Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) по-прежнему остается остаётся основным средством лечения туберкулезатуберкулёза. При хорошей переносимости изониазид назначают всем больным туберкулезом туберкулёзом (при условии, что возбудитель чувствителен к препарату).

Изониазид был открыт почти случайно. В 1945 г. Шорин показал, что никотинамид оказывает бактериостатическое действие на Mycobacterium tuberculosis. Дальнейшие исследования выявили, что таким же действием обладают многие производные пиридина, в том числе производные изоникотиновой кислоты. Зная, что тиосемикарбазоны тоже подавляют рост микобактерий туберкулезатуберкулёза, ученые учёные предприняли попытку синтезировать тиосемикарбазон изоникотинового альдегида. Исходным материалом для синтеза послужил метиловый эфир изоникотиновой кислоты, а первым промежуточным продуктом стал гидразид изоникотиновой кислоты, то есть изониазид. История этого занимательного открытия приведена в обзоре Fox (1953).

Изопропиловое производное изониазида, и прониазид (1-изоникотинил-2-изопропилгидразид), тоже подавляет рост микобактерий туберкулезатуберкулёза. Будучи мощным ингибитором МАО, ипрониазид не нашел нашёл применения в качестве противотуберкулезного противотуберкулёзного средства из-за своих побочных эффектов, зато стал родоначальником одной из групп антидепрессантов (гл. 19).

Выращивание микобактерий туберкулеза туберкулёза в присутствии возрастающих концентраций изониазида приводит к быстрому отбору устойчивых штаммов, способных расти даже при очень высокой концентрации препарата. Перекрестная Перекрёстная устойчивость к другим противотуберкулезным противотуберкулёзным средствам не характерна (исключение составляет этионамид, так как по структуре он сходен с изониазидом). Основной механизм устойчивости — мутации гена, кодирующего бактериальный фермент каталазу-пероксидазу. Дефект этого фермента препятствует превращению изониазида в активный метаболит (Blanchard, 1996). Другой механизм устойчивости обусловлен миссенс-мутацией в бактериальном гене inhA, ответственном за синтез миколовых кислот (Baneijee et al., 1994).

Мутации, обусловливаюшие обусловливающие устойчивость к изониазиду, возникают с вероятностью примерно 1 на 106, а поскольку в туберкулезной туберкулёзной каверне содержится гораздо больше возбудителей (10 —10 ), на фоне монотерапии изониазидом (как и любым другим противотуберкулезным противотуберкулёзным средством) происходит быстрый отбор устойчивых штаммов. Иногда первоначально чувствительный штамм замешается замещается устойчивым всего за несколько недель лечения. В США до последнего времени распространность распространённость первичной устойчивости микобактерий туберкулез туберкулёз изониазиду оставалась на уровне 2—5%. Сейчас этот показател показатель возрос до 8%. Более того, в крупных городах, прибрежных и приграничных районах, а также в некоторых популяциях пример среди выходцев из Азии и Латинской Америки, он может быть гораздо выше (Centers for Disease Control and Prevent' on, 1999; Iseman, 1993).

Как при приеме приёме внутрь, так и при в/м введении изониазид быстро поступает в кровоток. Антациды, содержащие алюминий, затрудняют всасывание препарата в ЖКТ. После приема приёма внутрь в обычной дозе максимальная сывороточная концентрация достигается через 1—2 ч и составляет 3—5 мкг/мл.

От 75 до 95% введенной введённой дозы изониазида выводитсяс выводится с мочой в течение суток, преимущественно в виде метаболитов. Среди последних преобладают продукты ацетили-рования (ацетилизониазид) и ферментативного гидролиза (изоникотиновая кислота). Кроме того, в моче находят небольшое количество конъюгатов изоникотиновой кислоты (вероятно, конъюгата с глицином), одного или нескольких гидразонов изоникотиновой кислоты, а также следовые концентрации N-метилизониазида.

Скорость ацетилирования не зависит от пола и возраста, но зависит от этнической принадлежности. Высокая активность ацетилирующих ферментов характерна для эскимосов и японцев, низкая — для скандинавов, евреев, белого населения Северной Африки. Среди американцев доля лиц с низкой активностью ацетилирующих ферментов составляет примерно 50%. Поскольку высокая активность ферментов кодируется доминантным аллелем аутосомного гена, она наблюдается и у гомо-, и у гетерозигот поданному аллелю. Средняя сывороточная концентрация активного изониазида у таких людей в 2—3 раза ничем у лиц с низкой активностью ацетилирующих ферментов и терапевтический эффект может оказаться недостаточным Поскольку изониазид довольно редко вызывает побочные эффекты, у лиц с высокой активностью ацетилирующих ферментов дозу можно увеличить. Среди населения в целом Т1/2 изониазида колеблется от 1 ч и менее до 4 ч и более (рис. 48.1). У лиц с низкой активностью ацетилирующих ферментов Т1/2 составляет 2—5 ч, а у лиц с высокой активностью ацетилирующих Ферментов — в среднем 70 мин. При печеночной печёночной недостаточности Т1/2 изониазида удлиняется. У больных с низкой активностью ацетилирующих ферментов, страдающих печеночной печёночной недостаточностью, дозу снижают.

Изониазид по-прежнему остается остаётся важнейшим противотуберкулезным противотуберкулёзным средством во всем всём мире. Во избежание побочных эффектов за больным тщательно наблюдают; для профилактики авитаминоза В6 одновременно назначают пиридоксин. Монотерапию изониазидом применяют только в профилактических целях; для лечения туберкулеза туберкулёза его всегда используют в сочетании с другими противотуберкулезными противотуберкулёзными средствами.

Рисунок 48.1. Двугорбое распределение сывороточной концентрации и Тi/j изониазида (поданным по данным финских исследователей). Всем участникам исследования (более 300 человек) вводили изониазид в дозе 5 мг/кг в/в и через определенные определённые интервалы времени измеряли сывороточную концентрацию препарата. А. Распределение сывороточной концентрации изониазида через 180 мин после введения препарата. Б. Распределение Т|/2 изониазида. Светло-серая гистограмма — распределение указанных признаков среди лиц с высокой активностью ацетилирующих ферментов, темнотёмно-серая гистограмма — среди лиц с низкой активностью ацетилирующих ферментов. Tiitinen, 1969.

Изониазид назначают внутрь или в/м в дозе 5 мг/кг/сут (но не более 300 мг/сут). Как правило, препарат принимают 1 раз в сутки, но можно разделить суточную дозу на 2 приемаприёма. В тяжелых тяжёлых случаях дозу иногда увеличивают до 10—20 мг/кг/сут (но не более 600 мг/сут), хотя преимущества такого лечения не доказаны. Детям изониазид назначают по 10—20 мг/кг/сут (но не более 300 мг/сут). Если возбудитель чувствителен к препаратам первого ряда, то после ежедневного приема приёма изониазида, рифампицина и пиразинамида в течение 2 мес можно перейти на прерывистый прием приём изониазида (15 мг/кг внутрь 2 раза в неделю) и рифампицина (10 мг/кг, максимум 600 мг, 2 раза в неделю).

У больных, не получающих одновременно с изониазидом пиридоксин, может возникнуть нейропатия, обусловленная авитаминозом В6. Чаще всего она проявляется парестезией кистей и стоп. Это самый распространенный распространённый побочный эффект изониазида. При приеме приёме препарата в дозе 5 мг/кг/сут он возникает в 2% случаев, при приеме приёме в более высоких дозах — в 10—20% случаев. Нейропатия чаще развивается у лиц с низкой активностью ацетилирующих ферментов, а также у больных с сахарным диабетом, анемией и истощением. Профилактическое назначение пиридоксина предупреждает развитие авитаминоза В6 даже при длительном (в течение 2 лет) лечении изониазидом.

У больных эпилепсией изониазид может спровоцировать припадки; изредка этот побочный эффект возникает в отсутствие эпилептических припадков в анамнезе. Возможны нейропатия и атрофия зрительного нерва. К другим проявлениям нейротоксического действия изониазида относятся мышечные подергиванияподёргивания, головокружение, атаксия, парестезия, спутанность сознания. Токсическая энцефалопатия может привести к смерти. Изониазид может вызвать психические расстройства — эйфорию, временное ухудшение памяти, бред, утрату самоконтроля, психоз.

Изониазид ингибирует гидроксилирование одного из фенольных колец фенитоина в пара-положении, поэтому при одновременном приеме приёме этих препаратов у 27% больных (в первую очередь у лиц с низкой активностью ацетилирующих ферментов) возникают симптомы передозировки фенитоина. В таких случаях нужно следить за сывороточной концентрацией фенитоина и при необходимости снижать его дозу. Дозу изониазида менять не следует.

О том, что изониазид вызывает желтуху, известно уже давно, однако сообщения о смертельном поражении печени у больных, получавших этот препарат, появились только в начале 1970-х гг. (Garibaldi et al., 1972). Дальнейшие исследования подтвердили гепатотоксичность изониазида и выявили, что ее её морфологическим субстратом служат мостовидные и мультилобулярные некрозы гепатоцитов. Если после появления первых признаков гепа-тотоксичности прием приём препарата не прекратить, тяжесть поражения печени нарастает. Механизмы гепатотоксичности изониазида не ясны, но известно, что его метаболит, ацетилгидразин, вызывает повреждение печени у взрослых. Поэтому у лиц с высокой активностью ацетилирующих ферментов риск поражения печени, по-видимому, выше, хотя доказательств этому пока нет. Алкогольный гепатит усиливает повреждающее действие изониазида, а хроническое носительство вируса гепатита В — нет (McGlynn et al., 1986). Наиболее значимый фактор риска — возраст. У больных моложе 20 лет поражение печени возникает крайне редко, в возрасте 20—34 лет — в 0,3% случаев, в возрасте 35—49 лет — в 1,2% случаев, а в возрасте старше 50 лет — в 2,3% случаев (Bass et al., 1994; Comstock, 1983). Повышение активности аминотрансфераз наблюдается у 12% бальных (Bailey et al., 1974). Всех больных, получающих изониазид, ежемесячно обследуют для выявления признаков поражения печени (снижения аппетита, недомогания, утомляемости, тошноты, желтухи) и предупреждают о том, что в случае появления подобных симптомов прием приём препарата нужно прекратить. Некоторые авторы рекомендуют также ежемесячно определять активность АсАТ в плазме и отменять препарат, если этот показатель в 5 раз выше нормы (Byrd et al., 1979). Чаше всего гепатит развивается через 4—8 нед после начала лечения. Особую осторожность следует соблюдать при назначении изониазида больным с заболеваниями печени.

Кроме перечисленных выше побочных эффектов изониазид вызывает сухость во рту, боль в эпигастрии, мет-гемоглобинемию, шум в ушах и задержку мочи. Дефицит витамина В6 может проявляться не только неврологическими расстройствами, но и анемией. Лечение пиридок-сином пиридоксином в больших дозах постепенно нормализует гематологические показатели (Goldman and В га man, 1972). На фоне терапии изониазидом может развиться волчаноч-ный волчаночный синдром. Передозировка препарата (например, при попытке самоубийства) проявляется тошнотой, рвотой, головокружением, дизартрией, зрительными галлюцинациями, после чего развиваются эпилептические припадки, метаболический ацидоз, гипергликемия и кома. Антидотом изониазида служит пиридоксин, который назначают в дозах, приблизительно равных количеству принятого изониазида.