Редактирование: Эффекты наркотических анальгетиков

{{Клинфарм1}}
== Эффекты наркотических анальгетиков ==

Морфин и большинство других используемых в клинике [[Наркотические анальгетики|наркотических анальгетиков]] действуют на μ-рецепторы, вызывая обезболивание, изменение настроения и подкрепляющий эффект (гл. 24), а также влияя на работу дыхательной, сердечно-сосудистой, пищеварительной и гипоталамо-гипофизарной систем. Стимуляторы 6-рецепторов оказывают мощное обезболивающее действие у животных и иногда применяются клинически (Coombs et al., 1985), но использование этих веществ затруднено, так как большинство из них — пептиды, не проникающие через гематоэнцефалический барьер, и вводить их приходится эпидурально или интратекально. Разрабатываются препараты, более удобные в применении. Стимуляторы к-рецепторов также вызывают обезболивание у животных, прежде всего на уровне спинного мозга; на их фоне менее выражены угнетение дыхания и миоз, а вместо эйфории они вызывают дисфорию и психотомиметический эффект (Pfeiffer et al., 1986). Влияние стимуляторов д- и к-рецепторов на нейронные системы, отвечающие за обезболивание, оказалось противоположным влиянию на системы, обусловливающие подкрепляющий эффект.

В поиске анальгетиков, в меньшей степени вызывающих зависимость и угнетающих дыхание, были разработаны агонисты-антагонисты [[Опиатные рецепторы|опиатных рецепторов]]. Оказалось, однако, что побочные эффекты ослабевают одновременно с терапевтическими (American Pain Society, 1999). С помощью этих препаратов часто достигается лишь ограниченный обезболивающий эффект, и дальнейшее повышение дозы ничего не дает. Некоторые из них, например пентазоцин и налорфин, оказывают выраженное психотомиметическое действие, не устраняемое налоксоном (возможно, оно не связано с влиянием на опиатные рецепторы). Кроме того, они могут вызвать абстинентный синдром на фоне лечения другими наркотическими анальгетиками. Таким образом, применение таких средств ограничено.

=== Обезболивание ===

Морфин и другие стимуляторы μ-рецепторов вызывают обезболивание, сонливость, изменение настроения и спутанность сознания. Важно заметить, что обезболивание не сопровождается утратой сознания. На фоне терапевтических доз морфина больные сообщают, что боль ослабла и причиняет меньше неудобств или полностью исчезла; характерна сонливость, иногда бывает эйфория.

У здоровых людей морфин может вызывать неприятные ощущения. Часто возникает тошнота, возможны рвота, сонливость, неспособность сосредоточиться, апатия, упадок сил. С повышением дозы усиливаются как обезболивающее действие, так и побочные эффекты, включая угнетение дыхания. Морфин не обладает противосудорожной активностью и обычно не вызывает дизартрии, эмоциональной лабильности и существенного нарушения координации движений.

Морфин и другие стимуляторы μ-рецепторов достаточно избирательно устраняют боль, не действуя на другие виды чувствительности. Больные часто сообщают, что боль осталась, но переносится легче. Постоянная тупая боль снимается лучше, чем преходящая острая боль, однако высокие дозы наркотических анальгетиков позволяют устранить даже сильную боль при почечной или желчной колике.

Принято считать, что всякая боль, вызываемая в эксперименте или связанная с болезнью, складывается из ощущения и восприятия боли. Поэтому, прежде чем обсуждать обезболивающее действие наркотических анальгетиков, надо разграничить ощущение боли (болевую чувствительность с ее нейрофизиологическим субстратом) и ее восприятие (боль как страдание — чувство боли вместе с реакцией на нее). Кроме того, важно различать боль при стимуляции болевых рецепторов (ноцицептивную боль), когда интактны проводящие пути болевой чувствительности, и боль при поражении этих структур, часто обусловленную повышенной чувствительностью (нейропатическую боль). Если в первом случае наркотические анальгетики помогают хорошо, то во втором они действуют слабее и требуются высокие дозы (McQuay, 1988).

Восприятие боли и связанные с нею страдания во многом зависят от ожиданий больного и от того, возникала ли подобная боль раньше; поэтому устранить боль удается не всегда. В эксперименте не удалось получить однозначных данных о влиянии морфина и других стимуляторов μ-рецепторов на болевой порог — в некоторых случаях он повышался, но зачастую существенных изменений не обнаруживалось. В то же время умеренные дозы этих средств заметно облегчают боль при различных заболеваниях и повышают способность переносить боль в эксперименте. Дело в том, что они действуют не только на ощущение, но и на восприятие боли. Чтобы лучше оценить последний эффект, надо спросить больного, какого рода облегчение приносит ему препарат. Если боль не сопровождается эмоциональными реакциями (тревожностью, страхом, паникой, страданием), способность больного переносить ее значительно возрастает, даже если мало изменяется само ощущение боли. Конечно, изменение реакции на боль — не единственный механизм обезболивания: эпидуральное или интратекальное введение наркотических анальгетиков вызывает выраженное обезболивание на уровне введения, мало влияя на двигательные функции, другие виды чувствительности и их восприятие (Yaksh, 1988). 

'''Анатомический субстрат обезболивающего действия опиоидов'''. Для понимания работы эндогенной опиоидной системы важны не только данные о молекулярной биологии опиатных рецепторов, но и соотнесение этих данных с анатомией и физиологией ЦНС. В частности, обезболивающее действие опиоидов надо рассматривать в рамках нейронных систем, модулирующих болевую чувствительность, и роли различных опиатных рецепторов в этих контурах (см. обзоры Fields et al., 1991; Harris, 1996).

Обезболивающее действие опиоидов обусловлено прямым торможением афферентных ноцицептивных путей, идущих от задних рогов спинного мозга, и активацией эфферентных антиноцицептивных путей, спускающихся к задним рогам из среднего мозга через ростральные вентромедиальные отделы продолговатого мозга. По ходу этих эфферентных путей (в около-водопроводном сером веществе, ретикулярной формации моста, срединных и большом ядрах шва ствола мозга, гигантоклеточном ядре ретикулярной формации в ростральных вентромедиальных отделах продолговатого мозга, а также в спинном мозге) обнаружены эндогенные опиоиды и их рецепторы, в частности μ-рецепторы и их мРНК (Mansour et al., 1995; Gutstein et al., 1998). Сопоставление количества опиатных рецепторов (поданным исследований с мечеными лигандами) с экспрессией кодирующих их генов приводит к любопытным выводам. Например, большое количество μ-рецепторов на фоне низкой экспрессии их гена в наружных отделах задних рогов указывает на преимущественную локализацию рецепторов не в нейронах этой области, а на пресинаптических окончаниях афферентных волокон болевой чувствительности (Mansour et al., 1995); это подтверждает и высокая концентрация мРНК μ-рецепторов в спинномозговых ганглиях. Подобное же несоответствие наблюдается в околоводопроводном сером веществе (Gutstein et al.,1998). Дельта-рецепторы и их мРНК найдены в вентральных и вентролатеральных отделах околоводопроводного серого вещества, в ретикулярной формации моста и гигантоклеточном ядре ретикулярной формации, однако их мало в срединных и большом ядрах шва. Как и в случае μ-реЦепторов, в задних рогах обнаружено большое количество 6-рецепторов в отсутствие их мРНК, что указывает на важную роль пресинаптических 6-рецепторов в обезболивании на уровне спинного мозга. Каппа-рецепторы и их мРНК широко представлены в околоводопроводном сером веществе, ретикулярной формации моста, срединных и большом ядрах шва и гигантоклеточном ядре ретикулярной формации. Эти рецепторы содержатся и в задних рогах, но концентрация их мРНК там опять-таки низка. В спинномозговых ганглиях найдены мРНК всех трех рецепторов, причем в различных типах клеток: мРНК μ-рецепторов содержится в крупных и средних нейронах, мРНК 6-рецепторов — в крупных нейронах, а мРНК к-рецепторов — в мелких и средних нейронах (Mansour et al., 1995). Возможно, такая разная локализация соответствует и различиям в модуляции болевой чувствительности, опосредованной этими рецепторами.

Нередко μ- и к-рецепторы располагаются в одних и тех же структурах эфферентных антиноцицептивных путей, тогда как локализация δ-рецепторов иная, особенно в околоводопроводном сером веществе, срединных и большом ядрах шва (Gutstein et al., 1998). Подобное отделение μ- и к-рецепторов от δ-рецепторов наблюдается и в таламусе, что указывает на возможное взаимодействие μ- и к-рецепторов при модуляции передачи импульсов от высших ноцицептивных центров. Стимуляторы μ-рецепторов всегда вызывают обезболивание, но стимуляторы к-рецепторов могут оказывать и обратное действие. По-видимому, это связано с функциональным антагонизмом μ- и к-рецепторов, что согласуется с данными о сходстве их локализации. Мю-рецепторы опосредуют анальгетическую активность эфферентных антиноцицептивных путей, в частности путем устранения тормозящего действия ГАМКергических нейронов околоводопроводного серого вещества на ростральные вентромедиальные отделы продолговатого мозга, а нейронов этой области — на спинной мозг (Fields et al., 1991). Очевидно, в стволе мозга стимуляторы к-рецепторов оказывают действие, противоположное действию стимуляторов μ-рецепторов. Первые вызывают гиперполяризацию нейронов ростральных вентромедиальных отделов продолговатого мозга, а вторые — их деполяризацию; введение в эту область стимулятора к-рецепторов устраняет обезболивание, вызываемое инъекцией стимулятора μ-рецепторов (Pan et al., 1997). На сегодняшний день это наиболее убедительный пример антианальгетического действия опиоидов. Приведенные данные могут объяснять уменьшение гипералгезии, иногда наблюдаемое после введения налоксона.

Как уже говорилось, в задних рогах спинного мозга много опиатных рецепторов при минимальном количестве их мРНК, содержание которой высоко в спинномозговых ганглиях. Это означает, что обезболивающее действие опиоидов на этом уровне может быть преимущественно пресинаптическим. В частности, клиническое значение может иметь торможение выброса тахикининов: известно, что опиоиды уменьшают вызываемое болью выделение тахикининов из афферентных ноцицептивных волокон спинномозговых нервов (Jessell and Iversen, 1977; Yaksh et al., 1980). Впрочем, этот механизм был поставлен под сомнение, когда выяснилось, что интратекальное введение высоких доз опиоидов снижает выделение тахикининов не более чем на 20% (Trafton et al., 1999). Таким образом, хотя опиоиды способны уменьшать выброс тахикининов из афферентных волокон, это оказывает лишь небольшое влияние на вставочные нейроны ноцицептивных путей. Либо тахикинины не играют существенной роли в болевой чувствительности и действии опиоидов, либо, вопреки данным о локализации опиатных рецепторов, эффект опиоидов осуществляется не на пресинаптическом уровне.

Значительный прогресс достигнут и в изучении механизма действия опиоидов в переднем мозге. Известно, что обезболивающий эффект во многом реализуется на уровне нисходящих стволовых путей, но до конца не ясно, какую роль в обезболивающем эффекте играет влияние опиоидов на передний мозг и насколько оно зависит от действия на нисходящие стволовые пути. Несомненно, влияние на передний мозг вносит вклад в обезболивающий эффект опиоидов, так как у крыс децеребрация предотвращает обезболивание в пробе на болевую чувствительность с формалином (Matthies and Franklin, 1992), а введение опиоидов в определенные отделы переднего мозга устраняет в этой пробе боль (Manning et al., 1994). Однако указанные вмешательства часто не влияют на обезболивающий эффект опиоидов при острой боли (щелчок по хвосту), поэтому иногда выделяют действие морфина, зависимое от переднего мозга (при повреждении тканей) и от нисходящих стволовых путей (в отсутствие такового). Впрочем, такое деление носит относительный характер (Manning and Mayer, 1995а, b). Обезболивающее действие морфина в пробах с формалином и с щелчком по хвосту устранялось путем разрушения или обратимой инактивации центрального ядра миндалевидного тела; это означает, что действие опиоидов на передний мозг имеет значение в обоих случаях. Участие миндалевидного тела весьма любопытно, так как это образование играет роль в активации антиноцицептивных нейронных систем под действием средовых факторов и имеет обширные связи с отделами ствола мозга, входящими в эфферентные антиноцицептивные пути (Manning and Mayer, 1995а, b).

Одновременное введение морфина в область спинного мозга и ствола мозга усиливает обезболивающий эффект: общая доза может быть в 10 раз меньше, чем при обезболивании только на одном уровне. Этот синергизм имеет особую природу, отличную от механизма обезболивания на уровне ствола мозга (Pick et al., 1992а). Кроме того, стимуляторы μ-рецепторов усиливают эффекты друг друга и стимуляторов 5-рецепторов на уровне ствола мозга при одновременном введении этих веществ в околоводопроводное серое вещество, голубоватое место и большое ядро шва (Rossi et al., 1993).

Наркотические анальгетики оказывают обезболивающее действие и при местном применении. На нервных окончаниях имеются опиатные рецепторы (Fields et al., 1980), стимулируемые экзогенными и эндогенными (на фоне воспаления) опиоидами (Stein etal., 1991; Stein, 1993). При воспалении рядом с чувствительными нервами появляются лейкоциты, выделяющие эндогенные опиоиды, которые достигают нервов через дефекты пе-риневрия (Stein, 1993; 1995). То же может происходить и при нейропатической боли: вблизи поврежденных нервов всегда присутствуют лейкоциты, а в периневрии таких нервов имеются дефекты (Monaco et al., 1992; Kayser et al., 1995).

Ноцицептин и рецепторы ORL1. Ноцицептин и его мРНК содержатся на всем протяжении эфферентных антиноцицептивных путей, в частности в нейронах околоводопроводного серого вещества, шва и ростральных вентромедиальных отделов ствола мозга, а также наружных отделов задних рогов — примерно там же, где и другие эндогенные опиоиды, хотя пока не установлено, насколько эта закономерность универсальна (Neal et al., 1999b). Рецепторы ORL1 и их мРНК обнаружены в тех же отделах (Neal et al., 1999а). Экспрессия мРНК рецепторов ORL1 в передних рогах спинного мозга выше, чем в задних, тогда как самих рецепторов больше в задних рогах; экспрессия мРНК этих рецепторов высока и в спинномозговых ганглиях.

Локализация ноцицептина и его рецепторов указывает на их участие в модуляции болевой чувствительности, хотя их функция остается неизвестной. Выключение гена ORL1 у мышей не влияло на болевую чувствительность, но выключение гена препроноцицептина усиливало реакцию на болевое раздражение хвоста; следовательно, ноцицептин играет важную роль в регуляции болевой чувствительности (Nishi et al., 1997; Koster etal.,1999). Интратекальное введение ноцицептина устраняет боль (Yamamoto et al., 1997; Xu et al., 1996), однако на уровне ствола мозга он вызывает гипералгезию (или гипералгезию с последующим обезболиванием) и блокирует эффекты опиоидов (Rossi et al., 1996b, Rossi et al., 1997; Grisel et al., 1996). В работе (Pan et al., 2000) показано, что ноцицептин способен тормозить как ноцицептивные, так и антиноцицептивные нейроны ростральных вентромедиальных отделов ствола мозга: ноцицептин блокировал активацию антиноцицептивных нейронных систем, но снижал повышенную болевую чувствительность в случае гипералгезии. Таким образом, действие ноцицептина зависело от исходного состояния животного.

=== Настроение и подкрепляющий эффект === 

Не совсем ясно, каким образом наркотические анальгетики вызывают эйфорию, безмятежность, другие изменения настроения и подкрепляющий эффект. Опосредующие все эти эффекты нейронные системы отличаются от систем, отвечающих за физическую зависимость и обезболивание (Koob and Bloom, 1988); поведенческие модели и фармакологические исследования указывают на значение дофаминергических путей, особенно прилегающего ядра. Получены убедительные данные о том, что для подкрепляющего эффекта опиоидов имеет значение взаимодействие опиоидов и дофамина.

Для понимания механизмов подкрепляющего эффекта опиоидов важны анатомия прилегающего ядра и связанных с ним структур, а также взаимодействие эндогенной опиоидной системы и дофаминовых рецепторов. Прилегающее ядро, некоторые отделы обонятельного бугорка, передние и медиальные отделы хвостатого ядра и скорлупы входят в передний стриатум (Heimer et al., 1982), участвующий в формировании мотиваций и эмоций (функции лимбической системы); задний стриатум играет роль в сенсомоторных и когнитивных функциях (Willner et al., 1991). И передний, и задний стриатум неоднородны, и в них выделяют ряд отделов. На основании характерного распределения медиаторов в средней и нижней третях прилегающего ядра различают сердцевину и оболочку (Zahm and Heimer, 1988; Heimer etal., 1991). Важно заметить, что другие отделы головного мозга, отвечающие за подкрепляющее действие и связываемые с психической зависимостью к различным веществам (латеральные отделы гипоталамуса и медиальная префронтальная кора), находятся в реципрокных взаимоотношениях с оболочкой прилегающего ядра. Соответственно, она может непосредственно отвечать за положительные эмоции и мотивацию при подкреплении.

В прилегающем ядре и стриатуме динорфины и энкефалины находятся главным образом в эфферентных нейронах. В прилегающем ядре найдены ц-, к- и δ-рецепторы (Mansour et al., 1988), и с ними, по крайней мере, частично связывают подкрепляющий эффект опиоидов. Как показали эксперименты на животных с применением методов пространственного выбора (Shippenberg et al., 1992) и фармакологического самораздражения (Devine and Wise, 1994), избирательные стимуляторы μ- и δ-рецепторов оказывают положительное подкрепляющее действие, а стимуляторы к-рецепторов, налоксон и избирательные блокаторы μ-рецепторов, — отрицательное (Cooper, 1991; Shippenberg et al., 1992). Положительное подкрепляющее действие во многом обусловлено выбросом дофамина в прилегающем ядре, причем стимуляторы к-рецепторов блокируют этот процесс (Mulder etal., 1991; Mulder and Schoffelmeer, 1993),астимуляторы μ- и δ-рецепторов — усиливают (Chesselet et al., 1983; Devine et al., 1993). Особые скопления клеток в оболочке прилегающего ядра содержат проэнкефалин, продинорфин,μ-, к- и дофаминовые рецепторы. Возможно, эти скопления опосредуют мотивационные эффекты опиоидов и препаратов, влияющих на дофаминергическую передачу.

Голубоватое место содержит адренергические нейроны и большое количество опиатных рецепторов. Его связывают с формированием чувства тревоги, страха и паники. Эндогенные и экзогенные опиоиды угнетают активность нейронов голубоватого места.

=== Другие центральные эффекты === 

Хотя наркотические анальгетики назначают в основном с обезболивающей целью, они оказывают и ряд других центральных эффектов (см. ниже). Это не удивительно, если учесть широкое распространение эндогенных опиоидов и их рецепторов в ЦНС. Высокие дозы наркотических анальгетиков вызывают у человека мышечную ригидность. Ригидность дыхательных мышц нередко нарушает вентиляцию легких при общей анестезии фентанилом, алфентанилом, ремифентанилом и суфентанилом (Monk et al., 1988). У крыс и других животных эндогенные и экзогенные опиоиды вызывают каталепсию и стереотипное поведение (например, движение по кругу). 

'''Действие на гипоталамус и гипоталамо-гипофизарную систему'''. Опиоиды смещают температурную уставку гипоталамуса и обычно несколько снижают температуру тела. Однако при длительном приеме высоких доз температура может повышаться (Martin, 1983).

Морфин подавляет выработку гонадолиберина и кортиколиберина в гипоталамусе, тем самым снижая сывороточную концентрацию ЛГ, ФСГ, АКТГ и β-эндорфина (обычно последний выделяется из кортикотропных клеток гипофиза вместе с АКТГ); в результате падают концентрации тестостерона и кортизола. Секреция ТТГ меняется мало.

Стимуляторы μ-рецепторов повышают сывороточную концентрацию пролактина, очевидно, за счет устранения ингибирующего влияния дофамина на его секрецию. Некоторые опиоиды усиливают секрецию СТГ, но морфин и β-эндорфин мало влияют на его концентрацию. При длительном приеме морфина и метадона их влияние на гипоталамо-гипофизарную систему ослабевает. В частности, после перехода на постоянный прием метадона у женщин постепенно восстанавливается менструальный цикл, нарушенный из-за периодического введения героина, а у мужчин концентрации ЛГ и тестостерона также приходят в норму.

Стимуляторы к-рецепторов блокируют секрецию АДГ и повышают диурез, но стимуляторы μ-рецепторов, напротив, у человека снижают диурез. Подробнее о действии опиоидов на эндокринную функцию гипоталамуса см. в обзорах Howlett and Rees, 1986; Grossman, 1988.

'''Миоз'''. Морфин и большинство других стимуляторов μ- и к-рецепторов вызывают сужение зрачка, активируя идущие к радужке парасимпатические нервы. Точечные зрачки — патогномоничный симптом отравления этими веществами, однако по мере нарастания гипоксии развивается мидриаз. При длительном употреблении опиоидов миоз становится менее выраженным, но все равно определяется, если их сывороточная концентрация достаточно высока. Терапевтические дозы морфина усиливают аккомодацию и снижают внутриглазное давление (в норме и при глаукоме).

'''Эпилептические припадки'''. На фоне высоких доз морфина и его аналогов у животных возникают эпилептические припадки. Возможны несколько механизмов этого явления, причем разные препараты вызывают разные по характеру припадки. Стимуляторы μ- и 5-рецепторов возбуждают определенные группы нейронов, особенно пирамидные клетки гиппокампа, очевидно, за счет блокады выброса ГАМК из вставочных нейронов (McGinty and Friedman, 1988). С этим могут быть связаны эпилептические припадки на фоне некоторых наркотических анальгетиков при небольшом превышении терапевтических доз (особенно у детей). Впрочем, большинство из этих препаратов вызывают эпилептические припадки лишь в очень высоких дозах. Припадки не возникают на фоне анестезии мощными стимуляторами μ-рецепторов. Налоксон хорошо устраняет эпилептические припадки, вызванные морфином, метадоном и декстропропоксифеном, в случае петидина он помогает хуже — возможно, это связано с действием метаболитов последнего (см. ниже). Противосудорожные средства также помогают не всегда. 

'''Угнетение дыхания'''. В отделах продолговатого мозга, которые связывают с регуляцией дыхания, обнаружено большое количество опиатных рецепторов и эндогенных опиоидов. Морфин и другие стимуляторы μ-рецепторов угнетают дыхание по меньшей мере частично за счет прямого подавления дыхательного центра. Это действие оказывают даже небольшие дозы, не влияющие на сознание; с повышением доз степень угнетения дыхания нарастает. Смерть при отравлении морфином почти всегда связана с остановкой дыхания. В терапевтических дозах морфин снижает все показатели вентиляции (ЧДЦ, МОД, дыхательный объем) и может вызвать дыхание Чейна-Стокса. Уменьшение МОД обусловлено снижением ЧДЦ, которая при тяжелых отравлениях может падать до 3—4 мин-1. Угнетение дыхания обнаружить несложно, но при обычных дозах морфина в отсутствие сопутствующих болезней легких этот эффект редко бывает клинически значимым. В то же время при сочетании опиоидов со средствами для в/в анестезии, бензодиазепинами, барбитуратами, алкоголем риск этого осложнения возрастает. При в/в, в/м и п/к введении морфина угнетение дыхания достигает пика соответственно через 5—10, 30 и 90 мин.

Более липофильные препараты действуют быстрее. На фоне терапевтических доз морфина снижение МОД сохраняется 4—5 ч. Основная причина угнетения дыхания — подавление вентиляторной реакции на гиперкапнию. Кроме того, наркотические анальгетики угнетают центры генерации дыхательного ритма в варолиевом мосту и продолговатом мозге, а также реакцию бульбарных отделов дыхательного центра на электростимуляцию (Martin, 1983).

На фоне угнетения вентиляторной реакции на гиперкапнию чувствительность дыхательного центра к гипоксии может сохраняться, поэтому ингаляция кислорода чревата развитием апноэ. После введения очень высоких доз морфина и других стимуляторов μ-рецепторов человек способен дышать по команде, но спонтанное дыхание почти исчезает.

Из-за накопления С02 ЧДД, а подчас и МОД могут не в полной мере отражать тяжесть угнетения дыхания на фоне морфина. Поскольку сон ослабляет вентиляторную реакцию на гиперкапнию, во сне действие морфина усиливается.

Многочисленные исследования показали, что по соотношению обезболивающего эффекта и действия на дыхательный центр другие стимуляторы μ-рецепторов мало отличаются от морфина и в эквивалентных (с точки зрения обезболивающего эффекта) дозах примерно так же угнетают дыхание. Высокие дозы избирательных стимуляторов к-рецепторов в меньшей степени влияют на дыхание.

'''Подавление кашлевого рефлекса'''. Это свойство морфина и его аналогов по меньшей мере частично обусловлено их прямым действием на кашлевой центр продолговатого мозга. Четкой связи между подавлением дыхательного и кашлевого центров нет, и существуют сильные противокашлевые средства, не угнетающие дыхание (см. ниже). Есть данные о том, что это действие опосредовано рецепторами, менее чувствительными к налоксону, чем рецепторы, отвечающие за обезболивание.

'''Тошнота и рвота'''. Эти неприятные побочные действия морфина и других стимуляторов μ-рецепторов связаны с прямой стимуляцией хеморецепторной триггерной зоны самого заднего поля (area postrema) продолговатого мозга. У некоторых больных морфин никогда не вызывает рвоту, у других же она возникает при каждом приеме.

У лежачих больных терапевтические дозы морфина вызывают тошноту и рвоту достаточно редко, но у ходячих больных п/к введение 15 мг морфина в 40% случаев сопровождается тошнотой и в 15% случаев — рвотой. Эго может свидетельствовать о том, что в развитии этих осложнений участвует вестибулярный компонент. Действительно, они резко усиливаются при стимуляции вестибулярного аппарата, а наркотические анальгетики повышают его чувствительность. Все применяемые в клинике стимуляторы μ-рецепторов в той или иной степени вызывают тошноту и рвоту. Контролируемые исследования показали, что в этом отношении эквивалентные (с точки зрения обезболивающего эффекта) дозы других препаратов не имеют преимуществ перед морфином. Уменьшить тошноту иногда помогают средства, используемые при укачивании, а также фенотиазины (гл. 20).

=== Действие на сердечно-сосудистую систему ===

При введении обычных доз морфина и других стимуляторов μ-рецепторов человеку, находящемуся в положении лежа, АД и ЧСС почти не меняются. Однако эти препараты вызывают расширение артериол (со снижением ОПСС) и вен и угнетают барорефлекс, и при вставании может развиться ортостатическая гипотония с потерей сознания. Расширение артериол и вен под действием морфина имеет несколько механизмов. Морфин и некоторые его аналоги вызывают выброс гистамина, который может вносить большой вклад в развитие артериальной гипотонии. Впрочем, Н1-блокаторы обычно устраняют ее лишь отчасти, тогда как налоксон дает существенный эффект. Кроме того, морфин препятствует рефлекторному сужению сосудов в ответ на гиперкапнию.

У здоровых людей наркотические анальгетики мало влияют на миокард. При стабильной стенокардии вне приступа морфин в дозе 8—15 мг в/в уменьшает потребление кислорода миокардом, конечно-диастолическое давление в левом желудочке и работу сердца; сердечный индекс меняется незначительно (Sethna et al., 1982). При инфаркте миокарда действие морфина на сердечно-сосудистую систему менее предсказуемо, и какие-то эффекты (например, снижение АД) могут быть более выраженными (Roth et al., 1988).

Эффективность морфина при приступах стенокардии и инфаркте миокарда связана с уменьшением преднагрузки, ЧСС и сократимости, что снижает потребность миокарда в кислороде и помогает ослабить ишемию. Не ясно, зависит ли в этих случаях обезболивающее действие морфина от устранения ацидоза, в условиях которого могут активироваться pH-зависимые ионные каналы (Benson et al., 1999; McCleskey and Gold, 1999), или от непосредственного действия на афферентные ноцицептив-ные волокна от сердца.

Введение морфина перед искусственной ишемией миокарда оказывает защитное действие — возможно, имитируя эффект краткосрочной ишемии, которая парадоксальным образом смягчает действие последующей ишемии. Это явление связывают с активацией 5-рецепторов и открыванием АТФ-зависимых калиевых каналов в митохондриях кардиомиоцитов; такой же эффект дает активация других рецепторов, сопряженных с белками Gj (Fryer et al., 2000; Liang and Gross, 1999; Schultz et al., 1996). Выдвинута гипотеза, что стимуляторы 5-рецепторов оказывают антиаритмическое действие (в том числе снижают вероятность фибрилляции желудочков) во время и после ишемии (Fryer et al., 2000). Впрочем, есть данные и об их аритмогенном действии (McIntosh et al., 1992).

Очень высокие дозы морфина можно использовать для анестезии, но при этом снижаются ОПСС и АД. Фентанил и суфентанил, мощные избирательные стимуляторы ц-рецепторов, реже приводят к гемодинамическим нарушениям при операциях, так как они, в частности, не вызывают выброс гистамина (Monk et al., 1988).

При сниженном ОЦК использовать морфин и другие стимуляторы μ-рецепторов надо с осторожностью, так как они могут усугубить гиповолемический шок. Морфин особенно опасен при легочном сердце: описаны смертельные случаи на фоне обычных доз. Некоторые фенотиазины повышают риск артериальной гипотонии на фоне морфина.

Терапевтические дозы морфина напрямую мало влияют на мозговое кровообращение, однако угнетение дыхания с накоплением С02 может вызвать расширение церебральных сосудов и повысить внутричерепное давление’(этого не происходит при поддержании нормального РаС02 путем ИВЛ).

=== Действие на ЖКТ ===

'''Желудок'''. Морфин и другие стимуляторы μ-рецепторов обычно снижают секрецию соляной кислоты, хотя иногда она и возрастает. Дело в том, что активация опиатных рецепторов обкладочных клеток повышает секрецию, но часто преобладает непрямое действие этих препаратов: усиление секреции соматостатина в поджелудочной железе и подавление выброса ацетилхолина (Кгошег, 1988). В относительно низких дозах морфин ослабляет моторику желудка, замедляя его опорожнение, что способствует желудочно-пищеводному рефлюксу (Duthie and Nimmo,1987).    Повышается тонус антрального отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки, нередко это затрудняет введение зонда. Эвакуация желудочного содержимого может задерживаться до 12 ч; при этом замедляется всасывание ряда лекарственных средств.

'''Тонкая кишка'''. Морфин подавляет секрецию желчи, сока поджелудочной железы и кишечного сока (Dooley et al.,1988),    замедляя переваривание пищи в тонкой кишке. Возрастает ее тонус, наблюдаются периодические спазмы. Обычно повышается сила непропульсивных сокращений, в то время как пропульсивная перистальтика резко ослабевает. Морфин сильнее действует на тощую и особенно на двенадцатиперстную кишку, чем на подвздошную. После периода повышения тонуса наступает относительная атония. Из-за замедления пассажа всасывание воды усиливается, в сочетании с ослаблением секреции это повышает вязкость кишечного содержимого.

При повышенной секреции кишечного сока (одна из причин поноса) морфин и другие стимуляторы μ-рецепторов подавляют транспорт воды и электролитов в просвет кишки за счет действия на слизистую и на ЦНС; эти эффекты устраняются налоксоном. Энтероциты могут содержать опиатные рецепторы, однако это не доказано. Несомненно, наркотические анальгетики влияют на подслизистое нервное сплетение, снижая базальную секрецию и ослабляя стимулирующее влияние ацетилхолина, простагландина Е2 и ВИП. Действие этих препаратов на уровне ЦНС и подслизистого сплетения может быть в значительной степени опосредованным выбросом норадреналина и стимуляцией а2-адренорецепторов энтероцитов (Coupar, 1987, а также обзоры Manaraand Bianchetti, 1985; Kromer, 1988). 

'''Толстая кишка'''. Морфин ослабляет или полностью подавляет перистальтику ободочной кишки, в то же время повышая ее тонус вплоть до спазма. В результате замедляется пассаж содержимого, из-за чего оно обезвоживается и еще хуже продвигается по кишке. Обычно возрастает сила ритмичных непропульсивных сокращений толстой кишки. Резко повышается тонус внутреннего сфинктера заднего прохода и снижается его рефлекторное расслабление в ответ на растяжение прямой кишки. Одновременно действие морфина на ЦНС уменьшает реакцию на раздражители, обычно вызывающие позыв к дефекации. Все это способствует развитию запора.

'''Механизм действия наркотических анальгетиков на кишечник'''. Влияние наркотических анальгетиков на кишечник опосредовано преимущественно активацией периферических ц- и δ-рецепторов. Впрочем, введение опиоидов в желудочки мозга или в субарахноидальное пространство спинного мозга также тормозит перистальтику кишечника, если сохранена его вегетативная иннервация. Морфин довольно плохо проникает в ЦНС, из-за чего некоторые его препараты (например, парегорик) могут вызвать запор в дозах, недостаточных для обезболивания, а назначение морфина внутрь при боли у онкологических больных нередко ведет к тяжелым запорам (Manara and Bianchetti, 1985). Хотя со временем влияние наркотических анальгетиков на моторику ЖКТ несколько ослабевает, их длительный прием все равно сопровождается запорами.

'''Желчные пути'''. Введение 10 мг морфина п/к вызывает спазм сфинктера Одди, и в течение 15 мин давление в общем желчном протоке может подняться более чем в 10 раз; это действие сохраняется 2 ч и более. Возрастает давление в желчном пузыре, при этом возможны жалобы от тяжести в эпигастрии до типичной желчной колики.

При желчной колике наркотические анальгетики могут не только не ослабить, но даже усилить боль. Морфин иногда повышает активность амилазы и липазы в крови, очевидно, за счет спазма сфинктера Одди. Блокаторы опиатных рецепторов устраняют и предотвращают вызванный морфином спазм желчных путей, атропин же дает лишь частичный эффект. Нитроглицерин под язык (0,6—1,2 мг) также снижает повышенное давление в желчных путях (Staritz, 1988).

=== Действие на другие гладкомышечные органы ===

'''Мочевые пути'''. В терапевтических дозах морфин может повышать тонус и усиливать сокращения мочеточников, но это действие непостоянно. В случае, если морфин оказывает выраженный антидиуретический эффект и ток мочи существенно замедляется, перистальтика мочеточника может прекратиться.

Морфин ослабляет мочеиспускательный рефлекс, повышает тонус сфинктера и объем мочевого пузыря; из-за задержки мочи иногда приходится прибегать к катетеризации последнего. При длительном лечении эти эффекты уменьшаются. Такое же действие на моторику мочевого пузыря оказывает стимуляция ц- или 8-рецепторов головного и спинного мозга (Dray and Nunan, 1987). 

'''Матка'''. Введение морфина после родостимулирующих препаратов нормализует тонус матки, частоту и силу схваток. Наркотические анальгетики проникают через плаценту, и их парентеральное введение за 2—4 ч до родов может вызвать преходящее угнетение дыхания у новорожденного, легко устраняемое налоксоном.

=== Действие на кожу ===

В терапевтических дозах морфин расширяет сосуды кожи, из-за чего нередко краснеют лицо, шея и верхняя часть груди. Отчасти это связано с выбросом гистамина, что объясняет также потливость и зуд, иногда наблюдаемые после введения морфина (см. ниже). Очевидно, выбросом гистамина объясняется и крапивница, часто возникающая в месте инъекции; этот эффект не опосредуется опиатными рецепторами и не устраняется налоксоном. Таким действием обладают морфин и петидин, однако его лишены оксиморфон, метадон, фентанил и суфентанил (Duthie and Nimmo, 1987).

Кожный зуд — частый и иногда очень тяжелый побочный эффект наркотических анальгетиков. Он наиболее выражен при эпидуральном введении, но возникает и при других способах применения (Ballantyne et al., 1988). Зуд связан, видимо, с действием на нейроны задних рогов и устраняется налоксоном (Thomas et al., 1992). Получены интересные данные, согласно которым системное введение морфина частично устраняет зуд, вызванный его эпидуральным введением, — это указывает на опиоидергическую нейронную систему, подавляющую зуд и расположенную, возможно, выше спинного мозга (Thomas et al., 1993).

=== Действие на иммунную систему ===

Влияние наркотических анальгетиков на иммунную систему сложно и складывается из прямого действия на лейкоциты и центрального действия (Sharp and Yaksh, 1997). По-видимому, первоначальный эффект связан с повышением симпатического тонуса, тогда как длительное воздействие включает изменение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (Mellon and Bayer, 1998). Прямое действие на лейкоциты может опосредоваться специальными, пока еще плохо изученными вариантами опиатных рецепторов, прежде всего δ-рецепторов (Sharp and Yaksh, 1997). Возможно, именно из-за атипичных рецепторов обнаружить связывание опиоидов с лейкоцитами очень сложно, несмотря на явные изменения функции лейкоцитов под действием этих веществ. С другой стороны, иммуносупрессивный эффект морфина почти не наблюдался у мышей без μ-рецепторов, то есть его действие на иммунную систему связано прежде всего с ц-рецепторами (Gaveriaux-Ruff et al.,1998). По последним данным, подавление функций нейтрофи-лов под влиянием морфина может быть связано с торможением воспалительной активации факторов транскрипции семейства NF-кВ, причем этот эффект может зависеть от окиси азота (Welters et al., 2000). Другая работа указывает на активацию под действием морфина каскада митоген-активируемых протеинкиназ (Chuang etal., 1997).

В целом наркотические анальгетики угнетают иммунитет; в эксперименте наблюдались повышение восприимчивости к инфекциям и ускоренный рост опухолей. Инфузия налоксона повышала выживаемость при сепсисе (Risdahl et al., 1998). Четкого клинического подтверждения эти данные не нашли, возможно, из-за одновременного назначения других препаратов и невозможности отмены наркотических анальгетиков. Иногда наркотические анальгетики оказывают более выраженное действие в начале применения, чем на фоне длительного использования; это может иметь большое значение для лечебной тактики при неотложных состояниях (Sharp and Yaksh, 1997). У экспериментальных животных наркотические анальгетики устраняют иммуносупрессивное действие боли, однако повышают способность опухолей к метастазированию (Page and Ben-Eliya-hu, 1997). Таким образом, в зависимости от условий эти препараты могут как усиливать, так и подавлять иммунитет. Данные работы показывают, что отказ от наркотических анальгетиков при боли на фоне иммунодефицита может даже усугубить последний. Недавно были получены интересные данные, согласно которым введение в околоводопроводное серое вещество бупренорфина (частичного агониста μ-рецепторов, см. ниже) не влиет на иммунитет, тогда как введение морфина угнетает его (Gomez-Flores and Weber, 2000). Иммуносупрессивное действие наркотических анальгетиков надо учитывать как при лечении сильной боли, так и при оценке риска инфекции (туберкулеза, оппортунистических инфекций при СПИДе) у опиоидных наркоманов. Разные препараты могут по-разному влиять на иммунитет. Изучение этих свойств наркотических анальгетиков позволит более рационально использовать их при онкологических заболеваниях и иммунодефицитах.

== Толерантность и зависимость ==

Характерная особенность всех наркотических анальгетиков — развитие толерантности и физической зависимости при многократном применении. Толерантность — это снижение эффекта прежних доз и необходимость их повышения для достижения того же эффекта. Физическая зависимость включает ряд сложных и плохо изученных изменений гомеостаза, приводящих к его нарушению в случае отмены препарата. Зачастую она проявляется при резкой отмене наркотических анальгетиков, когда развивается абстинентный синдром. Психическая зависимость — изменение поведения с непреодолимым влечением к препарату, когда человек всецело поглощен усилиями, направленными на получение и использование этого препарата. Толерантность и физическая зависимость возникают всегда, но они не обязательно сочетаются с психической зависимостью (гл. 24). Это разные процессы: например, у онкологических больных длительный прием наркотических анальгетиков ведет к толерантности и физической зависимости, но злоупотребление ими встречается крайне редко (Foley, 1993). Развитие этих явлений или опасения, что они могут возникнуть, никоим образом не служат противопоказаниями к наркотическим анальгетикам. У больных с физической зависимостью эти препараты можно постепенно отменять, как только необходимость в них исчезнет, не допуская абстинентного синдрома: для этого дозу снижают через день на 10—20% (гл. 24).

Согласно исследованиям на животных in vivo, толерантность к морфину связана со взаимодействием эндогенных опиоидов и ряда других медиаторов. Так, она устраняется блокаторами глутаматных NMDA-рецепторов (Trujillo and Akil, 1991). Поскольку эти вещества не влияют на активность морфина у животных без толерантности, такой эффект нельзя объяснить усилением действия наркотических анальгетиков. Интересно, что декстрометорфан (противокашлевое средство, см. ниже) выступает и как блокатор NMDA-рецепторов. У животных он устраняет толерантность к наркотическим анальгетикам и замедляет ее развитие (Elliott et al., 1994). В развитии толерантности определенную роль отводят также окиси азота (возможно, она образуется при активации NMDA-рецепторов), так как ингибиторы NO-синтазы предотвращают толерантность (Kolesnikov et al., 1993). В определенных условиях эти средства устраняют толерантность к наркотическим анальгетикам у животных. Хотя блокаторы NMDA-рецепторов и ингибиторы NO-синтазы устраняют толерантность к морфину и стимуляторам 5-рецепторов (например, DPDPE), они не действуют при толерантности к стимуляторам к-рецепторов. Очевидно, физическая зависимость тесно связана с толерантностью, поскольку оба эти феномена устраняются одними и теми же веществами. Таким образом, физическую зависимость и толерантность можно преодолеть путем избирательного воздействия на соответствующие молекулярные механизмы. Сейчас исследуется роль других медиаторных систем в толерантности к наркотическим анальгетикам и зависимости от них.