| Текущая версия |
Ваш текст |
| Строка 4: |
Строка 4: |
| | Лекарственные средства выводятся из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов. Полярные соединения экскретируются легче, чем неполярные, жирорастворимые (исключение составляет выведение через легкие), поэтому жирорастворимые препараты сначала превращаются в более полярные метаболиты. | | Лекарственные средства выводятся из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов. Полярные соединения экскретируются легче, чем неполярные, жирорастворимые (исключение составляет выведение через легкие), поэтому жирорастворимые препараты сначала превращаются в более полярные метаболиты. |
| | | | |
| − | Основной орган, отвечающий за выведение лекарственных средств и их метаболитов, — [[почки]]. С калом выводятся невсосавшиеся в кишечнике вещества, а также препараты (и их метаболиты), которые секретируются в желчь или непосредственно в ЖКТ и затем не подвергаются повторному всасыванию. Лекарственные средства, которые выводятся с грудным молоком, могут оказать неблагоприятное действие на ребенка. Легкими выводятся в основном газообразные и летучие соединения и, в очень незначительном количестве, некоторые другие лекарственные средства и их метаболиты. | + | Основной орган, отвечающий за выведение лекарственных средств и их метаболитов, — почки. С калом выводятся невсосавшиеся в кишечнике вещества, а также препараты (и их метаболиты), которые секретируются в желчь или непосредственно в ЖКТ и затем не подвергаются повторному всасыванию. Лекарственные средства, которые выводятся с грудным молоком, могут оказать неблагоприятное действие на ребенка. Легкими выводятся в основном газообразные и летучие соединения (гл. 13, 14, 16) и, в очень незначительном количестве, некоторые другие лекарственные средства и их метаболиты. |
| | | | |
| | == Выведение с мочой == | | == Выведение с мочой == |
| Строка 10: |
Строка 10: |
| | Лекарственные средства могут фильтроваться в почечных клубочках, секретироваться в просвет канальцев и реабсорбироваться из канальцев обратно в плазму. Возрастные изменения функции почек обычно затрагивают эти физиологические процессы в равной степени. У новорожденных функция почек снижена; в течение первых месяцев жизни происходит ее быстрое становление. У пожилых функция почек может быть существенно нарушена, так как в течение жизни она постепенно снижается со скоростью примерно 1% в год. | | Лекарственные средства могут фильтроваться в почечных клубочках, секретироваться в просвет канальцев и реабсорбироваться из канальцев обратно в плазму. Возрастные изменения функции почек обычно затрагивают эти физиологические процессы в равной степени. У новорожденных функция почек снижена; в течение первых месяцев жизни происходит ее быстрое становление. У пожилых функция почек может быть существенно нарушена, так как в течение жизни она постепенно снижается со скоростью примерно 1% в год. |
| | | | |
| − | Количество профильтровавшегося в клубочках лекарственного средства зависит от СКФ и степени [[Связывание лекарств с белками плазмы|связывания препарата с белками плазмы]] (фильтруется только свободный препарат). В проксимальных почечных канальцах лекарственные средства могут дополнительно секретироваться путем активного транспорта. В роли переносчика амфифильных анионов выступает Р-гликопротеид, а конъюгированных метаболитов (продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой, сульфатом и глутатионом) — белок MRP2 (белок полирезистентности-2). Эти переносчики локализуются в мембране щеточной каемки апикальной поверхности эпителиальных клеток. | + | Количество профильтровавшегося в клубочках лекарственного средства зависит от СКФ и степени связывания препарата с белками плазмы (фильтруется только свободный препарат). В проксимальных почечных канальцах лекарственные средства могут дополнительно секретироваться путем активного транспорта. В роли переносчика амфифильных анионов выступает Р-гликопротеид, а конъюгированных метаболитов (продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой, сульфатом и глутатионом) — белок MRP2 (белок полирезистентности-2). Эти переносчики локализуются в мембране щеточной каемки апикальной поверхности эпителиальных клеток. |
| | | | |
| | Сходные системы транспорта органических катионов секретируют препараты, представляющие собой органические основания. Реабсорбируются лекарственные средства главным образом путем неионной диффузии, хотя существуют и системы активного транспорта из просвета канальцев в плазму (эти системы локализуются в основном в дистальных почечных канальцах). | | Сходные системы транспорта органических катионов секретируют препараты, представляющие собой органические основания. Реабсорбируются лекарственные средства главным образом путем неионной диффузии, хотя существуют и системы активного транспорта из просвета канальцев в плазму (эти системы локализуются в основном в дистальных почечных канальцах). |
| Строка 18: |
Строка 18: |
| | == Выведение с желчью и калом == | | == Выведение с желчью и калом == |
| | | | |
| − | Аналогичные транспортные системы в мембране гепатоцитов активно секретируют лекарственные средства и их метаболиты в желчь. Р-гликопротеид транспортирует амфифильные и жирорастворимые препараты, а белок MRP2 — в основном конъюгированные метаболиты (продукты конъюгации с глутатионом и глюкуроновой кислотой, некоторые сульфаты). Белок MRP2 участвует также в транспорте эндогенных соединений. Врожденное отсутствие этого белка приводит к синдрому Дубина—Джонсона. Органические катионы секретируются в желчь также путем активного транспорта. В кишечник лекарственные средства и их метаболиты попадают с желчью или непосредственно из крови, так как в апикальной мембране энтероцитов тоже присутствуют белки-переносчики, транспортирующие эти вещества в просвет кишечника (например, Р-гликопротеид). Из кишечника препараты и их метаболиты могут вновь всасываться в кровь (конъюгированные метаболиты, например глюкурониды, предварительно гидролизуются кишечной микрофлорой) и возвращаться в [[печень]]. При значительном кишечно-печеночном кругообороте время действия препарата существенно увеличивается. | + | Аналогичные транспортные системы в мембране гепатоцитов активно секретируют лекарственные средства и их метаболиты в желчь. Р-гликопротеид транспортирует амфифильные и жирорастворимые препараты, а белок MRP2 — в основном конъюгированные метаболиты (продукты конъюгации с глутатионом и глюкуроновой кислотой, некоторые сульфаты). Белок MRP2 участвует также в транспорте эндогенных соединений. Врожденное отсутствие этого белка приводит к синдрому Дубина—Джонсона. Органические катионы секретируются в желчь также путем активного транспорта. В кишечник лекарственные средства и их метаболиты попадают с желчью или непосредственно из крови, так как в апикальной мембране энтероцитов тоже присутствуют белки-переносчики, транспортирующие эти вещества в просвет кишечника (например, Р-гликопротеид). Из кишечника препараты и их метаболиты могут вновь всасываться в кровь (конъюгированные метаболиты, например глюкурониды, предварительно гидролизуются кишечной микрофлорой) и возвращаться в печень. При значительном кишечно-печеночном кругообороте время действия препарата существенно увеличивается. |
| | | | |
| | == Другие пути выведения == | | == Другие пути выведения == |
| | | | |
| | Довольно большое количество лекарственного средства может выводиться с потом, со слюной и слезами. Таким путем выводятся в основном неионизированные жирорастворимые препараты, которые проходят через эпителиальные клетки потовых, слюнных и слезных желез путем диффузии. Экскреция слабых электролитов зависит от градиента pH. Лекарственные средства, которые выводятся со слюной, попадают в полость рта и обычно проглатываются. Концентрации некоторых препаратов в слюне и в сыворотке изменяются параллельно друг другу, поэтому в тех случаях, когда получить пробу крови трудно, можно ориентироваться на концентрацию лекарственного средства в слюне. То же самое справедливо и в отношении молока. Поскольку pH молока ниже, чем крови, концентрация основных веществ в молоке может быть чуть выше, чем в крови, а концентрация кислых — наоборот. Неэлектролиты (этанол, мочевина) легко проникают в молоко независимо от pH и достигают в нем той же концентрации, что и в сыворотке. Накопление лекарственных средств в волосах и коже имеет значение для судебно-медицинских исследований. | | Довольно большое количество лекарственного средства может выводиться с потом, со слюной и слезами. Таким путем выводятся в основном неионизированные жирорастворимые препараты, которые проходят через эпителиальные клетки потовых, слюнных и слезных желез путем диффузии. Экскреция слабых электролитов зависит от градиента pH. Лекарственные средства, которые выводятся со слюной, попадают в полость рта и обычно проглатываются. Концентрации некоторых препаратов в слюне и в сыворотке изменяются параллельно друг другу, поэтому в тех случаях, когда получить пробу крови трудно, можно ориентироваться на концентрацию лекарственного средства в слюне. То же самое справедливо и в отношении молока. Поскольку pH молока ниже, чем крови, концентрация основных веществ в молоке может быть чуть выше, чем в крови, а концентрация кислых — наоборот. Неэлектролиты (этанол, мочевина) легко проникают в молоко независимо от pH и достигают в нем той же концентрации, что и в сыворотке. Накопление лекарственных средств в волосах и коже имеет значение для судебно-медицинских исследований. |
| − |
| |
| − | == Пресистемное выведение ==
| |
| − | {{Шаблон:Наглядная фарма}}
| |
| − | В зависимости от своих физико-химических свойств лекарства по-разному действуют на поверхности и внутри клеток, а также участвуют в бактериальном обмене веществ. Всегда, когда необходима системная терапия и нельзя использовать местные лекарственные средства, при обсуждении [[Фармакокинетика|фармакокинетики]] надо учитывать влияние дополнительных факторов. Рассмотрим [[Пероральный путь введения лекарств|пероральный прием]] лекарства. Проследим «судьбу» лекарства до достижения им большого круга кровообращения.
| |
| − |
| |
| − | 1) Вещество проходит [[Барьеры организма|барьер]] кишечного эпителия и попадает в клетки слизистой оболочки (энтероциты), но Р-гликопротеины транспортируют его обратно. Тем самым в действительности происходит всасывание лишь небольшого количества лекарства. Прием одного и того же препарата может иметь неодинаковые последствия, так как у разных пациентов процесс всасывания протекает по-разному и зависит от приема других лекарств.
| |
| − |
| |
| − | 2) Действие вещества на пути от кишечника до большого круга кровообращения может быть ослаблено из-за взаимодействия с ферментами, например с цитохром оксид азой.
| |
| − |
| |
| − | а) Лекарство способно разрушаться уже в кишечном эпителии. Активность цитохромоксидазы может усиливаться или блокироваться другими веществами. Например, грейпфрутовый сок тормозит действие СУРЗА4-оксидазы в кишечной стенке; в результате концентрация принимаемого препарата может возрасти и достичь токсического уровня.
| |
| − |
| |
| − | б) Большую роль играет обмен веществ в печени, где происходит обезвреживание ядов. Ферменты печени так видоизменяют химически родственные и чужеродные организму вещества, что они затем могут выводиться. Количество вещества, достигшее венозной крови, зависит от того, сколько лекарства получено из печени и метаболизировано. Важно, что синтез ферментов (увеличение объема гладкого эндоплазматического ретикулума) может индуцироваться другими лекарствами.
| |
| − |
| |
| − | Этот путь лекарства в организме называют «пресистемным выведением».
| |
| − |
| |
| − | 3) При парентеральном приеме лекарства пресистемное выведение исключается. Лекарство после инъекции в вену попадает через полую вену в правое предсердие, затем в легкие, левое предсердие, наконец, пройдя большой круг кровообращения, в коронарную систему. Легкие, богатые липидами и имеющие большую поверхность, принимают значительную часть амфифильных и липофильных лекарственных веществ, а при падении концентрации лекарства в крови легкие медленно возвращают его обратно. При быстром введении лекарства путем внутривенных инъекций легкие действуют как буфер, защищая сердце от высоких концентраций вещества.
| |
| − |
| |
| − | В определенных ситуациях высокий уровень пресистемного выведения может быть желательным. Важный пример — применение глюкокортикоидов при астме, когда основное количество введенного путем ингаляции лекарства проглатывается, и благодаря пресистемному выведению нагрузка на организм весьма незначительна. Примером положительной роли пресистемного выведения являются превращения ацетилсалициловой кислоты, которую назначают в целях снижения тромбообразования.
| |
| − |
| |
| − | [[Image:Naglydnay_farma29.jpg|пресистемное выведение]]
| |
| − | == ЭКСКРЕЦИЯ ЛЕКАРСТВ ==
| |
| − | {{Шаблон:КлинПодход}}
| |
| − | Лекарства экскретируются из организма различными путями: через почки (моча), кишечный тракт (желчь и фекалии), легкие (выдыхаемый воздух), материнское молоко и пот. Экскреция с мочой и фекалиями — наиболее важные пути элиминации лекарств.
| |
| − |
| |
| − | '''Экскреция лекарств'''
| |
| − |
| |
| − | *Почечная и фекальная экскреция — наиболее важные пути элиминации лекарств
| |
| − |
| |
| − | *Некоторые лекарственные конъюгаты гидролизуются в нижнем отделе ЖКТ с образованием исходного лекарства, которое реабсорбируется (процесс энтерогепатической циркуляции), тем самым увеличивая продолжительность действия лекарства
| |
| − |
| |
| − | *Часть введенной дозы некоторых лекарств, экскретируемая почками в неизмененном виде, зависит от pH мочи
| |
| − |
| |
| − | *Клиренс креатинина может быть использован для определения поражения почек и как показатель необходимости снижения дозы, если экскреция почками играет существенную роль в элиминации лекарства больным раком и с недостаточностью экспрессии изоформы UGTIA1 глюкуронозилтрансферазы следует снизить дозу иринотекана, ингибитора топоизомеразы I, чтобы уменьшить вероятность возникновения миелосупрессии и диареи.
| |
| − |
| |
| − | === Экскреция через почки ===
| |
| − |
| |
| − | Экскреция через почки осуществляется путем фильтрации и секреции. Фильтрация происходит в клубочках почек, секреция — по ходу нефрона. При заболеваниях почек процесс экскреции некоторых лекарств нарушается. Почечная экскреция многих лекарств коррелирует со способностью почек экскретировать креатинин. Если трудно или невозможно определить функцию почек непосредственно, измеряя 24-часовой клиренс креатинина, почечную функцию можно определить, используя общепринятый алгоритм Кокрофта и Голта. Эти исследователи установили соотношение между возрастом пациента, массой его тела и концентрацией креатинина в сыворотке (Cs cr), из которого можно вычислить клиренс креатинина (С1сг) почками у пациентов мужского пола:
| |
| − |
| |
| − | Сlсr (мл/мин) = [(140 - возраст) X идеальная МТ (кг)] / [0,8145 X Cscr (мкмоль/л)]
| |
| − |
| |
| − | Для женщин величину клиренса креатинина нужно умножить на 0,85.
| |
| − |
| |
| − | Экскреция креатинина почками осуществляется за счет фильтрации и секреции, но по мере снижения функции почек возрастает величина секретируемой фракции. Возможно, что это соотношение применимо ко всем лекарствам, которые фильтруются и секретируются почками.
| |
| − |
| |
| − | '''Различные способы повышения экскреции лекарств почками'''
| |
| − |
| |
| − | На основании соотношения между рКа и pH мочи определяют долю ионизированного лекарства и, соответственно, его количество после фильтрации, не способное реабсорбироваться путем диффузии через люминальную поверхность нефрона. Так, салициловая кислота, относящаяся к слабым кислотам (рКа 3,0), в основном метаболизируется до экскреции с мочой. Однако по мере повышения pH мочи все большая часть дозы теряется с мочой. И действительно, для лечения интоксикации, вызванной салицилатами, может быть использовано подщелачивание мочи с помощью перорального или парентерального введения бикарбонатов с целью повышения элиминации салициловой кислоты почками. Этот способ также может быть полезен в случае передозировки фенобарбитала.
| |
| − |
| |
| − | Повышение оттока мочи увеличивает элиминацию некоторых лекарств почками, поскольку при этом сокращается время контакта вещества с люминальной поверхностью и тем самым уменьшается время для реабсорбции неионизированных молекул.
| |
| − |
| |
| − | === Экскреция через желудочно-кишечный тракт ===
| |
| − |
| |
| − | Удаление лекарств из ЖКТ можно ускорить применением лаважного электролитного раствора полиэтиленгликоля. Большие объемы этого раствора можно либо принять внутрь, либо ввести в ЖКТ через назогастральную трубку, чтобы усилить кишечную перистальтику и ускорить экскрецию неабсорбированного лекарства через прямую кишку. Уменьшение времени прохождения через ЖКТ связано с индукцией диареи и снижением абсорбции питательных веществ, однако в острой ситуации это не имеет клинического значения.
| |
| − |
| |
| − | '''Энтерогепатическая циркуляция удлиняет фармакологический эффект некоторых лекарств'''
| |
| − |
| |
| − | Некоторые конъюгаты лекарств, экскретируемые в желчь, гидролизуются в нижнем отделе тонкой кишки, высвобождая исходное лекарство, которое реабсорбируется в кровоток, благодаря чему действие лекарства удлиняется. Этот процесс рециклирования называют энтерогепатической циркуляцией. Например, клиническое значение имеют следующие процессы:
| |
| − |
| |
| − | *энтерогепатическая циркуляция седативного снотворного лекарства лоразепама включает гидролиз его глюкуронидного конъюгата в нижнем отделе тонкой кишки;
| |
| − |
| |
| − | *предполагается, что отсутствие эффекта оральной контрацепции может быть обусловлено ингибированием энтерогепатической циркуляции после антибиотикотерапии, в результате которой удаляются кишечные бактерии, гидролизующие стероидный конъюгат, поэтому клиренс стероидов усиливается, и становится более вероятным исчезновение контрацептивного эффекта.
| |
| − |
| |
| − | === Экскреция через легкие ===
| |
| − |
| |
| − | Летучие лекарства экскретируются через легкие. Такой путь имеет основное значение для анестетиков общего действия газо- или парообразной форме. Эти анестетики вводятся и выводятся через легкие, давая возможность легко контролировать анестезию с помощью коррекции концентрации анестетика во вдыхаемой газовой смеси. Экскреция через легкие позволяет осуществлять мониторинг концентрации выдыхаемого анестетика в конце спокойного выдоха, что может служить суррогатным показателем уровня анестезии. Этанол экскретируется через легкие в небольших количествах. Этот путь элиминации для этанола количественно незначим, однако он стал основой неинвазивного метода определения концентрации этанола в крови для юридических целей.
| |
| − |
| |
| − | == Читайте также ==
| |
| − |
| |
| − | *[[Пути введения лекарственных средств]]
| |
| − | *[[Абсорбция]]
| |
| − | *[[Распределение лекарственных средств]]
| |
| − | *[[Метаболизм препаратов и лекарств]]
| |
| − | *[[Клиренс лекарственных средств]]
| |
| − | *[[Период полувыведения (полужизни)]]
| |
| − | *[[Фармакокинетика]]
| |
| − | *[[Влияние пола, возраста, наследственности на действие лекарственных средств]]
| |
| − | *[[Взаимодействие лекарственных средств]]
| |
| − | *[[Влияние заболеваний на действие лекарства]]
| |
