Редактирование: Витамин D
Внимание! Вы не авторизовались на сайте. Ваш IP-адрес будет публично видимым, если вы будете вносить любые правки. Если вы войдёте или создадите учётную запись, правки вместо этого будут связаны с вашим именем пользователя, а также у вас появятся другие преимущества.
Правка может быть отменена. Пожалуйста, просмотрите сравнение версий, чтобы убедиться, что это именно те изменения, которые вас интересуют, и нажмите «Записать страницу», чтобы изменения вступили в силу.
Текущая версия | Ваш текст | ||
Строка 1: | Строка 1: | ||
{{DISPLAYTITLE:Витамин D - физиологическое значение, недостаток, продукты источники }} | {{DISPLAYTITLE:Витамин D - физиологическое значение, недостаток, продукты источники }} | ||
== Витамин D == | == Витамин D == | ||
− | + | ||
− | Раньше витамину D отводили довольно пассивную роль в регуляции [[Кальциевый обмен|обмена кальция]]. Считалось, что этот витамин должен лишь присутствовать в крови в достаточном количестве, чтобы обеспечивать всасывание [[Кальций|кальция]] в кишечнике и эффективное действие [[Паратиреоидин (паратгормон)|Паратиреоидин (паратгормон, ПТГ)]]. Сейчас же известно, что роль витамина D в обмене кальция гораздо более активна. Хотя его называют | + | Раньше витамину D отводили довольно пассивную роль в регуляции [[Кальциевый обмен|обмена кальция]]. Считалось, что этот витамин должен лишь присутствовать в крови в достаточном количестве, чтобы обеспечивать всасывание [[Кальций|кальция]] в кишечнике и эффективное действие [[Паратиреоидин (паратгормон)|Паратиреоидин (паратгормон, ПТГ)]]. Сейчас же известно, что роль витамина D в обмене кальция гораздо более активна. Хотя его называют витамином, на самом деле он представляет собой гормон, который вместе с ПТГ выполняет функцию основного регулятора концентрации кальция в крови. Действительно, витамин D обладает типичными признаками гормона: 1) он синтезируется в коже, причем в идеальных условиях этого синтеза может быть вполне достаточно (то есть поступление его с пищей может быть и не обязательным), 2) он переносится с кровью к другим органам, где активируется строго регулируемыми ферментами, 3) его активная форма (кальцитриол) связывается со специфическими рецепторами тканей-мишеней, что приводит в конечном счете к повышению концентрации кальция в крови. Кроме того, сегодня известно, что витамин D выполняет и иные функции. Кальцитриоловые рецепторы имеются на многих клетках, включая клетки костного мозга, лимфоциты, эпидермальные клетки, клетки островков поджелудочной железы, мышечные и нервные клетки; активация этих рецепторов сопровождается разнообразными эффектами, не связанными с обменом кальция. Историческая справка. Витамином D называют два родственных жирорастворимых соединения — холекальциферол и эргокальциферол, обладающих способностью предотвращать или излечивать рахит. До открытия этого витамина рахитом страдало очень много детей, проживавших в городах умеренной климатической зоны. Некоторые исследователи считали, что рахит развивается из-за нехватки свежего воздуха и солнечного света, другие усматривали его причину в особенностях питания. Справедливыми оказались обе точки зрения, поскольку болезнь удавалось предотвратить или излечить как путем добавления к диете рыбьего жира (из печени трески), так и воздействием солнечного света (Mellanby, 1919; Huldschinsky, 1919). В 1924 г. было показано, что рахит у животных излечивается ультрафиолетовым облучением не только самих особей, но и потребляемой ими пищи (Hess and Weinstock, 1924; Steenbock and Black, 1924). Эти наблюдения привели к расшифровке структуры [[Холекальциферол|холекальциферола]] и эргокальциферола. Было установлено также, что эти вещества приобретают активность только после ряда биохимических превращений. Процессы активации витамина D изучены в основном американскими (DeLuca and Schnoes, 1976) и английскими (Kodicek, 1974) исследователями. |
== Химические свойства и источники == | == Химические свойства и источники == | ||
Строка 26: | Строка 26: | ||
Витамин D поддерживает нормальные концентрации кальция и фосфата в плазме посредством следующих механизмов: 1) усиление всасывания этих ионов в тонкой кишке, 2) их высвобождение из костей, 3) снижение их почечной экскреции. Непосредственную роль витамина D в минерализации костной ткани оценить трудно. Считалось, что он обеспечивает лишь достаточные для остеогенеза концентрации кальция и фосфата в плазме. Однако сейчас известно, что витамин D оказывает как косвенное, так и прямое влияние на клетки, участвующие в обновлении костной ткани. | Витамин D поддерживает нормальные концентрации кальция и фосфата в плазме посредством следующих механизмов: 1) усиление всасывания этих ионов в тонкой кишке, 2) их высвобождение из костей, 3) снижение их почечной экскреции. Непосредственную роль витамина D в минерализации костной ткани оценить трудно. Считалось, что он обеспечивает лишь достаточные для остеогенеза концентрации кальция и фосфата в плазме. Однако сейчас известно, что витамин D оказывает как косвенное, так и прямое влияние на клетки, участвующие в обновлении костной ткани. | ||
− | Механизм действия кальцитриола сходен с таковым стероидных и тиреоидных гормонов. Кальцитриол связывается с внутриклеточными рецепторами клеток-мишеней, и гормон-рецепторный комплекс взаимодействует с ДНК, изменяя транскрипцию генов. Кальцитриоловые рецепторы принадлежат к тому же суперсемейству, что и рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов (Evans, 1988; Pike, 1992). Кальцитриол вызывает и быстрые (по-видимому, внегеномные) эффекты (Barsonyand Marx, 1988). | + | Механизм действия кальцитриола сходен с таковым стероидных и тиреоидных гормонов. Кальцитриол связывается с внутриклеточными рецепторами клеток-мишеней, и гормон-рецепторный комплекс взаимодействует с ДНК, изменяя транскрипцию генов. Кальцитриоловые рецепторы принадлежат к тому же суперсемейству, что и рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов (Evans, 1988; Pike, 1992; см. также гл. 2). Кальцитриол вызывает и быстрые (по-видимому, внегеномные) эффекты (Barsonyand Marx, 1988). |
− | + | Всасывание кальция в кишечнике. Нарушение всасывания кальция в кишечнике у крыс с дефицитом витамина D обнаружено более 50 лет назад. Введение таким животным активной формы витамина уже через 2—4 ч ускоряет перемещение кальция от слизистой к серозной оболочке кишки. Механизмы этого эффекта не совсем понятны (Wasserman, 1997). Относительно рано наблюдается индукция одного белка из семейства небольших кальцийсвязывающих белков (кальбиндина). Некоторые исследователи считают, что кальбиндин способствует переносу кальция через щеточную каемку и его диффузии к базолатеральной мембране энтероцитов. Другие же, отмечая несоответствие уровня кальбиндина транспорту кальция (Nemere and Norman, 1986,1988), полагают, что кальцитриол стимулирует эндоцитоз, с помощью которого кальций из просвета кишки попадает в везикулы клеток энтероцитов. Эти везикулы сливаются с лизосомами, которые доставляют кальций к базолатеральной мембране, откуда он и поступает в кровь (Cancela et al., 1988). Механизмы, посредством которых кальцитриол усиливает такой транспорт кальция, не известны. Выделение кальция из клеток кишечника в кровь осуществляется кальциевыми насосами клеточной мембраны, число которых под влиянием кальцитриола увеличивается (Wasserman, 1997). Сроки развития эффектов кальцитриола у животных с авитаминозом D свидетельствуют о геномном механизме его действия, однако в отсутствие авитаминоза кальцитриол, действуя, вероятно, через мембранные рецепторы, способен также вызывать быстрое (в течение минут) повышение транспорта кальция (Cancela et al., 1988). Мобилизация кальция из костей. Хотя у животных с авитаминозом D содержание минерального вещества в костях явно снижено, способность этого витамина прямо стимулировать минерализацию остается недоказанной. Считается, что витамин D обеспечивает нормальную минерализацию костей лишь путем поддержания концентраций кальция и фосфата в крови за счет усиления всасывания этих веществ в кишечнике (Stem, 1980). Действительно, витамин-D-зависимый рахит типа II у детей успешно лечится в/в введением кальция и фосфата (см. ниже). Напротив, физиологические дозы витамина D усиливают вымывание кальция из костей, а большие дозы резко ускоряют обновление костной ткани. Хотя у животных с удаленными паращитовидны-ми железами влияние кальцитриола на резорбцию костной ткани ослаблено, коррекция гиперфосфатемии восстанавливает это влияние (Stem, 1980). Таким образом, ПТГ и кальцитриол усиливают резорбцию костной ткани независимо друг от друга. | |
Механизмы стимулирующего влияния кальцитриола на обновление костной ткани изучены лишь частично. Установлено, что в этом влиянии участвуют многие взаимосвязанные факторы (Haussler, 1986; Reichel et al., 1989). Зрелые остеокласты, по-видимому, лишены кальцитриоловых рецепторов и не чувствительны к кальцитриолу, однако кальцитриол стимулирует перемещение клеток-предшественников к очагам резорбции, равно как и приобретение этими клетками функций зрелых остеокластов (Mimuraet al., 1994). Для остеопетроза (при котором резорбция костной ткани замедлена) характерно резкое нарушение этой реакции на кальцитриол, а также на другие вещества, стимулирующие резорбцию. Кальцитриоловые рецепторы имеются в остеобластах, и кальцитриол стимулирует выработку этими клетками ряда белков, включая остеокальцин (вита-мин-К-зависимый белок, содержащий остатки у-карбоксиглу-таминовой кислоты) и ИЛ-1 (цитокин, усиливающий резорбцию костной ткани) (Spear et al., 1988). | Механизмы стимулирующего влияния кальцитриола на обновление костной ткани изучены лишь частично. Установлено, что в этом влиянии участвуют многие взаимосвязанные факторы (Haussler, 1986; Reichel et al., 1989). Зрелые остеокласты, по-видимому, лишены кальцитриоловых рецепторов и не чувствительны к кальцитриолу, однако кальцитриол стимулирует перемещение клеток-предшественников к очагам резорбции, равно как и приобретение этими клетками функций зрелых остеокластов (Mimuraet al., 1994). Для остеопетроза (при котором резорбция костной ткани замедлена) характерно резкое нарушение этой реакции на кальцитриол, а также на другие вещества, стимулирующие резорбцию. Кальцитриоловые рецепторы имеются в остеобластах, и кальцитриол стимулирует выработку этими клетками ряда белков, включая остеокальцин (вита-мин-К-зависимый белок, содержащий остатки у-карбоксиглу-таминовой кислоты) и ИЛ-1 (цитокин, усиливающий резорбцию костной ткани) (Spear et al., 1988). | ||
Строка 38: | Строка 38: | ||
=== Другие эффекты === | === Другие эффекты === | ||
− | Сейчас установлено, что кальцитриол влияет не только на обмен кальция. Кальцитриоловые рецепторы присутствуют во многих клетках (Pike, 1992). Под действием кальцитриола ускоряются созревание и дифференцировка лимфоцитов и моноцитов, а также повышается продукция цитокинов (подробнее о влиянии кальцитриола на иммунную систему см. в обзоре Amento, 1987). Особый интерес вызывает способность кальцитриола угнетать пролиферацию и вызывать дифференцировку опухолевых клеток (van Leeuven and Pols, 1997). Начат поиск аналогов кальцитриола, которые, сохраняя это действие на клетки, не вызывают повышения концентрации кальция в плазме. Такие вещества можно было бы использовать в качестве противоопухолевых средств. Поскольку кальцитриол угнетает пролиферацию кератиноцитов и ускоряет их дифференцировку, возможно, он найдет применение в | + | Сейчас установлено, что кальцитриол влияет не только на обмен кальция. Кальцитриоловые рецепторы присутствуют во многих клетках (Pike, 1992). Под действием кальцитриола ускоряются созревание и дифференцировка лимфоцитов и моноцитов, а также повышается продукция цитокинов (подробнее о влиянии кальцитриола на иммунную систему см. в обзоре Amento, 1987). Особый интерес вызывает способность кальцитриола угнетать пролиферацию и вызывать дифференцировку опухолевых клеток (van Leeuven and Pols, 1997). Начат поиск аналогов кальцитриола, которые, сохраняя это действие на клетки, не вызывают повышения концентрации кальция в плазме. Такие вещества можно было бы использовать в качестве противоопухолевых средств. Поскольку кальцитриол угнетает пролиферацию кератиноцитов и ускоряет их дифференцировку, возможно, он найдет применение в лечении псориаза (Kragballe, 1997). |
− | Дефицит витамина D в пожилом возрасте более чем вдвое повышает риск развития старческого слабоумия и | + | Дефицит витамина D в пожилом возрасте более чем вдвое повышает риск развития старческого слабоумия и болезни Альцгеймера, выяснила международная группа исследователей, чья работа опубликована в журнале Neurology. <ref>http://www.neurology.org/content/early/2014/08/06/WNL.0000000000000755</ref> |
− | |||
− | |||
− | |||
== Всасывание, метаболизм и элиминация == | == Всасывание, метаболизм и элиминация == | ||
Строка 76: | Строка 73: | ||
Синтетическое производное витамина D3 — альфакальцидол (1а-гидроксихолекальциферол) — содержит гидроксильную группу в 1а-положении. Микросомальные ферменты печени легко гидроксилируют атом С-25, превращая альфакальцидол в кальцитриол. В опытах на цыплятах препарат столь же активно стимулирует всасывание кальция в кишечнике и минерализацию костей, что и кальцитриол. Поскольку альфакальцидол не нуждается в гидроксилировании в почках, его можно применять при почечной остеодистрофии. В США этот препарат используют лишь в экспериментах. | Синтетическое производное витамина D3 — альфакальцидол (1а-гидроксихолекальциферол) — содержит гидроксильную группу в 1а-положении. Микросомальные ферменты печени легко гидроксилируют атом С-25, превращая альфакальцидол в кальцитриол. В опытах на цыплятах препарат столь же активно стимулирует всасывание кальция в кишечнике и минерализацию костей, что и кальцитриол. Поскольку альфакальцидол не нуждается в гидроксилировании в почках, его можно применять при почечной остеодистрофии. В США этот препарат используют лишь в экспериментах. | ||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
== Аналоги кальцитриола == | == Аналоги кальцитриола == | ||
Строка 134: | Строка 94: | ||
Количество витамина D, вызывающее гипервитаминоз, у разных людей различно. По приблизительным оценкам, у человека с нормальной функцией паращитовидных желез и нормальной чувствительностью к витамину D гипервитаминоз может развиться при длительном потреблении витамина D в количестве 50 ООО МЕ/сут и более. Гипервитаминоз D особенно опасен для лиц, принимающих сердечные гликозиды, поскольку гиперкальциемия усиливает токсическое действие этих препаратов (гл. 34 и 35). | Количество витамина D, вызывающее гипервитаминоз, у разных людей различно. По приблизительным оценкам, у человека с нормальной функцией паращитовидных желез и нормальной чувствительностью к витамину D гипервитаминоз может развиться при длительном потреблении витамина D в количестве 50 ООО МЕ/сут и более. Гипервитаминоз D особенно опасен для лиц, принимающих сердечные гликозиды, поскольку гиперкальциемия усиливает токсическое действие этих препаратов (гл. 34 и 35). | ||
− | '''Клиническая картина'''. Первые проявления гипервитаминоза D связаны с | + | '''Клиническая картина'''. Первые проявления гипервитаминоза D связаны с гаперкалыдиемией (см. выше). Г и перкал ьииемия при гипервитаминозе D, как правило, обусловлена очень высоким уровнем кальцидиола в крови, тогда как концентрации ПТГ и кальцитриола обычно (хотя и не всегда) снижены. |
У детей всего один эпизод гиперкальциемии, даже среднетяжелой, может привести к полной остановке роста на 6 мес и более, причем отставание в росте иногда сохраняется на всю жизнь. | У детей всего один эпизод гиперкальциемии, даже среднетяжелой, может привести к полной остановке роста на 6 мес и более, причем отставание в росте иногда сохраняется на всю жизнь. | ||
Строка 150: | Строка 110: | ||
=== Витамин-D-дефицитный рахит === | === Витамин-D-дефицитный рахит === | ||
− | Причиной этого состояния служит недостаточная инсоляция или дефицит витамина D в пище В США и других странах, где пищевые продукты обогащаются витамином D, оно встречается крайне редко. Дети, получающие достаточное количество обогащенных витамином D пищевых продуктов, не нуждаются в дополнительном его приеме. Однако при вскармливании женским молоком или | + | Причиной этого состояния служит недостаточная инсоляция или дефицит витамина D в пище В США и других странах, где пищевые продукты обогащаются витамином D, оно встречается крайне редко. Дети, получающие достаточное количество обогащенных витамином D пищевых продуктов, не нуждаются в дополнительном его приеме. Однако при вскармливании женским молоком или необога, щенными питательными смесями необходимо дополнительно назначать детям витамин D по 400 М Е/сут. Обычно рекомендуют принимать витамин D вместе с витамином А. Существует целый ряд препаратов, содержащих оба витамина в нужном соотношении. Особенно предрасположены к витамин-О-дефицитному рахиту недоношенные дети; они часто нуждаются в назначении витамина D, так как более 85% кальциевых запасов плода формируется именно в III триместре беременности. |
Для лечения витамин-D-дефицитного рахита применяют более высокие дозы витамина D, чем для его профилактики. Прием витамина D по 1000 МЕ/суг в течение приблизительно Юсуг обычно нормализует концентрации кальция и фосфата в крови; рентгенологические признаки выздоровления появляются примерно через 3 нед. Однако для ускорения лечения нередко прописывают по 3000—4000 М Е/сут. Такие дозы особенно показаны в тяжелых случаях: при поражении костей грудной клетки и затруднении дыхания. | Для лечения витамин-D-дефицитного рахита применяют более высокие дозы витамина D, чем для его профилактики. Прием витамина D по 1000 МЕ/суг в течение приблизительно Юсуг обычно нормализует концентрации кальция и фосфата в крови; рентгенологические признаки выздоровления появляются примерно через 3 нед. Однако для ускорения лечения нередко прописывают по 3000—4000 М Е/сут. Такие дозы особенно показаны в тяжелых случаях: при поражении костей грудной клетки и затруднении дыхания. | ||
Строка 160: | Строка 120: | ||
=== Гипофосфатемические рахиты === | === Гипофосфатемические рахиты === | ||
− | Наиболее распространен Х-сцепленный гипофосфатемический рахит, сопровождающийся нарушением обмена кальция и фосфата. Концентрация кальцитриола при этом находится в пределах нормы, хотя для данной степени гипофосфатемии следовало бы ожидать ее повышение. Большие дозы витамина D (обычно в сочетании с фосфатами) улучшают состояние больных, но даже при лечении витамином D концентрация кальцитриола может оставаться ниже ожидаемой. В основе наиболее распространенной формы Х-сцепленного гипофосфатемического рахита лежит мутация гена РЕХ (HYP Consortium, 1995). Кодируемый этим геном | + | Наиболее распространен Х-сцепленный гипофосфатемический рахит, сопровождающийся нарушением обмена кальция и фосфата. Концентрация кальцитриола при этом находится в пределах нормы, хотя для данной степени гипофосфатемии следовало бы ожидать ее повышение. Большие дозы витамина D (обычно в сочетании с фосфатами) улучшают состояние больных, но даже при лечении витамином D концентрация кальцитриола может оставаться ниже ожидаемой. В основе наиболее распространенной формы Х-сцепленного гипофосфатемического рахита лежит мутация гена РЕХ (HYP Consortium, 1995). Кодируемый этим геном белое представляет собой нейтральную эндопептидазу. Субстрат этого фермента не известен, но предполагают, что он участвуя в транспорте фосфата в почках. Описаны синдромы, весьма сходные с Х-сцепленным гипофосфатемическим рахитом, — ауто-сомно-рецессивный гипофосфатемический гиперкальциуричесш рахит и аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит. Точные механизмы наследования и патофизиология этих вариантов заболевания не известны (Econsand Drezner, 1992). Витамин-D-зависимый рахит типа I. Это аутосомно-рецессив-ное заболевание, в основе которого лежит нарушение превращения кальцидиола в кальцитриол. Для лечения назначают физиологические дозы кальцитриола (Fraser et al., 1973). Витамин-D-зависимый рахит типа II. Это аутосомно-рецес-сивное заболевание, характеризующееся гипокальциемией, остеомаляцией и рахитом, а также тотальной алопецией. При исследовании фибробластов кожи таких больных выявлены дефекты кальцитриолового рецептора. Эти дефекты могут сопровождаться либо нарушением связывания рецептора с лигандом, либо нарушением связывания гормон-рецепторного комплекса с ДНК. В последнем случае обнаружены замены одиночных аминокислот в той части ДНК-связывающего домена рецептора, которая образует цинковые пальцы (Pike, 1992). Даже большие дозы витамина D и кальцитриола не дают эффекта, и больные дети часто нуждаются в длительном в/в введении кальция, |
Иногда в подростковом возрасте наблюдается улучшение, но причина последнего остается неясной. | Иногда в подростковом возрасте наблюдается улучшение, но причина последнего остается неясной. | ||
Строка 178: | Строка 138: | ||
Применяют при гипофосфатемии на фоне синдрома Фанкони. Назначение высоких доз витамина D (более 10 ООО МЕ/сут) при остеопорозе лишено смысла и может быть опасным. Однако установлено, что введение витамина D в дозах 400—800 МЕ/сут пожилым мужчинам и женщинам с остеопорозом замедляет процессы обновления костной ткани, способствует сохранению ее массы и снижает риск переломов (см. «[[Остеопороз]]»). Клинические испытания свидетельствуют о перспективности применения кальцитриола для лечения псориаза (Holick, 1993; Kragballe, 1992). По мере того как обнаруживаются все новые необычные эффекты витамина D, становится все важнее разработка его аналогов, влияющих на клеточную дифференцировку, но не вызывающих [[Гиперкальциемия - лечение|гиперкальциемии]]. | Применяют при гипофосфатемии на фоне синдрома Фанкони. Назначение высоких доз витамина D (более 10 ООО МЕ/сут) при остеопорозе лишено смысла и может быть опасным. Однако установлено, что введение витамина D в дозах 400—800 МЕ/сут пожилым мужчинам и женщинам с остеопорозом замедляет процессы обновления костной ткани, способствует сохранению ее массы и снижает риск переломов (см. «[[Остеопороз]]»). Клинические испытания свидетельствуют о перспективности применения кальцитриола для лечения псориаза (Holick, 1993; Kragballe, 1992). По мере того как обнаруживаются все новые необычные эффекты витамина D, становится все важнее разработка его аналогов, влияющих на клеточную дифференцировку, но не вызывающих [[Гиперкальциемия - лечение|гиперкальциемии]]. | ||
− | == | + | === Ссылки === |
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
<references/> | <references/> |