Молекулярное действие метимазола и пропилтиоурацила (табл. 11.10) — угнетение образования и депонирования гормонов щитовидной железы. При наличии запасов ранее синтезированного гормона снижение выработки тироксина может наблюдаться только через несколько недель. Пропилтиоурацил подавляет реакцию дейодинации, при которой происходит синтез активного Т3 из Т4. Этот механизм используют при лечении тяжелого гипертиреоза. Метимазол имеет длительный период полувыведения, что позволяет применять препарат 1-2 раза в день. Оба лекарства токсичны для печени и могут вызвать аллергическую реакцию и угнетение костного мозга, поэтому их применение требует постоянного клинического наблюдения.

Иодид (I), содержащийся в пищевых добавках, радиофармацевтические препараты и некоторые микстуры от кашля также могут снизить высвобождение гормонов щитовидной железы. Кроме того, I- угнетает переход Т4 в Т3. При остром тиреотоксикозе, связанном с болезнью Грейвса, введение I (например, в форме перенасыщенного йодида калия, раствора Люголя, или оральный прием рентгеноконтрастного вещества) — наиболее быстрый способ подавляющего лечения из всех существующих.

Антагонисты β-адреноцептора (пропранолол или эсмолол) часто применяют для противодействия избытку гормонов щитовидной железы. Эта форма функционального (физиологического) антагонизма (см. главу 3) возникает вследствие того, что некоторые эффекты гормонов щитовидной железы и эффекты стимуляции β-адренорецепторов одинаковы (тахикардия, интенсификация обмена веществ, нервозность, тремор). Таким образом, действие гормонов щитовидной железы и адреностимуляторов может быть аддитивным или даже синергическим. Гормоны щитовидной железы увеличивают количество адренорецепторов во многих тканях.

=== Пероральные гипогликемические средства ===

Цель пероральной гипогликемической терапии состоит в увеличении секреции инсулина или повышении чувствительности тканей к эндогенному инсулину. Пероральные препараты используют для терапии пациентов с сахарным диабетом, которым не нужно введение инсулина для предотвращения гипергликемии и кетоацидоза (табл. 11.14).

Тиазолидиндионы (TZD) — новый класс антидиабетических средств, которые действуют как агонисты рецепторов активации пролиферации пероксисом у-подкласса (PPAR-y). PPAR — это лиганд-активируемые факторы транскрипции, сходные с семейством тиреоидных и стероидных рецепторов. Поскольку эндогенный лиганд этих рецепторов пока неизвестен, их называют орфанными («сиротскими») рецепторами.

В настоящее время в клинической практике используют TZD (розиглитазон, пиоглитазон), вызывающие усиление действия инсулина на скелетные мышцы, жировые ткани и печень. Это приводит к увеличению доставки глюкозы в ткани и уменьшению гликонеогенеза в печени (рис. 11.10). Периоды полувыведения розиглитазона (3-4 час) и пиоглитазона (3-7 час) достаточно короткие, тем не менее их введение 1-2 раза в день оказывает необходимый терапевтический эффект. Для достижения стабильного фармакодинамического эффекта нужно несколько недель. Как лекарственное средство, понижающие уровень глюкозы, TZD менее эффективны, чем метформин или сульфаниламиды. К преимуществам TZD относятся легкость подбора дневной дозы, низкий гипогликемический потенциал и способность увеличивать холестерин ЛПВП. Результатов долгосрочных исследований влияния на сердечно-сосудистую систему пока нет, однако известно, что низкий уровень холестерина ЛПВП — это общая особенность дислипидемии и заболеваний коронарных артерий при диабете II типа. TZD могут вызывать увеличение массы тела и объема крови, что усиливает застойную сердечную недостаточность. Первый препарат этого класса (троглитазон) был снят с производства из-за токсичности для печени, но у лекарств, применяемых в настоящее время, гепатотоксичность не наблюдается.

Доказано, что с помощью ингибиторов АПФ можно снизить почечную недостаточность при диабете I типа и прогрессирование протеинурии при диабете II типа независимо от наличия гипертензии. Ингибитор АПФ рамиприл также эффективен для предотвращения первичных заболеваний коронарных артерий при диабете независимо от наличия артериальной гипертензии. Известно, что гемфиброзил значительно снижает показатели инфаркта миокарда у мужчин с типичным для диабета низким уровнем ЛПВП. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) также эффективны для профилактики инфаркта миокарда при диабете.

=== Гипогликемия ===

=== Производные фиброевой кислоты ===

В отличие от действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в основном понижающих ЛПНП, производные фиброевой кислоты (фибраты), такие как гемфиброзил, фенофибрат, безафибрат и клофибрат, увеличивают клиренс частиц ЛПОНП. Первый препарат этой группы лекарств (клофибрат) был открыт в начале 1960-х гг. Позднее было выявлено, что фибраты — агонисты рецепторов активации пролиферации пероксисом а-подкласса (PPAR-a), которые являются факторами клеточной транскрипции. Фибраты увеличивают активность периферийной липопротеинлипазы путем снижения транскрипции апопротеина CIII, ингибирующего кофактор для липопротеинлипазы.

Усиление функции липопротеинлипазы облегчает поступление триглицеридов из ЛПОНП и хиломикронов в ткани-мишени. Фибраты также увеличивают транскрипцию аполипопротеинов AI и All, которые облегчают переход холестериновых эфиров из ЛПОНП в ЛПВП, снижая таким образом содержание холестериновых остаточных частиц и увеличивая содержание частиц ЛПВП. При максимальных дозах гемфиброзила уровень холестерина ЛПВП увеличивается приблизительно на 20%, в то время как активные концентрации триглицеридов сокращаются примерно на 50%.

Период полувыведения гемфиброзила равен = 1,5 час, препарат вводят 2 раза в день. У другого часто применяемого фибрата, фенофибрата, период полувыведения составляет = 20 час, и препарат принимают 1 раз в день. Несмотря на различия в фармакокинетике, все фибраты имеют сходную эффективность. Производные фиброевой кислоты используют при патологии, связанной с увеличением циркуляции триглицеридов (гиперлипидемии IIb и IV типов). Эти препараты особенно эффективны при наследственной дисбеталипопротеинемии (гиперлипидемии III типа), возникающей из-за нарушения клиренса остатков Аро Е. Генетический недостаток липопротеинлипазы (гиперлипидемия I типа) характеризуется заметным подъемом триглицеридов, но не связан с фибратами. Гемфиброзил снижает риск первого инфаркта миокарда в среднем возрасте у людей с концентрацией холестерина не-ЛПВП более 200 мг/дл (Helsinki Heart Study), а также риск повторного инфаркта миокарда у людей с концентрациями холестерина ЛПВП менее 40 мг/дл (VA-HIT Study). Фибраты хорошо подходят для лечения дислипидемии у больных диабетом, поскольку обусловливают гипертриглице-ридемию и низкие уровни ЛПВП.

* лечения других гормон-зависимых состояний.

* конъюгированные эстрогены (в основном сульфат эстрона), выделенные из мочи беременных кобыл либо синтетические эстрогены, впоследствии гидролизируются и преобразуются в более активные эстрогены в периферических тканях;

=== Комбинированные оральные контрацептивы ===

Комбинированные [[Оральные контрацептивы и спорт|оральные контрацептивы]] (КОК) включают гестагены второго и третьего поколения, комбинированные с этинилэстрадиолом (табл. 11.20). Комбинация эстрогена и гестагена оказывает следующие эффекты:

Комбинированные оральные контрацептивы обычно принимают 21 день, потом делают перерыв на 7 дней, чтобы прошло кровотечение (монофазный препарат). Монофазный препарат можно принимать ежедневно в течение 12 нед (т.е. 4 пачки) до 7-дневного перерыва, особенно если есть неблагоприятные эффекты в течение недели без таблеток. Трехфазные препараты обеспечивают три ступенчатых изменения дозировок эстрогенов и гестагенов, подражая естественному фону циклической выработки стероидов. Для минимизации побочных эффектов были разработаны таблетки с низкой дозой эстрогена (20 мкг этинилэстрадиола) и комбинированные с антиандрогенными прогестогенами (ципротерона ацетат). Побочные эффекты КОК: маточные кровотечения, тошнота, головная боль, мигрень, дискомфорт в молочных железах, увеличенный риск тромбоза глубоких вен. Первые КОК содержали более 50 мкг этинилэстрадиола, что приводило к повышенному риску цереброваскулярных и сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время рекомендованная доза этинилэстрадиола составляет 20-35 мкг, которая не увеличивает риск возникновения сердечнососудистых заболеваний при отсутствии других факторов риска типа курения, пожилого возраста и диабета.

Преимущества КОК заключаются в подавлении менструального цикла и наступлении эндокринного состояния, подобного беременности или лактации, что обеспечивает:

=== Посткоитальные контрацептивы и экстренная контрацепция ===

* если овуляция не произошла, всплеск LH может уменьшиться, заканчиваясь ановулярным циклом;

== Избыток и дефицит андрогенов у мужчин ==

Надпочечники и яички вырабатывают различные вещества, стимулирующие андрогенные рецепторы. Дигидротестостерон и тестостерон — наиболее значимые, но предшественники типа дегидроэпиандростерона и андростенедиона также оказывают андрогенный эффект. 17-Углеродные андрогенные предшественники как надпочечников, так и гонад могут преобразовываться в тестостерон 17-гидроксистероиддегидрогеназой в яичках или яичниках. Фермент 5а-редуктаза вырабатывает сильнодействующий андрогенный дигидротестостерон в предстательной железе, коже, сальных железах и головном мозге. Из-за специфического влияния 5а-редуктазы на ткани наблюдаются такие андрогенные эффекты, как рост аденомы простаты и мужская алопеция (облысение), что в значительной степени обусловлено дигидротестостероном. Рецептор андрогенов относится к лиганд-активируемым факторам транскрипции ДНК, подобно минералокортикостероидным и другим стероидным рецепторам.

Орально активные андрогены метилтестостерон и флуоксиместерон в андроген-заместительной терапии обычно не применяют, но ими часто злоупотребляют лица, занимающиеся бодибилдингом. Другие орально активные андрогенные стероиды (тестолактон, оксандролон, станозолон, оксиметолон) и препараты для в/м введения (нандролон) в клинической практике используют при раке и рефрактерной анемии. В течение всего периода терапии андрогенами необходимо наблюдение врача для контроля за печенью и другими разнообразными побочными эффектами (табл. 11.22).

Таблица 11.22 '''Эффекты терапии андрогенами'''

Финастерид эффективен при симптомах гипертрофии простаты, но в меньшей степени, чем антагонисты а-адренорецепторов.

== Литература ==