4702
правки
Изменения
Новая страница: «{{Клинфарм1}} == Серотониновые рецепторы == Уже в ранних работах по изучению влияния серото…»
{{Клинфарм1}}
== Серотониновые рецепторы ==
Уже в ранних работах по изучению влияния серотонина на внутренние органы высказывалась мысль о том, что разнообразные эффекты этого вещества могут быть объяснены наличием множества рецепторов. Последующие фармакологические исследования и, наконец, данные молекулярного клонирования полностью подтвердили эту гипотезу. Оказалось, что ни для какого другого из известных медиаторов не существует такого количества рецепторов. Серотониновые рецепторы различаются по локализации, хотя разные их типы одновременно присутствуют в разных органах и тканях (Palacios et al., 1990). Кроме того, они сопряжены с разными системами вторых посредников (табл. 11.1). В настоящее время выделяют 4 основных типа серотониновых рецепторов с более или менее установленными функциями — 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3 и 5-НТ4; кроме того, описаны типы 5-НТ5,5-НТ6 и 5-НТ7. Рецепторы всех типов, кроме 5-НТ3, принадлежат к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками. Эти рецепторы включают семь трансмембранных доменов, внеклеточный (N-концевой) и внутриклеточный (С-концевой) домены (гл. 2 и 12). Напротив, 5-НТ3-рецептор сопряжен с ионным каналом, пропускающим Na+ и К+, и по своему расположению в мембране сходен с N-холинорецептором (гл. 9).
=== Историческая справка ===
В 1957 г. Гаддум и Пикарелли (Gaddum and Picarelli, 1957) впервые предположили существование двух типов серотониновых рецепторов, которые они назвали М- и D-рецепторами. Считалось, что М-рецепторы располагаются на окончаниях парасимпатических нервов и регулируют высвобождение ацетилхолина, а D-рецепторы локализованы на гладких мышцах. В многочисленных дальнейших исследованиях центральных и периферических серотониновых рецепторов эта гипотеза находила косвенные подтверждения, однако лишь в 1979 г. Пираутка и Снайдер (Peroutka and Snyder, 1979) методом связывания меченых лигандов впервые получили прямые доказательства существования двух типов участков связывания серотонина. Оказалось, что 5-НТ1-рецепторы обладают высоким сродством к [Н ]-серотонину, а 5-НТ2-рецепторы — низким сродством к [Н3]-серотонину и высоким сродством к [Н3]-спиперону. После этих работ именно сродство к серотонину стало критерием принадлежности рецепторов к типу 5-НТ1. К сожалению, этот критерий оказался ненадежным. Так, рецепторы сосудистых сплетений головного мозга были первоначально названы 5-НТ1С-рецепторами (это были третьи из открытых рецепторов с высоким сродством к серотонину). Однако в дальнейшем оказалось, что по своим фармакологическим свойствам, связи с системами вторых посредников и аминокислотной последовательности эти рецепторы явно принадлежат к типу 5-НТ2, и теперь они называются 5-НТ2С-рецепторами. Всовре-менной общепринятой классификации (Hoyer et al., 1994) выделяют 7 типов серотониновых рецепторов (табл. 11.1). Возможно, и эта классификация потребует пересмотра. Например, есть убедительные данные о том, что 5-НТ1Dβ-рецептор человека — это гомолог 5-НТ1В-рецептора, выделенного (и впоследствии клонированного) из головного мозга грызунов. Разные обозначения для гомологичных рецепторов разных видов животных вносят путаницу и в ближайшее время, видимо, будут устранены. Интересно, что, хотя 5-НТ1В-рецептор крысы и 5-HT1Dβ-peцeптop человека гомологичны более чем на 95%, их фармакологические свойства различны: сродство 5-НТ1В-рецептора к р-адреноблокаторам (например, пиндололу и пропранололу) на 2—3 порядка выше, чем 5-НТ1Dβ-рецептора. Эти различия, по-видимому, обусловлены единственной аминокислотной заменой в одном из трансмембранных доменов: там, где в 5-НТ1Dβ-рецепторе имеется треонин, в 5-НТ1В-рецепторе присутствует аспарагин.
=== 5-НТ1-рецепторы ===
Все пять подтипов 5-НТ,-рецепторов ингибируют аденилатциклазу. Кроме того, по меньшей мере один из подтипов этих рецепторов (5-НТ1А-рецептор) открывает также хемочувствительный калиевый канал и снижает вероятность открывания потенциалзависимых кальциевых каналов; это общая черта рецепторов, сопряженных с чувствительными к коклюшному токсину белками Gj и G0 (Limbird, 1988). 5-НТ1А-рецепторы обнаружены в ядрах шва ствола мозга. Здесь они располагаются на телах и дендритах серотонинергических нейронов, выполняя функцию тормозных ауторецепторов (рис. 11.3). 5-НТ1Dβ-рецепторы (у крыс — гомологичные им 5-НТ1B-рецепторы) локализуются на пресинаптических окончаниях серотонинергических нейронов, также играя роль тормозных ауторецепторов. Кроме того, в черной субстанции и базальных ядрах, где 5-НТ1Dβ-рецепторы содержатся в изобилии, они могут регулировать частоту разрядов дофаминергических нейронов и выделение из их окончаний дофамина.
=== 5-НТ2-рецепторы ===
Все 3 подтипа 5-НТ2-рецепторов сопряжены с фосфолипазой С. Вторыми посредниками в этом случае служат ДАТ (активирует протеинкиназу С) и ИФ3 (вызывает выход Са2+ из внутриклеточных депо). Эти рецепторы сопряжены с нечувствительными к коклюшному токсину белками Gq и G11. Впрочем, 5-HTM-pe-цепторы в некоторых клеточных культурах могут быть сопряжены и с чувствительными к коклюшному токсину белками G, и G0.5-НТ2д-рецепторы широко представлены в ЦНС и прежде всего — в тех структурах, где заканчиваются аксоны серотонинергических нейронов. Их плотность высока в префронтальной коре и ограде. Кроме того, их много на тромбоцитах. Видимо, 5-HTM-peцепторы ЖКТ соответствуют D-рецепторам, описанным Геддамом и Пикарелли (см. выше). 5-НТ2В-рецепторы были первоначально обнаружены в дне желудка. Показано, что плотность 5-НТ2С-рецепторов высока в сосудистых сплетениях головного мозга (структурах, где образуется СМЖ), однако функция их не известна. Синтез этих рецепторов регулируется путем так называемого пост-транскрипционного редактирования РНК (Burns et al.,1997). Можно предположить, что должны существовать несколько изоформ 5-НТ2С-рецепторов, различающиеся по меньшей мере по трем аминокислотным заменам во второй внутриклеточной петле и по эффективности сопряжения с G-белками.
=== 5-НТ3-рецепторы ===
Это единственные из рецепторов моноаминов, которые сопряжены с хемочувствительным каналом. Они соответствуют описанным Геддамом и Пикарелли М-рецепторам (Richardson et al., 1985). При их активации возникает деполяризация, обусловленная входом катионов; затем быстро развивается десенситизация. В ЖКТ 5-НТ3-рецепторы располагаются на окончаниях парасимпатических нервов, в том числе на афферентных окончаниях блуждающих нервов и нервов чревного сплетения. В ЦНС их плотность особенно высока в ядре одиночного пути и в самом заднем поле ромбовидной ямки (area postrema). 5-НТ3-рецепторы ЖКТ и ЦНС участвуют в рвотном рефлексе, что и объясняет противорвотные свойства блокаторов серотониновых рецепторов. В большинстве случаев хемочувствительные каналы состоят из нескольких субъединиц; в случае же 5-НТ3-рецептора одной (первоначально выделенной и клонированной) субъединицы оказалось достаточно для формирования катионных каналов в ооцитах шпорцевой лягушки или в клеточной культуре (Maricq et al., 1991). В то же время фармакологические и физиологические данные, полученные на тканевых культурах и in vivo, четко свидетельствуют о наличии нескольких компонентов 5-НТ3-рецепторов. Недавно были обнаружены разные варианты этих рецепторов, образующиеся в результате альтернативного сплайсинга; это может объяснять разнообразие их функций.
Рисунок 11.3. Два типа серотониновых ауторецепторов. 5-НТ1А-ауторецепторы, расположенные на телах и дендритах серотонинергических нейронов шва ствола мозга, вызывают торможение этих нейронов. 5-НТ|А-ауторецепторы активируются серотонином, выделяющимся из коллатералей этих же нейронов или окончаний других нейронов. 5-НТ|0р-ауторецепторы у человека или 5-НТ1В-ауторецепторы у крыс локализуются на пресинаптических окончаниях серотонинергических нейронов в переднем мозге. Эти рецепторы снижают высвобождение серотонина. Показаны также постсинаптические серотониновые рецепторы.
=== 5-НТ4-рецепторы ===
Эти рецепторы распространены чрезвычайно широко. В ЦНС они обнаружены на нейронах верхних и нижних холмиков четверохолмия и в гиппокампе, в ЖКТ — на нейронах межмышечного сплетения гладких мышцах и железах. Полагают, что активация 5-НТ4-рецепторов сопровождается усилением секреции и перистальтики ЖКТ. Эти рецепторы стимулируют аденилатциклазу, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации цАМФ (Hedge and Eglen, 1996). Этим можно объяснить эффективность бензамидов при желудочно-кишечных нарушениях (гл. 38).
=== Прочие типы серотониновых рецепторов ===
5-НТ6- и 5-НТ7-рецепторы, полученные методом молекулярного клонирования, активируют аденилатциклазу. Выявлены несколько вариантов 5-НТ7-рецепторов, хотя функциональные различия между ними не ясны. Отсутствие избирательных стимуляторов и блокаторов 5-НТ6- и 5-НТ7-рецепторов не позволяет определитьих физиологическую роль. Косвенные данные свидетельствуют о том, что 5-НТ7-рецепторы играют роль в расслаблении гладких мышц кишечника и сосудов. Высоким сродством к 5-НТ6- и 5-НТ7-рецепторам обладает атипичный нейролептик клозапин. Пока не ясно, обусловливает ли эта особенность более высокую эффективность клозапина по сравнению с обычными нейролептиками (гл. 20). Клонированы также два подтипа 5-НТ5-рецепторов. Недавно было выяснено, что 5-НТ5А-рецепторы ингибируют аденилатциклазу. Системы передачи сигнала от 5-НТ5В-рецепторов пока не известны.
== Серотониновые рецепторы ==
Уже в ранних работах по изучению влияния серотонина на внутренние органы высказывалась мысль о том, что разнообразные эффекты этого вещества могут быть объяснены наличием множества рецепторов. Последующие фармакологические исследования и, наконец, данные молекулярного клонирования полностью подтвердили эту гипотезу. Оказалось, что ни для какого другого из известных медиаторов не существует такого количества рецепторов. Серотониновые рецепторы различаются по локализации, хотя разные их типы одновременно присутствуют в разных органах и тканях (Palacios et al., 1990). Кроме того, они сопряжены с разными системами вторых посредников (табл. 11.1). В настоящее время выделяют 4 основных типа серотониновых рецепторов с более или менее установленными функциями — 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3 и 5-НТ4; кроме того, описаны типы 5-НТ5,5-НТ6 и 5-НТ7. Рецепторы всех типов, кроме 5-НТ3, принадлежат к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками. Эти рецепторы включают семь трансмембранных доменов, внеклеточный (N-концевой) и внутриклеточный (С-концевой) домены (гл. 2 и 12). Напротив, 5-НТ3-рецептор сопряжен с ионным каналом, пропускающим Na+ и К+, и по своему расположению в мембране сходен с N-холинорецептором (гл. 9).
=== Историческая справка ===
В 1957 г. Гаддум и Пикарелли (Gaddum and Picarelli, 1957) впервые предположили существование двух типов серотониновых рецепторов, которые они назвали М- и D-рецепторами. Считалось, что М-рецепторы располагаются на окончаниях парасимпатических нервов и регулируют высвобождение ацетилхолина, а D-рецепторы локализованы на гладких мышцах. В многочисленных дальнейших исследованиях центральных и периферических серотониновых рецепторов эта гипотеза находила косвенные подтверждения, однако лишь в 1979 г. Пираутка и Снайдер (Peroutka and Snyder, 1979) методом связывания меченых лигандов впервые получили прямые доказательства существования двух типов участков связывания серотонина. Оказалось, что 5-НТ1-рецепторы обладают высоким сродством к [Н ]-серотонину, а 5-НТ2-рецепторы — низким сродством к [Н3]-серотонину и высоким сродством к [Н3]-спиперону. После этих работ именно сродство к серотонину стало критерием принадлежности рецепторов к типу 5-НТ1. К сожалению, этот критерий оказался ненадежным. Так, рецепторы сосудистых сплетений головного мозга были первоначально названы 5-НТ1С-рецепторами (это были третьи из открытых рецепторов с высоким сродством к серотонину). Однако в дальнейшем оказалось, что по своим фармакологическим свойствам, связи с системами вторых посредников и аминокислотной последовательности эти рецепторы явно принадлежат к типу 5-НТ2, и теперь они называются 5-НТ2С-рецепторами. Всовре-менной общепринятой классификации (Hoyer et al., 1994) выделяют 7 типов серотониновых рецепторов (табл. 11.1). Возможно, и эта классификация потребует пересмотра. Например, есть убедительные данные о том, что 5-НТ1Dβ-рецептор человека — это гомолог 5-НТ1В-рецептора, выделенного (и впоследствии клонированного) из головного мозга грызунов. Разные обозначения для гомологичных рецепторов разных видов животных вносят путаницу и в ближайшее время, видимо, будут устранены. Интересно, что, хотя 5-НТ1В-рецептор крысы и 5-HT1Dβ-peцeптop человека гомологичны более чем на 95%, их фармакологические свойства различны: сродство 5-НТ1В-рецептора к р-адреноблокаторам (например, пиндололу и пропранололу) на 2—3 порядка выше, чем 5-НТ1Dβ-рецептора. Эти различия, по-видимому, обусловлены единственной аминокислотной заменой в одном из трансмембранных доменов: там, где в 5-НТ1Dβ-рецепторе имеется треонин, в 5-НТ1В-рецепторе присутствует аспарагин.
=== 5-НТ1-рецепторы ===
Все пять подтипов 5-НТ,-рецепторов ингибируют аденилатциклазу. Кроме того, по меньшей мере один из подтипов этих рецепторов (5-НТ1А-рецептор) открывает также хемочувствительный калиевый канал и снижает вероятность открывания потенциалзависимых кальциевых каналов; это общая черта рецепторов, сопряженных с чувствительными к коклюшному токсину белками Gj и G0 (Limbird, 1988). 5-НТ1А-рецепторы обнаружены в ядрах шва ствола мозга. Здесь они располагаются на телах и дендритах серотонинергических нейронов, выполняя функцию тормозных ауторецепторов (рис. 11.3). 5-НТ1Dβ-рецепторы (у крыс — гомологичные им 5-НТ1B-рецепторы) локализуются на пресинаптических окончаниях серотонинергических нейронов, также играя роль тормозных ауторецепторов. Кроме того, в черной субстанции и базальных ядрах, где 5-НТ1Dβ-рецепторы содержатся в изобилии, они могут регулировать частоту разрядов дофаминергических нейронов и выделение из их окончаний дофамина.
=== 5-НТ2-рецепторы ===
Все 3 подтипа 5-НТ2-рецепторов сопряжены с фосфолипазой С. Вторыми посредниками в этом случае служат ДАТ (активирует протеинкиназу С) и ИФ3 (вызывает выход Са2+ из внутриклеточных депо). Эти рецепторы сопряжены с нечувствительными к коклюшному токсину белками Gq и G11. Впрочем, 5-HTM-pe-цепторы в некоторых клеточных культурах могут быть сопряжены и с чувствительными к коклюшному токсину белками G, и G0.5-НТ2д-рецепторы широко представлены в ЦНС и прежде всего — в тех структурах, где заканчиваются аксоны серотонинергических нейронов. Их плотность высока в префронтальной коре и ограде. Кроме того, их много на тромбоцитах. Видимо, 5-HTM-peцепторы ЖКТ соответствуют D-рецепторам, описанным Геддамом и Пикарелли (см. выше). 5-НТ2В-рецепторы были первоначально обнаружены в дне желудка. Показано, что плотность 5-НТ2С-рецепторов высока в сосудистых сплетениях головного мозга (структурах, где образуется СМЖ), однако функция их не известна. Синтез этих рецепторов регулируется путем так называемого пост-транскрипционного редактирования РНК (Burns et al.,1997). Можно предположить, что должны существовать несколько изоформ 5-НТ2С-рецепторов, различающиеся по меньшей мере по трем аминокислотным заменам во второй внутриклеточной петле и по эффективности сопряжения с G-белками.
=== 5-НТ3-рецепторы ===
Это единственные из рецепторов моноаминов, которые сопряжены с хемочувствительным каналом. Они соответствуют описанным Геддамом и Пикарелли М-рецепторам (Richardson et al., 1985). При их активации возникает деполяризация, обусловленная входом катионов; затем быстро развивается десенситизация. В ЖКТ 5-НТ3-рецепторы располагаются на окончаниях парасимпатических нервов, в том числе на афферентных окончаниях блуждающих нервов и нервов чревного сплетения. В ЦНС их плотность особенно высока в ядре одиночного пути и в самом заднем поле ромбовидной ямки (area postrema). 5-НТ3-рецепторы ЖКТ и ЦНС участвуют в рвотном рефлексе, что и объясняет противорвотные свойства блокаторов серотониновых рецепторов. В большинстве случаев хемочувствительные каналы состоят из нескольких субъединиц; в случае же 5-НТ3-рецептора одной (первоначально выделенной и клонированной) субъединицы оказалось достаточно для формирования катионных каналов в ооцитах шпорцевой лягушки или в клеточной культуре (Maricq et al., 1991). В то же время фармакологические и физиологические данные, полученные на тканевых культурах и in vivo, четко свидетельствуют о наличии нескольких компонентов 5-НТ3-рецепторов. Недавно были обнаружены разные варианты этих рецепторов, образующиеся в результате альтернативного сплайсинга; это может объяснять разнообразие их функций.
Рисунок 11.3. Два типа серотониновых ауторецепторов. 5-НТ1А-ауторецепторы, расположенные на телах и дендритах серотонинергических нейронов шва ствола мозга, вызывают торможение этих нейронов. 5-НТ|А-ауторецепторы активируются серотонином, выделяющимся из коллатералей этих же нейронов или окончаний других нейронов. 5-НТ|0р-ауторецепторы у человека или 5-НТ1В-ауторецепторы у крыс локализуются на пресинаптических окончаниях серотонинергических нейронов в переднем мозге. Эти рецепторы снижают высвобождение серотонина. Показаны также постсинаптические серотониновые рецепторы.
=== 5-НТ4-рецепторы ===
Эти рецепторы распространены чрезвычайно широко. В ЦНС они обнаружены на нейронах верхних и нижних холмиков четверохолмия и в гиппокампе, в ЖКТ — на нейронах межмышечного сплетения гладких мышцах и железах. Полагают, что активация 5-НТ4-рецепторов сопровождается усилением секреции и перистальтики ЖКТ. Эти рецепторы стимулируют аденилатциклазу, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации цАМФ (Hedge and Eglen, 1996). Этим можно объяснить эффективность бензамидов при желудочно-кишечных нарушениях (гл. 38).
=== Прочие типы серотониновых рецепторов ===
5-НТ6- и 5-НТ7-рецепторы, полученные методом молекулярного клонирования, активируют аденилатциклазу. Выявлены несколько вариантов 5-НТ7-рецепторов, хотя функциональные различия между ними не ясны. Отсутствие избирательных стимуляторов и блокаторов 5-НТ6- и 5-НТ7-рецепторов не позволяет определитьих физиологическую роль. Косвенные данные свидетельствуют о том, что 5-НТ7-рецепторы играют роль в расслаблении гладких мышц кишечника и сосудов. Высоким сродством к 5-НТ6- и 5-НТ7-рецепторам обладает атипичный нейролептик клозапин. Пока не ясно, обусловливает ли эта особенность более высокую эффективность клозапина по сравнению с обычными нейролептиками (гл. 20). Клонированы также два подтипа 5-НТ5-рецепторов. Недавно было выяснено, что 5-НТ5А-рецепторы ингибируют аденилатциклазу. Системы передачи сигнала от 5-НТ5В-рецепторов пока не известны.