Редактирование: Нелинейная фармакокинетика
Внимание! Вы не авторизовались на сайте. Ваш IP-адрес будет публично видимым, если вы будете вносить любые правки. Если вы войдёте или создадите учётную запись, правки вместо этого будут связаны с вашим именем пользователя, а также у вас появятся другие преимущества.
Правка может быть отменена. Пожалуйста, просмотрите сравнение версий, чтобы убедиться, что это именно те изменения, которые вас интересуют, и нажмите «Записать страницу», чтобы изменения вступили в силу.
Текущая версия | Ваш текст | ||
Строка 1: | Строка 1: | ||
== Нелинейная фармакокинетика == | == Нелинейная фармакокинетика == | ||
{{Клинфарм1}} | {{Клинфарм1}} | ||
− | Нелинейная | + | Нелинейная фармакокинетика (при которой [[Клиренс лекарственных средств|клиренс]], объем [[Распределение лекарственных средств|распределения]] и Т1/2 зависят от дозы или концентрации препарата) обычно обусловлена насыщением участков связывания на белках, насыщением ферментных систем печени, отвечающих за метаболизм лекарственного средства, или насыщением систем активного транспорта препарата в почках. |
=== Насыщение участков связывания на белках === | === Насыщение участков связывания на белках === | ||
− | По мере роста молярной концентрации лекарственного средства участки связывания на белках насыщаются, и концентрация свободного препарата возрастает. Как правило, насыщение происходит, когда сывороточная концентрация находится в диапазоне от нескольких десятков до нескольких сотен микрограммов в миллилитре. Если лекарственное средство метаболизируется в печени и характеризуется низким отношением внутреннего | + | По мере роста молярной концентрации лекарственного средства участки связывания на белках насыщаются, и концентрация свободного препарата возрастает. Как правило, насыщение происходит, когда сывороточная концентрация находится в диапазоне от нескольких десятков до нескольких сотен микрограммов в миллилитре. Если лекарственное средство метаболизируется в печени и характеризуется низким отношением внутреннего теченочного клиренса к коэффициенту экстракции, при насыщении участков связывания на белках плазмы объем распределения и клиренс возрастают, а Т может оставаться неизменным (уравнение 1.12). В таких случаях зависимость между скоростью введения и средней концентрацией в стационарном состоянии нелинейна. Если же отношение внутреннего печеночного клиренса к коэффициенту экстракции велико, средняя концентрация в стационарном состоянии может линейно зависеть от скорости введения препарата. Печеночный клиренс при этом не зависит от связывания с белками плазмы, а увеличение объема распределения сопровождается ростом Т1/2 вследствие уменьшения скорости доставки препарата в печень. Большинство лекарственных средств характеризуются промежуточными значениями указанного отношения, поэтому предсказать изменение фармакокинетики при насыщении участков связывания на белках бывает трудно. |
=== Насыщение систем элиминации === | === Насыщение систем элиминации === | ||
Строка 18: | Строка 18: | ||
Примером препарата, метаболизм которого насыщается в пределах терапевтического диапазона, служит фенитоин (Приложение II). Величина Кm для него (5—10 мг/л) близка к нижней границе терапевтического диапазона (10—20 мг/л). У некоторых больных (особенно у детей) Кm может составлять всего 1 мг/л. Требуемая сывороточная концентрация фенитоина — 15 мг/л — достигается при приеме препарата в дозе 300 мг/сут. Согласно уравнению 1.15, Vm = 320 мг/сут. При уменьшении дозы на 10% (270 мг/сут) Ссредн составит 5 мг/л, что значительно ниже требуемой. При увеличении же дозы на 10% (330 мг/сут) максимальная скорость элиминации (320 мг/сут) будет превышена на 10 мг/сут, и сывороточная концентрация фенитоина будет медленно, но неуклонно возрастать вплоть до развития побочных эффектов. Обеспечить столь точное (до 10%) дозирование невозможно, поэтому в тех случаях, когда требуемая сывороточная концентрация препарата более чем в 10 раз превышает Кт, чередование неэффективности и побочных эффектов почти неизбежно. При назначении лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном и дозозависимой элиминацией необходимо тщательно следить за их фармакологическими эффектами и сывороточной концентрацией (см. ниже). | Примером препарата, метаболизм которого насыщается в пределах терапевтического диапазона, служит фенитоин (Приложение II). Величина Кm для него (5—10 мг/л) близка к нижней границе терапевтического диапазона (10—20 мг/л). У некоторых больных (особенно у детей) Кm может составлять всего 1 мг/л. Требуемая сывороточная концентрация фенитоина — 15 мг/л — достигается при приеме препарата в дозе 300 мг/сут. Согласно уравнению 1.15, Vm = 320 мг/сут. При уменьшении дозы на 10% (270 мг/сут) Ссредн составит 5 мг/л, что значительно ниже требуемой. При увеличении же дозы на 10% (330 мг/сут) максимальная скорость элиминации (320 мг/сут) будет превышена на 10 мг/сут, и сывороточная концентрация фенитоина будет медленно, но неуклонно возрастать вплоть до развития побочных эффектов. Обеспечить столь точное (до 10%) дозирование невозможно, поэтому в тех случаях, когда требуемая сывороточная концентрация препарата более чем в 10 раз превышает Кт, чередование неэффективности и побочных эффектов почти неизбежно. При назначении лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном и дозозависимой элиминацией необходимо тщательно следить за их фармакологическими эффектами и сывороточной концентрацией (см. ниже). | ||
+ | |||
+ | Рисунок 1.5. Динамика сывороточной концентрации лекарственного средства при дробном введении. Серая кривая описывает накопление препарата при введении с интервалами, равными Т1/2, при условии, что скорость всасывания в 10 раз больше скорости элиминации. При увеличении скорости всасывания максимальная концентрация в стационарном состоянии стремится к 2, а минимальная — к 1. Черная кривая отражает динамику сывороточной концентрации препарата, который вводят в эквивалентной дозе путем инфузии. Обе кривые соответствуют однокамерной фармакокинетической модели. Средняя концентрация в стационарном состоянии вычисляется по уравнению: | ||
+ | |||
+ | Cсредн=F x Доза / (Cl x T) | ||
+ | |||
+ | Это уравнение можно получить путем замены в уравнении 1.1 скорости поступления вещества на выражение F х Доза / Т. Ссредн соответствует концентрации препарата в стационарном состоянии при введении путем инфузии. |