Редактирование: Антидоты тяжелых металлов и железа
Внимание! Вы не авторизовались на сайте. Ваш IP-адрес будет публично видимым, если вы будете вносить любые правки. Если вы войдёте или создадите учётную запись, правки вместо этого будут связаны с вашим именем пользователя, а также у вас появятся другие преимущества.
Правка может быть отменена. Пожалуйста, просмотрите сравнение версий, чтобы убедиться, что это именно те изменения, которые вас интересуют, и нажмите «Записать страницу», чтобы изменения вступили в силу.
Текущая версия | Ваш текст | ||
Строка 2: | Строка 2: | ||
== Железо == | == Железо == | ||
− | Соли | + | Соли железа, используемые для лечения железодефицитной анемии, — распространенная причина отравлений у детей младшего возраста. Отравление железом рассматривается в статье приведены общие сведения о деферокс-амине. |
== Радиоактивные тяжелые металлы == | == Радиоактивные тяжелые металлы == | ||
Строка 20: | Строка 20: | ||
==== Химические свойства и механизм действия ==== | ==== Химические свойства и механизм действия ==== | ||
− | Фармакологические эффекты кальциево-динатриевой соли ЭДТА вытекают из ее способности образовывать хелатные соединения с двух- и трехвалентными металлами. Металлы (как экзогенные, так и эндогенные) с более высоким, чем у кальция, сродством к препарату образуют с ЭДТА хелатные комплексы, которые мобилизуются из тканей и выводятся. По данным экспериментов на мышах, кальциево-динатриевая соль ЭДТА связывает катионы некоторых эндогенных металлов, включая цинк, марганец и железо (Cantilena and Klaassen, 1982b). Основное показание к ее применению — отравление металлами, в первую очередь — свинцом. | + | Фармакологические эффекты кальциево-динатриевой соли ЭДТА вытекают из ее способности образовывать хелатные соединения с двух- и трехвалентными металлами. Металлы (как экзогенные, так и эндогенные) с более высоким, чем у кальция, сродством к препарату образуют с ЭДТА хелатные комплексы, которые мобилизуются из тканей и выводятся. По данным экспериментов на мышах, кальциево-динатриевая соль ЭДТА связывает катионы некоторых эндогенных металлов, включая цинк, марганец и железо (Cantilena and Klaassen, 1982b). Основное показание к ее применению — отравление металлами, в первую очередь — свинцом. |
При в/м введении кальциево-динатриевая соль ЭДТА хорошо всасывается, но инъекции болезненны, поэтому ее часто применяют в смеси с местным анестетиком или вводят в/в. В последнем случае препарат разводят в 5% глюкозе или физиологическом растворе и вводят путем в/в инфузии. Разведение необходимо для уменьшения риска тромбофлебита. Во избежание нефротоксического действия до начала терапии и во время нее необходимо поддерживать высокий диурез. Однако при свинцовой энцефалопатии и повышенном внутричерепном давлении поступление жидкости ограничивают, поэтому кальциево-динатриевую соль ЭДТА рекомендуется вводить в/м. | При в/м введении кальциево-динатриевая соль ЭДТА хорошо всасывается, но инъекции болезненны, поэтому ее часто применяют в смеси с местным анестетиком или вводят в/в. В последнем случае препарат разводят в 5% глюкозе или физиологическом растворе и вводят путем в/в инфузии. Разведение необходимо для уменьшения риска тромбофлебита. Во избежание нефротоксического действия до начала терапии и во время нее необходимо поддерживать высокий диурез. Однако при свинцовой энцефалопатии и повышенном внутричерепном давлении поступление жидкости ограничивают, поэтому кальциево-динатриевую соль ЭДТА рекомендуется вводить в/м. | ||
Строка 58: | Строка 58: | ||
Фармакологические эффекты димеркапрола обусловлены формированием координационных связей между его сульфгидрильными группами и ионами металла. Эффективность лечения в значительной мере зависит от химических свойств образующихся хелатных комплексов. Выведение токсичных веществ (ртуть, золото, мышьяк) усиливается только в том случае, если эти комплексы стабильны. Однако in vivo комплекс димеркапрол—металл может диссоциировать, а сам димеркапрол — окисляться. К тому же в кислой среде канальцевой жидкости связь между серой и металлом становится неустойчивой, диссоциация хелатных комплексов усиливается, и высвободившийся металл оказывает токсическое действие на почки. Более стабильны хелатные комплексы, в которых две молекулы димеркапрола связаны с одним ионом металла. Следовательно, концентрация препарата в плазме должна быть достаточной для образования таких комплексов и их быстрого выведения, но не чрезмерно высокой, так как димеркапролу свойственны дозозависимые побочные эффекты. Поэтому дозу димеркапрола вводят дробно, следя за экскрецией токсичного металла. | Фармакологические эффекты димеркапрола обусловлены формированием координационных связей между его сульфгидрильными группами и ионами металла. Эффективность лечения в значительной мере зависит от химических свойств образующихся хелатных комплексов. Выведение токсичных веществ (ртуть, золото, мышьяк) усиливается только в том случае, если эти комплексы стабильны. Однако in vivo комплекс димеркапрол—металл может диссоциировать, а сам димеркапрол — окисляться. К тому же в кислой среде канальцевой жидкости связь между серой и металлом становится неустойчивой, диссоциация хелатных комплексов усиливается, и высвободившийся металл оказывает токсическое действие на почки. Более стабильны хелатные комплексы, в которых две молекулы димеркапрола связаны с одним ионом металла. Следовательно, концентрация препарата в плазме должна быть достаточной для образования таких комплексов и их быстрого выведения, но не чрезмерно высокой, так как димеркапролу свойственны дозозависимые побочные эффекты. Поэтому дозу димеркапрола вводят дробно, следя за экскрецией токсичного металла. | ||
− | Терапию димеркапролом нужно начинать как можно раньше, так как предотвратить с его помощью ингибирование содержащих сульфгидрильные группы ферментов легче, чем реактивировать эти ферменты. Димеркапрол служит антидотом веществ, которые реагируют с сульфгидрильными группами эндогенных лигандов, в первую очередь мышьяка, золота и ртути. Кроме того, в сочетании с кальциево-динатриевой солью ЭДТА препарат применяют при свинцовом отравлении, особенно при свинцовой энцефалопатии. При отравлении селенитами, которые окисляют ферменты, содержащие сульфгидрильные группы, димеркапрол неэффективен. | + | Терапию димеркапролом нужно начинать как можно раньше, так как предотвратить с его помощью ингибирование содержащих сульфгидрильные группы ферментов легче, чем реактивировать эти ферменты. Димеркапрол служит антидотом веществ, которые реагируют с сульфгидрильными группами эндогенных лигандов, в первую очередь мышьяка, золота и ртути. Кроме того, в сочетании с кальциево-динатриевой солью ЭДТА препарат применяют при свинцовом отравлении, особенно при свинцовой энцефалопатии. При отравлении селенитами, которые окисляют ферменты, содержащие сульфгидрильные группы, димеркапрол неэффективен. |
==== Фармакокинетика ==== | ==== Фармакокинетика ==== | ||
Строка 72: | Строка 72: | ||
=== Сукцимер === | === Сукцимер === | ||
− | Сукцимер (2,3-димеркаптоянтарная кислота) — недавно разработанное комплексобразующее средство для приема внутрь. По химической структуре он близок к димеркапролу, но содержит две карбоксильные группы, которые влияют на распределение препарата и его способность образовывать комплексы с теми или иными веществами. Структурная формула сукцимера следующая: | + | Сукцимер (2,3-димеркаптоянтарная кислота) — недавно разработанное комплексобразующее средство для приема внутрь. По химической структуре он близок к димеркапролу, но содержит две карбоксильные группы, которые влияют на распределение препарата и его способность образовывать комплексы с теми или иными веществами. Структурная формула сукцимера следующая: |
− | Сукцимер взаимодействует с цистеином, образуя смешанный дисульфид (Aposhian and Aposhian, 1990): | + | Сукцимер взаимодействует с цистеином, образуя смешанный дисульфид (Aposhian and Aposhian, 1990): |
Сукцимер усиливает выведение свинца с мочой, вследствие чего снижается концентрация металла в крови и исчезают вызванные свинцовым отравлением биохимические нарушения, в частности нормализуется активность аминолевулинатдегидратазы(Grazianoetal., 1992). Кроме того, комплекс сукцимера со свинцом выводится с желчью и подвергается кишечно-печеночному кругообороту. | Сукцимер усиливает выведение свинца с мочой, вследствие чего снижается концентрация металла в крови и исчезают вызванные свинцовым отравлением биохимические нарушения, в частности нормализуется активность аминолевулинатдегидратазы(Grazianoetal., 1992). Кроме того, комплекс сукцимера со свинцом выводится с желчью и подвергается кишечно-печеночному кругообороту. | ||
Строка 92: | Строка 92: | ||
==== Химические свойства ==== | ==== Химические свойства ==== | ||
− | Структурная формула пеницилламина (3,3-диметилцистеина) следующая: | + | Структурная формула пеницилламина (3,3-диметилцистеина) следующая: |
В клинической практике применяют d-пеницилламин, хотя l-пеницилламин тоже образует хелатные комплексы. Пеницилламин связывает медь, ртуть, цинк и свинец и усиливает выведение этих металлов с мочой. | В клинической практике применяют d-пеницилламин, хотя l-пеницилламин тоже образует хелатные комплексы. Пеницилламин связывает медь, ртуть, цинк и свинец и усиливает выведение этих металлов с мочой. | ||
Строка 128: | Строка 128: | ||
Дефероксамин получают из Streptomyces pilosus в виде хелатного комплекса с железом, а затем химическими методами выделяют в чистом виде. Дефероксамин обладает чрезвычайно высоким сродством к трехвалентному железу (константа ассоциации КА = 1031) при очень низком сродстве к кальцию (КА = 102). По данным исследований in vitro, дефероксамин способен извлекать железо из гемосидерина и ферритина и, в меньшей степени, из трансферрина. Железо, входящее в состав гемоглобина и цитохромов, с помощью этого препарата не выводится. | Дефероксамин получают из Streptomyces pilosus в виде хелатного комплекса с железом, а затем химическими методами выделяют в чистом виде. Дефероксамин обладает чрезвычайно высоким сродством к трехвалентному железу (константа ассоциации КА = 1031) при очень низком сродстве к кальцию (КА = 102). По данным исследований in vitro, дефероксамин способен извлекать железо из гемосидерина и ферритина и, в меньшей степени, из трансферрина. Железо, входящее в состав гемоглобина и цитохромов, с помощью этого препарата не выводится. | ||
− | Дефероксамин плохо всасывается в ЖКТ и в большинстве случаев применяется парентерально. При тяжелом отравлении железом (уровень железа в сыворотке выше 500 мкг%) предпочтительно в/в введение. Препарат вводят путем длительной в/в инфузии со скоростью 10-15 мг/кг/ч. Иногда скорость введения увеличивают до 45 мг/кг/ч. Быстрое в/в введение чревато падением дД. При умеренном отравлении (уровень железа в сыворотке 350—500 мкг%) дефероксамин можно применять в/м в дозе 50 мг/кг (максимальная доза — 1 г). Артериальная гипотония возможна и при в/м введении. | + | Дефероксамин плохо всасывается в ЖКТ и в большинстве случаев применяется парентерально. При тяжелом отравлении железом (уровень железа в сыворотке выше 500 мкг%) предпочтительно в/в введение. Препарат вводят путем длительной в/в инфузии со скоростью 10-15 мг/кг/ч. Иногда скорость введения увеличивают до 45 мг/кг/ч. Быстрое в/в введение чревато падением дД. При умеренном отравлении (уровень железа в сыворотке 350—500 мкг%) дефероксамин можно применять в/м в дозе 50 мг/кг (максимальная доза — 1 г). Артериальная гипотония возможна и при в/м введении. |
При гемосидерозе (например, у больных талассемия-ми) дефероксамин рекомендуется вводить в/м в дозе 0.5-1 г/сут. Возможно также п/к и в/в введение. Длительная п/к инфузия в дозе 1—2 г/сут почти столь же эффективна, как и в/в введение (Propper et al., 1977). При переливании крови больным талассемиями дефероксамин вводят путем в/в инфузии со скоростью не более 15 мг/кг/ч через отдельный катетер (по 2 г на каждую дозу перелитой крови). При гемохроматозе дефероксамин не применяют; методом выбора служит кровопускание. Дефероксамин назначают также для связывания алюминия у больных, находящихся на диализе (Swartz, 1985). | При гемосидерозе (например, у больных талассемия-ми) дефероксамин рекомендуется вводить в/м в дозе 0.5-1 г/сут. Возможно также п/к и в/в введение. Длительная п/к инфузия в дозе 1—2 г/сут почти столь же эффективна, как и в/в введение (Propper et al., 1977). При переливании крови больным талассемиями дефероксамин вводят путем в/в инфузии со скоростью не более 15 мг/кг/ч через отдельный катетер (по 2 г на каждую дозу перелитой крови). При гемохроматозе дефероксамин не применяют; методом выбора служит кровопускание. Дефероксамин назначают также для связывания алюминия у больных, находящихся на диализе (Swartz, 1985). | ||
Строка 137: | Строка 137: | ||
В настоящее время проходят испытания деферипрона (1,2-диметил-3-гидроксипиридин-4-он) — антидота железа для приема внутрь. Возможно, этот препарат станет приемлемой альтернативой для больных большой талассемией, которые не хотят или не могут лечиться дефероксамином (Olivieri et al., 1995). | В настоящее время проходят испытания деферипрона (1,2-диметил-3-гидроксипиридин-4-он) — антидота железа для приема внутрь. Возможно, этот препарат станет приемлемой альтернативой для больных большой талассемией, которые не хотят или не могут лечиться дефероксамином (Olivieri et al., 1995). | ||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− |