| Текущая версия |
Ваш текст |
| Строка 1: |
Строка 1: |
| − | == Действие лекарств на клеточном уровне == | + | == ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ НА КЛЕТКИ == |
| − | {{Шаблон:Наглядная фарма}}
| |
| − | [[Image:Naglydnay_farma11.jpg|250px|thumb|right|Фармакологическое воздействие на клеточном уровне]]
| |
| − | Целью фармакотерапии является устранение симптомов заболевания путем воздействия на механизмы его возникновения. Клетка самая маленькая жизнеспособная структурная единица организма. Внешняя клеточная мембрана — плазмапемма — отделяет клетку от внеклеточной среды, что необходимо для сохранения гомеостаза клетки. Обменные процессы между клеткой и внешней средой контролируются встроенными в клеточную мембрану транспортными белками, такими как энергетически зависимые насосы (например, Na/K-АТФа-за), транспортные системы (котранспорт глюкозы) или ионные каналы (Na-канал; Са-канал) (1).
| |
| | | | |
| − | Функциональная согласованность клетки является основой существования всего организма. Управление клеточными функциями осуществляется с помощью цитозольных контактов и веществ-посредников, передающих информацию. К ним относятся освобождаемые в нервных окончаниях «трансмиттеры». На поверхности клеточных мембран имеются специальные образования, воспринимающие информацию, рецепторы. К сигнальным веществам относятся также гормоны, выделяемые эндокринными железами и поступающие к клеткам через кровь и внеклеточную жидкость. Сигнальные вещества поступают также из соседних клеток: паракринный эффект (выделение эндокринными железами локально действующих веществ, например простагландинов).
| |
| − |
| |
| − | Эффект лекарственного вещества часто обусловлен его влиянием на клеточные функции. Участками действия лекарств могут быть рецепторы (антагонисты или агонисты рецепторов). Изменение активности мембранных транспортных систем также влияет на функционирование клетки (сердечные гликозиды; [[петлевые диуретики]]; антагонисты кальция). Лекарства могут действовать внутри клетки, влияя на клеточный метаболизм, например блокируя действие ферментов (ингибиторы фосфодиэстеразы) или активируя их (органические нитраты) (2); могут оказывать влияние на клеточное ядро (повреждение ДНК цитостатиками).
| |
| − |
| |
| − | Лекарства, имеющие внутриклеточный механизм действия, должны проникать через клеточную мембрану.
| |
| − |
| |
| − | Клеточная мембрана представляет собой двухслойную фосфолипидную мембрану (толщиной ~ 50 А = 5 нм), в которую включены интегральные мембранные белки, например рецепторы или транспортные белки. Молекулы фосфолипидов содержат две длинноцепочечные жирные кислоты, связанные с глицерином по двум его гидроксильным группам. К третьей гидроксильной группе глицерина присоединена фосфорная кислота, имеющая связь с еще одним остатком, например холином (фос-фатидилхолин, т. е. лецитин), аминокислотой серином (фосфатидилсерин) или сахаром инозитом (фосфатидилинозитол). В растворах фосфолипиды проявляют амфифильные свойства, поскольку неполярная часть их молекулы — цепь жирной кислоты — липофильна, а полярная головка гидрофильна. Поэтому молекулы фосфолипидов «автоматически» образуют двойной слой: полярные головки обращены наружу, к полярной водной среде, а цепочки жирной кислоты обращены внутрь клетки (3).
| |
| − |
| |
| − | Гидрофобный внутренний слой фосфолипидной мембраны непроницаем для полярных соединений (диффузионный барьер). Неполярные соединения легко проходят через мембрану, что имеет большое значение для поступления, распределения и выведения лекарств.
| |
| − |
| |
| − | == ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ НА КЛЕТКИ ==
| |
| − | {{Шаблон:КлинПодход}}
| |
| | Большинство [[Молекулярное действие лекарств (молекулярные мишени)|молекулярных мишеней]] связано различными биохимическими механизмами с компонентами клеточного ответа (G-белки, ферменты, ионные каналы и др.). Эти реакции связывания называют трансдукцией. | | Большинство [[Молекулярное действие лекарств (молекулярные мишени)|молекулярных мишеней]] связано различными биохимическими механизмами с компонентами клеточного ответа (G-белки, ферменты, ионные каналы и др.). Эти реакции связывания называют трансдукцией. |
| | | | |
| | === G-белок-связанная трансдукция === | | === G-белок-связанная трансдукция === |
| | | | |
| − | [[Рецепторы, связанные с G-белками|G-белки]] — это молекулы, связанные непосредственно со специфической группой рецепторов или опосредованно с другими молекулярными мишенями. Активированный G-белок инициирует (или подавляет) разные каскады клеточных реакций, что в итоге изменяет функцию ионных каналов, ферментов, ДНК и других компонентов клетки, например открытие К+-канала в сердечной мышце после связывания ацетилхолина с мускариновым рецептором или увеличение активности протеин-киназы после связывания адреналина с β-адренорецептором.
| + | G-белки — это молекулы, связанные непосредственно со специфической группой рецепторов или опосредованно с другими молекулярными мишенями. Активированный G-белок инициирует (или подавляет) разные каскады клеточных реакций, что в итоге изменяет функцию ионных каналов, ферментов, ДНК и других компонентов клетки, например открытие К+-канала в сердечной мышце после связывания ацетилхолина с мускариновым рецептором или увеличение активности протеин-киназы после связывания адреналина с β-адренорецептором. |
| − | [[Image:Ph_2_25.jpg|300px|thumb|right|Рис. 2.25 Пример трансдукции, инициированной ферментом.]]
| |
| | | | |
| | '''G-белок состоит из трех субъединиц — а, β и у— и работает как переключатель сигналов клетки (рис. 2.25)''' | | '''G-белок состоит из трех субъединиц — а, β и у— и работает как переключатель сигналов клетки (рис. 2.25)''' |
| Строка 36: |
Строка 20: |
| | | | |
| | В клетках существует несколько подтипов G-белков. а-Подтип определяет главные свойства G-белка. Например, β-адренорецепторы обычно взаимодействуют с G-белками, несущими аs-субъединицы, которые активируют аденилилциклазу. | | В клетках существует несколько подтипов G-белков. а-Подтип определяет главные свойства G-белка. Например, β-адренорецепторы обычно взаимодействуют с G-белками, несущими аs-субъединицы, которые активируют аденилилциклазу. |
| − |
| |
| − | '''''Описание к рис. 2.25''' Пример трансдукции, инициированной ферментом. Ферменты фосфодиэстеразы (а) участвуют в обмене циклических нуклеотидов (например, цАМФ). Эта группа ферментов ингибируется теофиллином. Ингибирование ведет к накоплению циклических нуклеотидов в клетке (б). Следует учесть, что циклические нуклеотиды накапливаются в ответ на действие препаратов на ферменты нуклеотидциклазы, связанные с С-белком. АМФ — аденозинмонофосфат; АТФ — аденозинтрифосфат; цАМФ — циклический аденозинмонофосфат.''
| |
| | | | |
| | === Са2+-связанная трансдукция === | | === Са2+-связанная трансдукция === |
| Строка 65: |
Строка 47: |
| | *Gdf стимулирует адеиилилциклазу носа | | *Gdf стимулирует адеиилилциклазу носа |
| | *β-, а-субъединицы активируют многие компоненты трансдукции | | *β-, а-субъединицы активируют многие компоненты трансдукции |
| | + | |
| | + | Рис. 2.25 Пример трансдукции, инициированной ферментом. Ферменты фосфодиэстеразы (а) участвуют в обмене циклических нуклеотидов (например, цАМФ). Эта группа ферментов ингибируется теофиллином. Ингибирование ведет к накоплению циклических нуклеотидов в клетке (б). Следует учесть, что циклические нуклеотиды накапливаются в ответ на действие препаратов на ферменты нуклеотидциклазы, связанные с С-белком. АМФ — аденозинмонофосфат; АТФ — аденозинтрифосфат; цАМФ — циклический аденозинмонофосфат. |
| | | | |
| | === Трансдукция, связанная с протеинкиназой С === | | === Трансдукция, связанная с протеинкиназой С === |
| Строка 96: |
Строка 80: |
| | | | |
| | === Примеры интеграции клеточного и молекулярного механизмов === | | === Примеры интеграции клеточного и молекулярного механизмов === |
| − | [[Image:Ph_2_26.jpg|300px|thumb|right|Рис. 2.26 Несколько типов траисдукции могут привести к фосфорилированию белков.]]
| |
| | | | |
| | Некоторые примеры интеграции молекулярного и клеточного механизмов описаны далее (рис. 2.26). Скорость трансдукции и проявление тканевого ответа определяются молекулярной мишенью (рецептором) и механизмом трансдукции. Эта скорость определяет начало тканевого ответа. Например: | | Некоторые примеры интеграции молекулярного и клеточного механизмов описаны далее (рис. 2.26). Скорость трансдукции и проявление тканевого ответа определяются молекулярной мишенью (рецептором) и механизмом трансдукции. Эта скорость определяет начало тканевого ответа. Например: |
| − |
| |
| − | [[Image:Ph_2_27.jpg|300px|thumb|right|Рис. 2.27 Взаимосвязь молекулярных и клеточных механизмов]]
| |
| | | | |
| | *взаимодействие агониста с РСК приводит к быстрой (миллисекунды) клеточной деполяризации или гиперполяризации; | | *взаимодействие агониста с РСК приводит к быстрой (миллисекунды) клеточной деполяризации или гиперполяризации; |
| Строка 106: |
Строка 87: |
| | *взаимодействие препарата непосредственно с ферментом может привести к изменениям в течение нескольких минут; | | *взаимодействие препарата непосредственно с ферментом может привести к изменениям в течение нескольких минут; |
| | *взаимодействие препарата непосредственно с ДНК может изменить экспрессию генов и синтез нового белка в течение нескольких часов. Примеры интеграции между молекулярными и клеточными ответами показаны на рис. 2.26, 2.27, 2.28. | | *взаимодействие препарата непосредственно с ДНК может изменить экспрессию генов и синтез нового белка в течение нескольких часов. Примеры интеграции между молекулярными и клеточными ответами показаны на рис. 2.26, 2.27, 2.28. |
| − |
| |
| − | [[Image:Ph_2_28.jpg|300px|thumb|right|Рис. 2.28 Пример трансдукции, ассоциированной с рецептор-связанным ионным каналом]]
| |
| − |
| |
| − | '''''Описание к рис. 2.26''' Несколько типов траисдукции могут привести к фосфорилированию белков. Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и фосфатидилинозитол являются важными компонентами трансдукции (вторичные мессенджеры). Продукция цАМФ возрастает в ответ на активацию многих С-белок-связанных рецепторов (например, активацию а2- или Рррецепторов адреналином, как показано в центре рисунка, вследствие агонизма к p-адренорецептору). Протеинкиназы (например, протеинкиназа А), активированные цАМФ, являются вторичными мессенджерами, участвующими в клеточном ответе. Определенные типы агонизма (например, активация а2-адренорецептора) ведут к ингибированию продукции цАМФ из-за активации ингибиторных G-белков (Gi) (верхняя левая часть рисунка). Фермент фосфолипаза С (локализованная на клеточной мембране) активируется агонистом, продуцируя вторичные мессенджеры lns(l,4,5)P3 (инозитол-1,4,5-трифосфат, 1Р3) и диацилглицерол (ДАГ) (правая часть рисунка). Внутриклеточный 1Р3 выводит внутриклеточный Са2+, в то время как ДАГ остается на мембране, где активирует протеинкиназу С. 1Р3 подвергается последующему дефосфорилированию внутриклеточными фосфатазами с образованием IP2, IP и инозитола, который затем может быть заключен в мембрану с образованием фосфатидилинозитола (PI), который фосфорилируется через аденозинтрифосфат (АТФ) до фосфатидилинозитолдифосфата (Р1Р2). Переход 1Р3 и ДАГ в PI блокируется литием, который истощает инозитоловые липиды в мозге. Литий используют как средство лечения маниакальных депрессий (см. главу 8). Gs — стимулирующий G-белок.''
| |
| − |
| |
| − |
| |
| − | '''''Описание к рис. 2.27''' Взаимосвязь молекулярных и клеточных механизмов, (а) Очень быстрая трансдукция, ассоциированная с рецептор-связанными каналами, (б) Быстрая трансдукция, связанная с С-белком. (в) Медленная трансдукция, связанная с ферментами и насосами, (г) Очень медленная трансдукция, связанная с дезоксирибонуклеиновой кислотой. мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота.''
| |
| − |
| |
| − | '''''Описание к рис. 2.28''' Пример трансдукции, ассоциированной с рецептор-связанным ионным каналом, (а) В ответ на электрический импульс, поступающий с нервного окончания, везикулы с ацетилхолином (АХ) сливаются с мембраной терминальной пластинки, что ведет к выбросу АХ в синаптическую щель, (б) АХ связывается с рецептором в участке а-субъединицы рецептор-связанного канала (РСК), вызывает его открытие и, как следствие, вход Na+ и выход К+, что ведет к локальной деполяризации (в). Деполяризация инициирует трансдукцию, которая ведет к открытию Na+-n3K в соседних участках мембраны скелетных мышц, вызывая дальнейший вход Na+ и запуская обширную деполяризацию, активацию Са2+-ПЗК и сокращение мышечных волокон (г). ПЗК — потенциал-зависимый канал.''
| |
| − |
| |
| − | == Читайте также ==
| |
| − |
| |
| − | *[[Механизмы действия лекарственных средств|Что делают лекарства и каким образом]]
| |
| − | *[[Молекулярное действие лекарств (молекулярные мишени)]]
| |
| − | *[[Тканевое и системное действие лекарств]]
| |
| − | *[[Зависимость доза-эффект|Отношение доза-ответ]]
| |
| − | *[[Рецепторы|Рецепторы - виды и классификация]]
| |
| − | *[[Регуляция рецепторов]]
| |
| − | *[[Взаимодействие лекарственных средств с рецепторами]]
| |
