раз меньше) по сравнению со скелетными мышцами (Nybo et al., 2002). В обзорной статье Сузуки с соавторами подытожили результаты серии исследований, направленных на анализ изменений уровня цитокинов в крови после различных занятий физическими упражнениями (Suzuki et al., 2002). Основным предметом обсуждения был вопрос о том, является ли определение уровня цитокинов в плазме достаточно информативным, поскольку для общей оценки воздействия цитокинов на функцию иммунной системы важно учитывать также локализацию и утилизацию этих молекул в отдельных органах и тканях (принадлежащих и не принадлежащих к иммунной системе). Примерно в половине исследований было обнаружено повышение уровня провоспалительной молекулы TNF-a. Концентрация IL-6 в плазме также возрастала, при этом наибольшее увеличение обычно наблюдалось при выполнении упражнений, которые могли вызывать повреждение мышечной ткани. Во многих случаях выявлялось повышение цитокинов антагониста рецептора иитерлейкина-1 (IL-lra) и IL-10. Ни в одной из работ не было обнаружено изменений уровня IFN-y, в некоторых работах упоминалось даже о снижении концентрации IL-2. Чтобы упорядочить результаты этих исследований, часть из которых оказалась спорной, те же исследователи (Suzuki et al. Тактика спортивного врача , 2002) отобрали 16 целевых цитокинов, в число которых вошли про- и противовоспалительные, иммуномодулирующие и многофункциональные вещества, факторы, стимулирующие образование колоний, и хемокины. Они проводили определение концентрации этих цитокинов в плазме крови и моче через 10 мин, 2 и 24 ч после непродолжительного занятия физическими упражнениями с максимальной нагрузкой. Результаты этих экспериментов оказались неожиданными. Несмотря на отсутствие детектируемых количеств TNF-a в плазме крови, уровень этого цитокина в моче возрастал в 5 раз. В случае интерлейкина IL-ip ситуация оказалась противоположной: его концентрация в плазме увеличивалась, а в моче он не обнаруживался вообще; IL-2, IL-12, IFN-a и IFN-7 либо не выявлялись в плазме или в крови, либо их концентрация оставалась неизменной. Уровень противовоспалительных цитокинов в ответ на физическую нагрузку изменялся гораздо сильнее, например, концентрация IL-lra в крови и в моче возрастала, подобные изменения наблюдались и в IL-4. Уровень IL-б повышался в обоих жидкостях, однако существенные отличия наблюдались только при решении этой проблемы изменении конце1лрации IL-6 в моче. Несмотря на обнаруженное увеличение уровня провоспалительных цитокинов TNF-a и IL-1, оно происходило намного позднее по сравнению с противовоспалительными цитокинами, в частности IL-1ra. В целом эти результаты свидетельствуют о том, что из-за различий в кинетике синтеза, продолжительности периода полураспада и клиренса, оценка изменений функции состояния иммунной системы только по одному цитокину, количество которого определяетсяво время или после занятий физическими упражнениями, прежде вероятнее всего, отличиями спортивных иммунодефицитов от вторичных иммунодефицитовне позволит получить объективные данные. === Влияние двигательной активности на заболевания, к которым может формироваться иммунитет === Установлено, что иммунная система играет ключевую роль в обеспечении устойчивости к различным патогенным инфекциям. Кроме того, получены данные (не окончательные), встречающихся подтверждающие участие этой системы в клинической практикеобеспечении эффективной защиты от опухолевых заболеваний. Они заключаются В то же время достаточно часто люди забывают о нежелательной роли иммунной системы в отсутствии конкретной иммунологической мишенизаболеваниях, связанных с проявлениями аллергических и аутоиммунных реакций, множественности нарушений во всех звеньях поэтому влияние двигательной активности на иммунную функцию может варьировать от полезного до вредною в зависимости от характера физических упражнений и роли иммунной системыв конкретном заболевании. На протяжении многих лет существовали лишь отдельные факты, глубоких метаболических нарушенияхсвидетельствующие о возможном влиянии двигательной активности на возникновение и развитие заболеваний, сопровождающихся дисбалансом включавших иммунологический компонент. И только совсем недавно были получены экспериментальные доказательства реального существования такой взаимосвязи. '''ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ''' Влияние нейроэндокринной системы на фоне недостаточности белковиммунитет к патогенным инфекциям активно изучалось в течение последнего десятилетия. Многие исследования, направленные на выяснение механизмов этого воздействия, проводились с использованием экспериментальных моделей стресса у мышей (Sheridan et al., 1998; Bonneau et al., 2001). Несмотря на ограниченность количества исследований влияния стресса на возникновение инфекционных заболеваний у человека (Cohen, Herbert, 1996; Cohen, Miller, 2001), их значение чрезвычайно велико. Было показано, что стресс и другие психосоциальные факторы влияют на способность вакцин против вируса гепатита В и вируса гриппа вызывать антигенспецифический иммунный ответ (Yang, жировGlaser, углеводов2002). Несмотря на очевидность роли взаимосвязи стресс — нейроэндокринная система — иммунная система в формировании защиты против инфекционных заболеваний, витаминов количество данных, которые бы подтверждали значение двигательной активности в защите организма человека от вирусной и микроэлементовбактериальной инфекции, крайне Ограничено. Возникновение Например, в проведенном недавно исследовании не обнаружено никаких изменений в типе, тяжести и продолжительности простудных заболеваний у здоровых людей с привычным малоподвижным образом жизни после начала занятий физическими упражнениями (Weidner, Schurr, 2003). Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) имеет непосредственное отношение к иммунной системе, поскольку поражает иммунные клетки, в частности Т-клетки и макрофаги. Несмотря на то что физические упражнения позволяют повысить уровень клеток CD4+ у спортсменов ВИЧ-инфицированных больных, они не способны излечить это заболевание. Точно так регулярная двигательная активность способна повысить общий уровень здоровья людей любого возраста, однако она не сопровождается нарушением интраиммунных регуляторных может обратить вспять или предотвратить возрастные изменения или последствия заболеваний. Кроме того, недавно был проведен ряд исследований на мышах, направленных па определение влияния физических упражнений на характер иммунного ответа и восприимчивость к вирусным патогенам. Несмотря на то что результаты этих исследований варьируют в зависимости от типа двигательной активности и особенностей патогена, они имеют большое значение в выделении многих эффектов физической нагрузки на процессы, связанные с функционированием иммунной системы, включая выработку цитокинов (Davis et al., 1998; Kohut et al., 1998, 2001a, 2001b) и антител (Kohut et al., 2001a), npeзентироваиие антигенов (Ceddia, Woods, 1999), функцию (Davis et al., 1997) и хемотаксис макрофагов (Ortega et al., 1997). Подобные эксперименты на животных будут и далее предоставлять массу информации, способствуя выяснению клеточных и молекулярных механизмов, лежащих в основе взаимодействия двигательной активности, иммунитета и восприимчивости к патогенным инфекциям. '''ДВИГАТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ И ОПУХОЛЕВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ''' Позволяют ли занятия физическими упражнениями снизить риск развития опухолевых заболеваний? Простой ответ на этот вопрос — “да”. Многие, хотя и не все, эпидемиологические исследования свидетельствуют о реальном существовании корреляции между двигательной активностью и пониженным риском возникновения опухолевых заболеваний (см. обзоры: Shepard, Shek, 1995, 2000а; причина их лежит Gammon et al., 1998; McTiernan et al., 2003). Является ли эта корреляция отражением прямого воздействия двигательной активности на иммунную систему и ее способности предотвратить возникновение или развитие опухолевых заболеваний? Насколько это возможно, пока убедительных доказательств существования такой прямой взаимосвязи не получено. Ряд эпидемиологических исследований свидетельствует о существовании корреляции между двигательной активностью и частотой различных опухолевых заболеваний, включая рак толстой кишки, молочной железы, предстательной железы, семенников и легких (см. обзор Gammon et al., 1998). Однако не все эти исследования проводились одинаково, например, одни учитывали двигательную активность, связанную с профессиональной деятельностью и выполнением повседневных бытовых задач (перемещение грузов или работа по дому), тогда как другие при определении уровня двигательной активности ограничивались только оценкой деятельности в часы досуга (занятия силовой тренировкой, аэробикой и др.). К другим переменным можно отнести интенсивность двигательной активности (средняя или высокая) и срок, в течение которого продолжалась двигательная активность (см. обзор Gammon et al., 1998). Одно из последних исследовании, направленных на определение влияния рекреативной двигательной активности высокой и средней интенсивности, на риск развития рака молочной железы, показало, что риск снижается в случае большей продолжительности занятий, и физические упражнения не должны быть чрезмерно напряженными (McTiernan et al., 2003). В этом исследовании участвовали женщины постклимактерического возраста, однако существуют и другие работы, в которых оценку воздействия двигательной активности проводили в различных возрастных группах (см. обзор Gammon et al., 1998). В некоторых из этих исследований удалось обнаружить корреляцию с возрастом (например, Thune et al., 1997), в других — нет (Verloop et al., 2000). Возраст имеет особое значение для женщин, поскольку с возрастом неразрывно связаны изменения уровня половых гормонов, которые могут повышать вероятность возникновения некоторых видов опухолевых заболеваний. Снижение уровня гормонов в нарушении экстраиммунной нейроэндокринной регуляции крови и связана нарушение менструального цикла у некоторых женщин, занимающихся интенсивными физическими тренировками, рассматривается в качестве механизма, посредством которого двигательная активность может непосредственно снижать риск рака молочной железы (см. обзор Hoffman-Goetz et al., 1998). Однако настолько интенсивно двигательной активностью занимается очень незначительное количество женщин. Еще одно проведенное недавно исследование, в котором приняли участие женщины с адаптационным процессоммутациями генов BRCA1 и BRCA2, значительно повышающими риск развития рака молочной железы, показало, что они могут предотвратить или отсрочить возникновение опухолей, поддерживая достаточный уровень двигательной активности и нормальную массу тела в молодом возрасте (King et al., 2003). В зависимости от интенсивности физические упражнения могут повышать уровень катехоламинов, глюкокортикоидов, бета-эндорфинов, соматотропина и пролактина в крови. Все эти гормоны могут оказывать прямое воздействие на клетки нейроэндокринной и иммунной систем, однако представления о том, как эти изменения могут отражаться на опухолевых заболеваниях, гораздо более расплывчаты. Это определяет Как не удалось установить взаимосвязь между изменениями уровня клеток-киллеров или других типов лейкоцитов в крови, обусловленных интенсивной физической нагрузкой и подход восприимчивостью к поискам методов различным заболеваниям, так не удалось этого сделать и в случае рака. Следует отметить, что эпидемиологические исследования осложняются наличием ряда дополнительных факторов, в частности характера питания, состава тела, анамнеза и других, которые также оказывают влияние на возникновение и развитие опухолевых заболеваний. Таким образом, простого ответа на вопрос, как активный образ жизни помогает защитить себя от рака, не существует, даже при том, что это так и есть на самом деле. '''АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ''' Если двигательная активность способна модулировать характер иммунного ответа, возможно, она будет влиять также и на аутоиммунные заболевания? Существует множество заболеваний, основу которых составляют различные иммунные патологии. Наиболее известными из таких заболеваний являются диабет, рассеянный склероз, ревматоидный артрит. Некоторые из этих заболеваний удалось воспроизвести на животных моделях. Данные в отношении возможного воздействияфизической нагрузки на аутоиммунные процессы достаточно разрозненны и малочисленны, но позволяют сделать одно общее заключение: в большинстве случаев двигательная активность не влияет на возникновение и течение аутоиммунных заболеваний (Ferry, 1996). Влияние стресса и нейроэндокринной системы на характер аутоиммунных заболеваний достаточно подробно описано в научной литературе (Ligier, Sternberg, 2001; Prat, Ante), 2001; Rogers, Brooks, 2001; Wilder, Elcnkov, 2001), следовательно, можно было бы ожидать, что двигательная активность при участии одного или большего количества компонентов нейроэндокринной системы сможет оказывать регулярное воздействие па возникновение и развитие аутоиммунных заболеваний. Каким образом может происходить такая регуляция и какие упражнения могут быть использованы для ее контроля, еще предстоит выяснить.=== Влияние двигательной активности на другие системы организма, которые должны нормализовать могут опосредованно воздействовать на иммунную систему === Наш организм представляет собой целостный комплекс различных систем, тесно взаимодействующих между собой. Было бы необоснованно предполагать, что все влияния двигательной активности на иммунную систему опосредованы лишь через нейроэндокринную регуляцию. Прежде всего, очевидно, что основным объектом воздействия физических нагрузок являются мышцы. Во время физических упражнений мышечные ткани конкурируют с другими системами тела за энергию, а также вырабатывают продукты обмена. Предполагается, что истощение запасов гликогена, глюкозы и глутамина в мышцах делает эти вещества менее доступными для постоянно обновляющихся клеток иммунной системы. Более того, некоторые продукты обмена, например лактат, могут негативно влиять на метаболизм лимфоцитов (Miles et al., 2003). Повреждение мышечной ткани, с большой долей вероятности происходящее при определенных вилах интенсивной двигательной активноети, инициирует синтез воспалительных цитокинов. Далее, выделение белков теплового шока мышечными клетками в условиях стресса физической нагрузки может восприниматься иммунной системой как “сигнал об опасности" (Moseley, 2000) и активировать антигенпрезентирующие клетки и лимфоциты. Сердечнососудистая система отвечает за транспорт кислорода, питательных веществ и продуктов обмена и очень быстро реагирует на физическую нагрузку. Чтобы обеспечить необходимую скорость кровотока, возрастает ЧСС и артериальное давление. Поскольку под воздействием физической нагрузки жидкости организма покидают основные звенья адаптации сосудистые системы, наблюдается уменьшение объема крови и регуляции иммунного гомеостазаплазмы. Такое явление гемоконцентрации приводит к увеличению содержания гемоглобина и клеток в крови. Кроме того, кровь может перенаправляться от периферических органов иммунной системы, таких, как селезенка, что в результате приведет к увеличению количества лейкоцитов в крови (см. обзор Nielsen, 2003). Одновременно с быстрым учащением сердцебиения пропорционально интенсивности физической нагрузки происходит увеличение вентиляции легких. Трахеи расширяются, чтобы обеспечить беспрепятственный приток большего объема воздуха в легкие. Возрастание вентиляции легких может приводить к пересыханию слизистой оболочки ротовой полости и оказывать отрицательное влияние ка слизистую трахеи, а также ограничивать количество иммуноглобулинов в слюне. Эти изменения могут частично объяснить взаимосвязь роста инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей при интенсивных продолжительных занятиях физическими упражнениями. Нильсен прекрасно обсудил реакцию лимфоцитов с точки зрения влияния кардиореспираторной системы организма на максимальную физическую нагрузку (Nielsen, 2003). Он предположил, что кратковременные изменения количества клеток крови после резкой физической нагрузки можно объяснить ростом скорости кровообращения, а!усиление вентиляции легких и артериальное давление могут оказывать влияние на эпителий дыхательных путей, увеличивая его подверженность инфекции. == Заключение == Нет никаких сомнений в том, что двигательная активность влияет на функционирование нейроэндокринно-иммунной системы. Каким образом и в какой степени физические упражнения влияют на эту комплексную, взаимосвязанную систему, еще предстоит подробно изучить в будущем. Несмотря на наличие большого количества данных, свидетельствующих о иммуномодулирующем воздействии, основной вопрос заключается в том, какое отношение обнаруживаемые изменения имеют к деятельности иммунной системы и как се деятельность отражается на здоровье организма в целом. Наличие корреляций между физическими упражнениями и изменениями функциональных показателей иммунной системы не всегда отражают реальные причинно-следственные связи. И даже если такие связи существуют, мы по-прежнему можем не понимать, в каких случаях необходимо активировать, а в каких — подавлять иммунную функцию, в частности воспалительную реакцию. Оценка общего состояния иммунной системы даже в нормальных, гомеостатических условиях представляет собой достаточно сложную задачу, не говоря уже об условиях стресса, связанного с двигательной активностью. Мы можем распознать нарушения работы иммунной системы при столкновении с ними, например в случае поражения вирусом иммунодефицита человека, наследственного или приобретенного иммунодефицита, а также аутоиммунных заболеваний. И наоборот, мы не представляем себе, как можно подойти к оценке заведомо интактной системы. Болезнь не обязательно является следствием нарушения функции иммунной системы. Она может просто означать адекватный защитный ответ иммунной системы в острой фазе инфекционного заболевания и формирование иммунной памяти для подготовки к моменту повторной встречи организма хозяина с патогенной инфекцией. По понятным этическим соображениям, мы не можем ни воздействовать на организм человека патогенной инфекцией, ни получать достаточные по объему образцы иммунных тканей и органов, которые являются местом осуществления иммунной реакции. В этом отношении особую ценность имеют эксперименты на животных, поскольку они предоставляют средства для моделирования воздействия двигательной активности на иммунитет. Кроме того, создание новых экспериментальных методов исследования и углубление наших знаний об иммунной системе предоставляет ученым возможность для решения многих вопросов, связанных с деятельностью иммунной системы. Для решения вопроса о взаимосвязи двигательной активности и деятельности иммунной системы потребуется взаимное сотрудничество ученых в области кинезиологии, иммунологии и нейроэндокринологии. И задача здесь должна заключаться в достижении того момента, когда назначение врача лечебной физкультуры не будет ограничиваться общим пожеланием “побольше двигаться”, а будет содержать комплекс конкретных индивидуальных рекомендаций в отношении интенсивности, характера, продолжительности и вида двигательной активности, необходимой для дополнения традиционной программы лечения с целью усиления иммунной функции.