Редактирование: Бета-адреностимуляторы
Внимание! Вы не авторизовались на сайте. Ваш IP-адрес будет публично видимым, если вы будете вносить любые правки. Если вы войдёте или создадите учётную запись, правки вместо этого будут связаны с вашим именем пользователя, а также у вас появятся другие преимущества.
Правка может быть отменена. Пожалуйста, просмотрите сравнение версий, чтобы убедиться, что это именно те изменения, которые вас интересуют, и нажмите «Записать страницу», чтобы изменения вступили в силу.
Текущая версия | Ваш текст | ||
Строка 2: | Строка 2: | ||
== Бета-адреностимуляторы == | == Бета-адреностимуляторы == | ||
− | Препараты этой группы использовали при многих состояниях, но сегодня их основное применение — устранение бронхоспазма у больных с | + | Препараты этой группы использовали при многих состояниях, но сегодня их основное применение — устранение бронхоспазма у больных с бронхиальной астмой и ХОЗЛ. |
− | + | Адреналин стали впервые использовать в качестве бронходилататора в начале XX века. Эфедрин вошел в западную медицину в 1924 г., хотя в Китае он применялся до этого в течение нескольких тысяч лет (Chen and Schmidt, 1930). Следующим крупным шагом стала разработка в 1940-х гг. избирательного β-адреностимулятора изопреналина: появилась возможность применять при бронхиальной астме лекарственное средство, не обладающее а-адреностимулирущей активностью и соответствующими побочными эффектами. Наконец, были получены избирательные β2-адреностимуляторы — еще более ценные в терапевтическом отношении препараты. К их достоинствам относится высокая биодоступность при приеме внутрь, отсутствие а-адреностимулирущей активности и низкий риск побочных эффектов на сердечно-сосудистую систему. | |
Бета-адреностимуляторы применяют для повышения частоты и силы сердечных сокращений. Их хронотропное действие важно для экстренного купирования таких аритмий, как пируэтная тахикардия, резкая брадикардия и АВ-блокада (гл. 35), а инотропное — в ситуациях, когда важно повысить сократимость сердца. Клиническое применение препаратов этой группы рассматривается ниже. | Бета-адреностимуляторы применяют для повышения частоты и силы сердечных сокращений. Их хронотропное действие важно для экстренного купирования таких аритмий, как пируэтная тахикардия, резкая брадикардия и АВ-блокада (гл. 35), а инотропное — в ситуациях, когда важно повысить сократимость сердца. Клиническое применение препаратов этой группы рассматривается ниже. | ||
=== Изопреналин === | === Изопреналин === | ||
− | |||
− | Этот препарат (табл. 10.1) представляет собой мощный неизбирательный β-адреностимулятор с очень низким сродством к а- | + | Этот препарат (табл. 10.1) представляет собой мощный неизбирательный β-адреностимулятор с очень низким сродством к а-адренорецепторам. |
'''Фармакологические свойства'''. На рис. 10.2 приведены изменения некоторых показателей гемодинамики, возникающие у человека в ответ на в/в инфузию изопреналина. ОПСС снижается, прежде всего за счет расширения мышечных сосудов, но также — почечных и брыжеечных сосудов. Диастолическое АД уменьшается, систолическое может оставаться прежним или повышаться, среднее — обычно снижается. Сердечный выброс повышается в связи с положительным инотропным и хронотропным эффектом изопреналина, с одной стороны, и со снижением посленагрузки — с другой. При введении изопреналина возможны сердцебиение, синусовая тахикардия и аритмии. У животных высокие дозы изопреналина вызывают некроз миокарда. | '''Фармакологические свойства'''. На рис. 10.2 приведены изменения некоторых показателей гемодинамики, возникающие у человека в ответ на в/в инфузию изопреналина. ОПСС снижается, прежде всего за счет расширения мышечных сосудов, но также — почечных и брыжеечных сосудов. Диастолическое АД уменьшается, систолическое может оставаться прежним или повышаться, среднее — обычно снижается. Сердечный выброс повышается в связи с положительным инотропным и хронотропным эффектом изопреналина, с одной стороны, и со снижением посленагрузки — с другой. При введении изопреналина возможны сердцебиение, синусовая тахикардия и аритмии. У животных высокие дозы изопреналина вызывают некроз миокарда. | ||
− | |||
Изопреналин вызывает расслабление почти всех гладких мышц (особенно если они находятся в состоянии высокого тонуса), однако наиболее выражено его действие на бронхи и ЖКТ. Он предупреждает или устраняет бронхоспазм; кроме того, его эффект при бронхиальной астме может быть обусловлен и подавлением вызванного антигенами высвобождения гистамина и других медиаторов воспаления. Такое действие свойственно и избирательным β2-адреностимуляторам. | Изопреналин вызывает расслабление почти всех гладких мышц (особенно если они находятся в состоянии высокого тонуса), однако наиболее выражено его действие на бронхи и ЖКТ. Он предупреждает или устраняет бронхоспазм; кроме того, его эффект при бронхиальной астме может быть обусловлен и подавлением вызванного антигенами высвобождения гистамина и других медиаторов воспаления. Такое действие свойственно и избирательным β2-адреностимуляторам. | ||
Строка 26: | Строка 24: | ||
=== Добутамин === | === Добутамин === | ||
− | По химической структуре добутамин сходен с | + | По химической структуре добутамин сходен с дофамином, однако у него имеется крупный ароматический радикал при аминогруппе (табл. 10.1). Физиологические эффекты добутамина обусловлены его прямым действием на а- и β-адренорецепторы, а не повышением высвобождения норадреналина из симпатических окончаний и не влиянием на дофаминовые рецепторы. Вначале считали, что добутамин — это сравнительно избирательный β1-адреностимулятор, однако теперь доказано, что механизмы его действия сложнее. У молекулы добутамина имеется хиральный центр, и поэтому существуют его оптические изомеры. Используемый в клинике препарат представляет собой рацемическую смесь из лево- и правовращающего изомеров (Ruffolo et al., 1981): /-добутамин — мощный а1-адреностимулятор, способный вызвать резкое повышение АД (Ruffolo and Yaden, 1983V напротив, d-добутамин — мощный а1-адреноблокатор подавляющий реакцию на /-добутамин. Таким образом конечная реакция на добутамин обусловлена влиянием обоих изомеров на β-адренорецепторы; d-добутамин примерно в 10 раз более активный бета-адреностимулятор,чем /-добутамин. Бета-адреноблокирующей активностью,видимо, не обладает ни один из изомеров. |
− | '''Фармакологические свойства. Сердечно-сосудистая система'''. Как уже говорилось, применяемый в клинике добутамин — это рацемическая смесь, и поэтому его влияния на сердечно-сосудистую систему складываются из эффектов обоих изомеров. В отличие от изопреналина, добутамин обладает более выраженным инотропным, чем хронотропным действием. Причина этого не известна. Возможно, дело в том, что ОПСС под действием добутамина не изменяется; не исключено также, что в инотропном эффекте добутамина участвуют | + | '''Фармакологические свойства. Сердечно-сосудистая система'''. Как уже говорилось, применяемый в клинике добутамин — это рацемическая смесь, и поэтому его влияния на сердечно-сосудистую систему складываются из эффектов обоих изомеров. В отличие от изопреналина, добутамин обладает более выраженным инотропным, чем хронотропным действием. Причина этого не известна. Возможно, дело в том, что ОПСС под действием добутамина не изменяется; не исключено также, что в инотропном эффекте добутамина участвуют а1-адренорецепторы. В дозах, оказывающих одинаковый инотропный эффект, добутамин меньше влияет на частоту разрядов синусового узла, чем изопреналин. На АВ- и внугри-желудочковое проведение оба препарата действуют одинаково. |
− | Инфузия животным добутамина со скоростью 2,5— 15 мкг/кг/мин приводит к повышению сократимости миокарда и сердечного выброса. ОПСС меняется маловидимо, из-за того, что обусловленное | + | Инфузия животным добутамина со скоростью 2,5— 15 мкг/кг/мин приводит к повышению сократимости миокарда и сердечного выброса. ОПСС меняется маловидимо, из-за того, что обусловленное а1-адренорецеп-торами сужение сосудов компенсируется опосредованным β2-адренорецепторами расширением (Ruffolo, 1987), При скоростях инфузии меньше 20 мкг/мг/мин ЧСС возрастает незначительно. Инфузия добутамина на фоне β-адреноблокаторов не вызывает повышения сердечного выброса, но приводит к росту ОПСС. Это еще раз подтверждает, что добутамин оказывает некоторое стимулирующее влияние на сосудистые а-адренорецепторы. |
'''Побочные эффекты'''. У некоторых больных добутамин вызывает резкое повышение АД и ЧСС, требующее снижения скорости инфузии. Вероятность повышения АД выше у больных с артериальной гипертонией в анамнезе. Поскольку добутамин улучшает АВ-проведение, при мерцательной аритмии он может привести к чрезмерному повышению частоты сокращений желудочков. Для профилактики этого осложнения назначают, например, дигоксин. Иногда добутамин вызывает желудочковые экстрасистолы. Как и другие инотропные средства, он может привести к увеличению зоны инфаркта из-за повышения потребности миокарда в кислороде; это всегда надо учитывать при принятии решения о назначении добутамина. Не известно, насколько эффективно применять добутамин на протяжении более нескольких суток. Есть данные о развитии к нему устойчивости (Unverferth et al., 1980). | '''Побочные эффекты'''. У некоторых больных добутамин вызывает резкое повышение АД и ЧСС, требующее снижения скорости инфузии. Вероятность повышения АД выше у больных с артериальной гипертонией в анамнезе. Поскольку добутамин улучшает АВ-проведение, при мерцательной аритмии он может привести к чрезмерному повышению частоты сокращений желудочков. Для профилактики этого осложнения назначают, например, дигоксин. Иногда добутамин вызывает желудочковые экстрасистолы. Как и другие инотропные средства, он может привести к увеличению зоны инфаркта из-за повышения потребности миокарда в кислороде; это всегда надо учитывать при принятии решения о назначении добутамина. Не известно, насколько эффективно применять добутамин на протяжении более нескольких суток. Есть данные о развитии к нему устойчивости (Unverferth et al., 1980). | ||
Строка 42: | Строка 40: | ||
Некоторые из основных побочных эффектов, возникающих при назначении β-адреностимуляторов больным бронхиальной астмой, обусловлены стимуляцией β1-ад-ренорецепторов сердца. В связи с этим были разработаны препараты, действующие преимущественно на β2-адренорецепторы. Однако избирательность их не абсолютна, и в высоких дозах они действуют на оба подтипа β-адренорецепторов. | Некоторые из основных побочных эффектов, возникающих при назначении β-адреностимуляторов больным бронхиальной астмой, обусловлены стимуляцией β1-ад-ренорецепторов сердца. В связи с этим были разработаны препараты, действующие преимущественно на β2-адренорецепторы. Однако избирательность их не абсолютна, и в высоких дозах они действуют на оба подтипа β-адренорецепторов. | ||
− | Еще один подход к повышению эффективности β2-адреностимуляторов при бронхиальной астме — это получение препаратов с меньшей скоростью метаболизма и большей биодоступностью при приеме внутрь (по сравнению с | + | Еще один подход к повышению эффективности β2-адреностимуляторов при бронхиальной астме — это получение препаратов с меньшей скоростью метаболизма и большей биодоступностью при приеме внутрь (по сравнению с катехоламинами). Это достигается путем гидроксилирования в положениях 3 и 5 бензольного кольца или замены гидроксильной группы в положении 3 на иную группу. Так были получены орципреналин, сальбутамол и тербуталин. Все эти препараты не инактивируются КОМТ. Замены на крупные радикалы в аминогруппе катехоламинов приводят к повышению активности в отношении β-адренорецепторов, снижению активности в отношении а-адренорецепторов и уменьшению чувствительности к МАО (Nelson, 1982). |
Наконец, для преимущественной стимуляции β2-адренорецепторов бронхов используют ингаляцию малых доз упомянутых препаратов в аэрозолях. Обычно это приводит к выраженному действию на данные рецепторы при очень низких сывороточных концентрациях препаратов (Newhouse and Dolovich, 1986). При этом в меньшей степени стимулируются β1-адренорецепторы сердца и β2-адренорецепторы скелетных мышц (активация последних приводит к тремору, что ограничивает прием препаратов внутрь). | Наконец, для преимущественной стимуляции β2-адренорецепторов бронхов используют ингаляцию малых доз упомянутых препаратов в аэрозолях. Обычно это приводит к выраженному действию на данные рецепторы при очень низких сывороточных концентрациях препаратов (Newhouse and Dolovich, 1986). При этом в меньшей степени стимулируются β1-адренорецепторы сердца и β2-адренорецепторы скелетных мышц (активация последних приводит к тремору, что ограничивает прием препаратов внутрь). | ||
− | + | Ингаляция β-адреностимуляторов обычно дает очень быстрый (в течение минут) эффект. Есть и препараты с замедленным действием, например сальметерол. При п/к введении бета-адреностимуляторов расширение бронхов также наступает быстро, но при приеме внутрь максимальный эффект может быть достигнут лишь через несколько часов. Действие ингалируемых препаратов зависит от попадания их в дистальные отделы дыхательных путей — что, в свою очередь, определяется размерами частиц и параметрами дыхания (скоростью воздушного потока на вдохе, дыхательным объемом, временем задержки дыхания, сопротивлением дыхательных путей и др.; Newhouse and Dolovich, 1986). Лишь 10% ингалируемых препаратов попадает в легкие, остальная часть заглатывается и затем всасывается из ЖКТ. Для эффективности ингаляционной терапии необходимо, чтобы больной был обучен правильно ее проводить. Многие же больные, особенно старики и дети, этого не умеют — часто из-за того, что недостаточное внимание уделяют их обучению (Kelly, 1985; Newhouse and Dolovich, 1986). В таких случаях могут помочь буферные насадки (гл. 28). | |
Считается, что основной механизм действия β-адреностимуляторов при бронхиальной астме — это активация бета-адренорецепторов бронхов, бронходилатация и снижение сопротивления дыхательных путей. Однако есть данные о том, что бета-адреностимуляторы подавляют также высвобождение лейкотриенов и гистамина из тучных клеток легких (Hughes et al., 1983), усиливают восходящий ток слизи, снижают проницаемость сосудов микроциркуляторного русла и, возможно, ингибируют фосфолипазу Ц (Seale, 1988). Вклад всех этих механизмов в терапевтический эффект p-адреностимуляторов уточняется, но уже сейчас ясно, что воспаление бронхов играет роль в их повышенной реактивности (гл. 28). Значит, важную роль в лечении бронхиальной астмы могут играть противовоспалительные средства (например, ингаляции глюкокортикоидов). Применение β-адреностимуляторов при этом заболевании подробнее рассматривается в гл. 28. | Считается, что основной механизм действия β-адреностимуляторов при бронхиальной астме — это активация бета-адренорецепторов бронхов, бронходилатация и снижение сопротивления дыхательных путей. Однако есть данные о том, что бета-адреностимуляторы подавляют также высвобождение лейкотриенов и гистамина из тучных клеток легких (Hughes et al., 1983), усиливают восходящий ток слизи, снижают проницаемость сосудов микроциркуляторного русла и, возможно, ингибируют фосфолипазу Ц (Seale, 1988). Вклад всех этих механизмов в терапевтический эффект p-адреностимуляторов уточняется, но уже сейчас ясно, что воспаление бронхов играет роль в их повышенной реактивности (гл. 28). Значит, важную роль в лечении бронхиальной астмы могут играть противовоспалительные средства (например, ингаляции глюкокортикоидов). Применение β-адреностимуляторов при этом заболевании подробнее рассматривается в гл. 28. | ||
Строка 70: | Строка 68: | ||
'''Сальметерол'''. Это препарат длительного (около 12 ч) действия. Однако эффект его после ингаляции развивается сравнительно медленно, и поэтому для быстрого купирования приступов бронхиальной астмы он не подходит (Lotvall and Svedmyr, 1993; Brogden and Faulds, 1991). | '''Сальметерол'''. Это препарат длительного (около 12 ч) действия. Однако эффект его после ингаляции развивается сравнительно медленно, и поэтому для быстрого купирования приступов бронхиальной астмы он не подходит (Lotvall and Svedmyr, 1993; Brogden and Faulds, 1991). | ||
− | ''' | + | '''Ритодрии'''. Этот избирательный β-адреностимулятор был разработан как средство для расслабления мускулатуры матки, однако по своим фармакологическим свойствам он во многом сходен с другими препаратами данной группы. При приеме внутрь он всасывается быстро, хотя и недостаточно полно (на 30%), и на 90% выводится с мочой в виде неактивных конъюгатов. При в/в введении 50% препарата выводится с мочой в неизмененном виде. Фармакокинетика его сложна и изучена недостаточно, особенно у беременных. |
''Применение''. Ритодрин и некоторые другие β2-адреностимуляторы вводят в/в по строгим показаниям при угрозе преждевременных родов (King et al., 1988). Однако существенного снижения перинатальной смертности при их применении не выявлено, а материнская смертность может даже возрастать (The Canadian Preterm Labor Investigators Group, 1992; Higby et al., 1993; Johnson, 1993). Впрочем, учитывая современные достижения в ведении недоношенных детей, можно полагать, что имеющиеся статистические методы недостаточно чувствительны для того, чтобы выявить небольшие, но все же важные положительные эффекты. При угрозе преждевременных родов применяют и некоторые другие средства (Bossmar, 1998; Norwitz et al., 1999), например препараты магния. Есть данные о токолитическом действии индометацина, однако для него пока не установлено соотношение пользы и риска (Panter et al., 1999). Такое действие оказывают и антагонисты кальция, но их влияние на долгосрочный прогноз также не выяснено (Carret al., 1999; гл. 32). Побочные эффекты β2-адреностимуляторов. Основные из этих эффектов связаны с чрезмерной активацией β-адренорецепторов. Особенно велик их риск при сердечно-сосудистых заболеваниях, но его можно снизить путем назначения препаратов в виде ингаляций. | ''Применение''. Ритодрин и некоторые другие β2-адреностимуляторы вводят в/в по строгим показаниям при угрозе преждевременных родов (King et al., 1988). Однако существенного снижения перинатальной смертности при их применении не выявлено, а материнская смертность может даже возрастать (The Canadian Preterm Labor Investigators Group, 1992; Higby et al., 1993; Johnson, 1993). Впрочем, учитывая современные достижения в ведении недоношенных детей, можно полагать, что имеющиеся статистические методы недостаточно чувствительны для того, чтобы выявить небольшие, но все же важные положительные эффекты. При угрозе преждевременных родов применяют и некоторые другие средства (Bossmar, 1998; Norwitz et al., 1999), например препараты магния. Есть данные о токолитическом действии индометацина, однако для него пока не установлено соотношение пользы и риска (Panter et al., 1999). Такое действие оказывают и антагонисты кальция, но их влияние на долгосрочный прогноз также не выяснено (Carret al., 1999; гл. 32). Побочные эффекты β2-адреностимуляторов. Основные из этих эффектов связаны с чрезмерной активацией β-адренорецепторов. Особенно велик их риск при сердечно-сосудистых заболеваниях, но его можно снизить путем назначения препаратов в виде ингаляций. | ||
Строка 85: | Строка 83: | ||
У животных высокие дозы β-адреностимуляторов вызывают некроз миокарда. Их парентеральное введение может также приводить к повышению концентраций в плазме глюкозы, молочной кислоты и свободных жирных кислот и к понижению концентрации К+. Последний эффект очень важен при заболеваниях сердца, особенно у принимающих сердечные гликозиды и диуретики. При сахарном диабете β-адреностимуляторы могут усугублять гипергликемию, и порой бывает необходимым повышать дозу инсулина. Риск всех этих побочных эффектов гораздо ниже при ингаляциях, чем при парентеральном введении или приеме внутрь. | У животных высокие дозы β-адреностимуляторов вызывают некроз миокарда. Их парентеральное введение может также приводить к повышению концентраций в плазме глюкозы, молочной кислоты и свободных жирных кислот и к понижению концентрации К+. Последний эффект очень важен при заболеваниях сердца, особенно у принимающих сердечные гликозиды и диуретики. При сахарном диабете β-адреностимуляторы могут усугублять гипергликемию, и порой бывает необходимым повышать дозу инсулина. Риск всех этих побочных эффектов гораздо ниже при ингаляциях, чем при парентеральном введении или приеме внутрь. | ||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− |