4702
правки
Изменения
Нет описания правки
{{DISPLAYTITLE:Гормон инсулин - действие, эффекты, синтез, секреция}}
{{Клинфарм4}}
== Инсулин, пероральные сахаропонижающие средства, глюкагон и соматостатин Введение ==
Эта статья посвящена фармакологическому действию инсулина[[инсулин]]а, глюкагона[[глюкагон]]а, соматостатина [[соматостатин]]а и [[Пероральные сахаропонижающие средства|пероральных сахаропонижающих средств]]. Открытие инсулина в 1921 г. произвело переворот в медицине, дав средство для лечения инсулинозависимого сахарного диабета (сахарного диабета типа I) — болезни, которая считалась неизлечимой. В первой части главы описаны физиологические эффекты инсулина и механизмы его действия; тем самым обоснована роль этого гормона в лечении сахарного диабета. В следующей части дана фармакодинамика и фармакокинетика препаратов инсулина, рассмотрены преимущества интенсивной инсулинотерапии и ее роль в предупреждении хронических осложнений сахарного диабета. Далее описаны фармакологические свойства пероральных сахаропонижающих средств, без которых немыслимо лечение инсулинонезависимого сахарного диабета (сахарного диабета типа II) — самой распространенной формы заболевания. В конце главы рассказывается о физиологии и фармакологии глюкагона и соматостатина. Особое внимание уделено все более широкому применению аналогов соматостатина в клинической практике.
== Инсулин ==
=== Историческая справка ===
'''Открытие инсулина ''' — одно из самых ярких в медицине. Честь открытия принадлежит Бантингу и Бесту, но без предшествующих трудов многих исследователей оно было бы немыслимым. В 1869 г. немецкий студент-медик Пауль Лангерганс обратил внимание, что поджелудочная железа состоит из двух групп клеток — ацинозных, секретируюших пищеварительные ферменты, и иных, собранных в так называемые островки. Лангерганс предположил, что островковые клетки выполняют какую-то особую функцию. О том, какова эта функция, догадались только в 1889 г., когда Оскар Минковски и Йозеф фон Меринг описали у подвергнутых панкреатэктомии собак синдром, похожий на сахарный диабет (Minkowski, 1989).
Затем последовало множество попыток выделить из поджелудочной железы вещество, регулирующее уровень глюкозы в крови. В начале 1900-х гг. немецкий терапевт Георг Людвиг Цюльцер решился ввести вытяжку из поджелудочной железы умирающему от сахарного диабета больному. Больному стало лучше, но ненадолго: когда запасы вытяжки закончились, он впал в кому и скончался. Еще одна попытка найти антидиабетический фактор была предпринята в 1911 г. Э. Л. Скоттом, студентом Чикагского университета. Он лечил собак с экспериментальным сахарным диабетом с помощью спиртового экстракта поджелудочной железы (кстати, почти такого же, какой впоследствии использовали Бантинг и Бест). Однако научный руководитель Скотта счел эти эксперименты неубедительными, поскольку тот не проводил измерений уровня глюкозы в крови. С 1916 по 1920 г. румынский физиолог Николае Паулеску поставил серию опытов, в которых показал, что введение вытяжки из поджелудочной железы собакам с экспериментальным сахарным диабетом снижает содержание глюкозы и кетоновых тел в моче. Несмотря на то что эти результаты были опубликованы, работу Паулеску оценили по достоинству только много лет спустя.
В 1923 г., с удивительной быстротой, Бантинг и Маклеод были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине, и сразу же вокруг нее закипели страсти. Бантинг заявил, что свою половину премии он разделит с Бестом. Маклеод поделился с Колл и пом. История открытия инсулина подробно описана Блиссом (Bliss, 1982).
== Строение инсулина ==
Несколько лет спустя Абель получил чистый кристаллический инсулин, но аминокислотная последовательность этого гормона была расшифрована Сэнгером только в I960 г. В 1963 г. был синтезирован искусственный инсулин, а в 1972 г. Ходжкин с коллегами установил его пространственную структуру. Инсулин был первым гормоном, который стали определять с помощью РИА (Yalow, 1978).
Рисунок 61.2. Пространственная структура инсулина. Заштрихованная область соответствует участку связывания с рецептором. Pullen etal., 1976.
Превращение проинсулина в инсулин осуществляют две Са2+-зависимые эндопептидазы, обнаруженные в секреторных гранулах островковых и других нейроэндокринных клеток. Эти эндопептидазы — прогормон-конвертазы 2 и 3 — имеют активный центр, сходный с таковым субтилизина, и расщепляют связи Лиз—Apr и Apr—Apr (Steiner et al., 1992). Прогормон-конвертаза 2 расщепляет только место соединения С-пептида с A-цепью. Прогормон-конвертаза 3 расщепляет преимущественно место соединения С-пептида с В-цепью, но может также действовать на точку приложения прогормон-конвертазы 2. Хотя данное семейство эндопротеаз включает в себя как минимум еще два белка (прогормон-конвертазу 1 и фурин), за превращение проинсулина в инсулин ответственны, очевидно, только прогормон-конвертазы 2 и 3.
=== Регуляция секреции инсулина ===
Секреция инсулина регулируется настолько четко и слаженно, что и натощак, и во время еды в крови поддерживается постоянный уровень глюкозы. В регуляции участвуют питательные вещества, гормоны, вырабатываемые поджелудочной железой и ЖКТ, а также медиаторы вегетативной нервной системы. Глюкоза, аминокислоты, жирные кислоты и кетоновые тела стимулируют секрецию инсулина. Островки поджелудочной железы имеют богатую адренергическую и холинергическую иннервацию. Стимуляция а2-адренореиепторов ведет к подавлению секреции инсулина, а стимуляция β2-адре-норецепторов и блуждающего нерва — к усилению. Любое воздействие, повышающее симпатический тонус (гипоксия, переохлаждение, хирургическое вмешательство, ожоги), сопровождается снижением секреции инсулина за счет активации а2-адренорецепторов. Соответственно, а2-адреноблокаторы увеличивают базальный уровень инсулина в плазме, а β2-адреноблокаторы уменьшают его (Porte and Halter, 1981).
=== Регуляция метаболизма глюкозы ===
Облегченная диффузия глюкозы в клетки по градиенту концентрации завершается фосфорилированием глюкозы. Образование глюко-зо-6-фосфата из глюкозы катализируется гексокиназой, четыре изофермента которой, подобно белкам — переносчикам глюкозы, распределены в разных тканях по-разному. Активность двух изоферментов гексокиназы регулируется инсулином. Гексокиназатипа IV, часто называемая глюкокиназой, имеет молекулярную массу 50 ООО и обнаруживается наряду с белком GLUT2 в гепатоцитах и β-клетках. Глюкокиназа кодируется одним геном, но в печени и островках поджелудочной железы при транскрипции этого гена используются разные промоторы и разные первые экзоны (Printz et al., 1993а). Транскрипция гена глюкокиназы в печени регулируется инсулином (Magnuson et al., 1989). Гексокиназа типа II имеет молекулярную массу 100 000; она присутствует в скелетных мышцах, миокарде и жировой ткани вместе с белком GLUT4. Инсулин регулирует транскрипцию и гена белка GLUT4, и гена гексокиназы типа II (Printz et al., 1993b).