Редактирование: Механизмы действия инсулина
Внимание! Вы не авторизовались на сайте. Ваш IP-адрес будет публично видимым, если вы будете вносить любые правки. Если вы войдёте или создадите учётную запись, правки вместо этого будут связаны с вашим именем пользователя, а также у вас появятся другие преимущества.
Правка может быть отменена. Пожалуйста, просмотрите сравнение версий, чтобы убедиться, что это именно те изменения, которые вас интересуют, и нажмите «Записать страницу», чтобы изменения вступили в силу.
Текущая версия | Ваш текст | ||
Строка 2: | Строка 2: | ||
=== Действие на клетки === | === Действие на клетки === | ||
− | + | Инсулин обладает целым спектром биологических эффектов. Его главными мишенями служат печень, мышцы и жировая ткань, играющие ведущую роль в обмене глюкозы, однако инсулин влияет и на многие другие ткани. Это важнейший гормон, ответственный за транспорт, метаболизм и запасание клетками питательных веществ: он стимулирует анаболические процессы (утилизацию и запасание глюкозы, аминокислот и жирных кислот) и тормозит катаболические (распад гликогена, жиров и белков). Под действием инсулина стимулируется транспорт питательных веществ и ионов внутрь клетки, ускоряется внутриклеточное перемещение белков, активируются или инактивируются ферменты, изменяется количество белков путем изменения скорости транскрипции их генов и трансляции мРНК (рис. 61.3,61.4).[[Image:Gm61_3.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 61.3. Молекулярные механизмы действия инсулина.]] | |
Некоторые эффекты инсулина проявляются в течение нескольких секунд или минут; среди них — стимуляция транспорта глюкозы и ионов, фосфорилирование и де-фосфорилирование ферментов, и даже ингибирование транскрипции гена фосфоенолпируваткарбоксикиназы (Granner, 1987; O’Brien and Granner, 1996). Для достижения других эффектов инсулина, в частности для изменения транскрипции большинства генов и изменения синтеза белка, требуется несколько часов. Эффект инсулина на пролиферацию и дифференцировку клеток проявляется только через несколько суток. Не ясно, обусловлены ли эти временные различия разными механизмами внутриклеточной передачи сигнала или разной кинетикой самих процессов, регулируемых инсулином. | Некоторые эффекты инсулина проявляются в течение нескольких секунд или минут; среди них — стимуляция транспорта глюкозы и ионов, фосфорилирование и де-фосфорилирование ферментов, и даже ингибирование транскрипции гена фосфоенолпируваткарбоксикиназы (Granner, 1987; O’Brien and Granner, 1996). Для достижения других эффектов инсулина, в частности для изменения транскрипции большинства генов и изменения синтеза белка, требуется несколько часов. Эффект инсулина на пролиферацию и дифференцировку клеток проявляется только через несколько суток. Не ясно, обусловлены ли эти временные различия разными механизмами внутриклеточной передачи сигнала или разной кинетикой самих процессов, регулируемых инсулином. | ||
Строка 12: | Строка 12: | ||
=== Регуляция метаболизма глюкозы === | === Регуляция метаболизма глюкозы === | ||
− | Облегченная диффузия глюкозы в клетки по градиенту концентрации завершается фосфорилированием глюкозы. Образование | + | Облегченная диффузия глюкозы в клетки по градиенту концентрации завершается фосфорилированием глюкозы. Образование глюко-зо-6-фосфата из глюкозы катализируется гексокиназой, четыре изофермента которой, подобно белкам — переносчикам глюкозы, распределены в разных тканях по-разному. Активность двух изоферментов гексокиназы регулируется инсулином. Гексокиназатипа IV, часто называемая глюкокиназой, имеет молекулярную массу 50 ООО и обнаруживается наряду с белком GLUT2 в гепатоцитах и β-клетках. Глюкокиназа кодируется одним геном, но в печени и островках поджелудочной железы при транскрипции этого гена используются разные промоторы и разные первые экзоны (Printz et al., 1993а). Транскрипция гена глюкокиназы в печени регулируется инсулином (Magnuson et al., 1989). Гексокиназа типа II имеет молекулярную массу 100 000; она присутствует в скелетных мышцах, миокарде и жировой ткани вместе с белком GLUT4. Инсулин регулирует транскрипцию и гена белка GLUT4, и гена гексокиназы типа II (Printz et al., 1993b). |
− | Глюкозо-6-фосфат служит общим субстратом для двух метаболических путей. Во-первых, он включается в гликолиз — каскад ферментативных реакций, в результате которого образуется АТФ. Многие из реакций гликолиза усиливаются под действием инсулина: либо за счет регуляции транскрипции генов, кодирующих ферменты, либо за счет фосфорилирования или дефосфорилирования сериновых и треониновых остатков, ведущего к изменению активности ферментов. Во-вторых, глюкозо-6-фосфат может превращаться в глюкозо-1-фосфат, из которого синтезируется гликоген. Инсулин стимулирует запасание гликогена, активируя гликогенсинтетазу (катализируемая этим ферментом реакция лимитирует скорость гликогенеза) и ингибируя фосфорилазу (катализируемая этим ферментом реакция лимитирует скорость гликогенолиза). Как и в случае гликолиза, эффекты инсулина опосредуются фосфорилированием и дефосфорилированием ферментов; это важнейший механизм действия данного гормона. Например, ацетил-КоА-карбоксилаза и АТФ-цитратлиаза активируются при фосфорилировании, а гликогенсинтетаза и пируватдегидрогеназа — при дефосфорилировании. Дефосфорилирование последних двух ферментов — результат активации инсулином фосфатаз. Подобным образом модифицируются и меняют свою активность десятки белков (Denton, 1986).[[Image:Gm61_4.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 61.4. Действие инсулина.]] | + | Глюкозо-6-фосфат служит общим субстратом для двух метаболических путей. Во-первых, он включается в гликолиз — каскад ферментативных реакций, в результате которого образуется АТФ. Многие из реакций гликолиза усиливаются под действием инсулина: либо за счет регуляции транскрипции генов, кодирующих ферменты, либо за счет фосфорилирования или дефосфорилирования сериновых и треониновых остатков, ведущего к изменению активности ферментов. Во-вторых, глюкозо-6-фосфат может превращаться в глюкозо-1 -фосфат, из которого синтезируется гликоген. Инсулин стимулирует запасание гликогена, активируя гликогенсинтетазу (катализируемая этим ферментом реакция лимитирует скорость гликогенеза) и ингибируя фосфорилазу (катализируемая этим ферментом реакция лимитирует скорость гликогенолиза). Как и в случае гликолиза, эффекты инсулина опосредуются фосфорилированием и дефосфорилированием ферментов; это важнейший механизм действия данного гормона. Например, ацетил-КоА-карбоксилаза и АТФ-цитратлиаза активируются при фосфорилировании, а гликогенсинтетаза и пируватдегидрогеназа — при дефосфорилировании. Дефосфорилирование последних двух ферментов — результат активации инсулином фосфатаз. Подобным образом модифицируются и меняют свою активность десятки белков (Denton, 1986).[[Image:Gm61_4.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 61.4. Действие инсулина.]] |
=== Регуляция транскрипции генов === | === Регуляция транскрипции генов === | ||
Строка 37: | Строка 37: | ||
Метаболическое действие инсулина, по-видимому, опосредуется белком IRS-2. Внутриклеточное перемещение белков — переносчиков глюкозы в мышцах и жировой ткани, ведущее к усилению транспорта глюкозы в клетки, — главный эффект инсулина. Перемещение белков-переносчиков блокируется ворг-маннином, ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы. Действие инсулина на транскрипцию генов ключевых ферментов углеводного обмена тоже блокируется вортманнином, поэтому не исключено, что он опосредуется белком IRS-2 и субстратами фосфатидилинозитол-3-киназы. | Метаболическое действие инсулина, по-видимому, опосредуется белком IRS-2. Внутриклеточное перемещение белков — переносчиков глюкозы в мышцах и жировой ткани, ведущее к усилению транспорта глюкозы в клетки, — главный эффект инсулина. Перемещение белков-переносчиков блокируется ворг-маннином, ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы. Действие инсулина на транскрипцию генов ключевых ферментов углеводного обмена тоже блокируется вортманнином, поэтому не исключено, что он опосредуется белком IRS-2 и субстратами фосфатидилинозитол-3-киназы. | ||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− |