В этой статье рассматриваются антимикробные средства, их основные группы, механизмы действия, а также механизмы устойчивости микроорганизмов к этим препаратам. Обсуждаются принципы выбора антимикробных средств, комбинированная антимикробная терапия и антимикробная профилактика. Приводятся теоретические основы и даются практические рекомендации, касающиеся рационального применения антимикробных средств. Анализируются факторы, определяющие успех лечения. Особое внимание уделено распространенным ошибкам в использовании антимикробных средств.

 

На возможность применения продуктов жизнедеятельности микроорганизмов в лечебных целях одними из первых обратили внимание Пастер и Жубер. В 1877 г. они опубликовали сообщение о том, что рост Bacillus anthracis (возбудителя сибирской язвы) в моче, зараженной другими микроорганизмами, подавляется (Pasteur and Joubert, 1877). Началом эпохи антимикробных средств стал 1936 г., когда в клиническую практику вошли сульфаниламиды. В 1941 г. было получено достаточное для клинического применения количество пенициллина. В конце Второй мировой войны и вскоре после нее появились стрептомицин, хлорамфеникол и хлортетрациклин. С тех пор было открыто множество новых групп антимикробных средств, а количество препаратов теперь исчисляется сотнями. Это одни из самых распространенных лекарственных средств. Не менее 30% стационарных больных получают хотя бы один курс антимикробной терапии. Случаи смерти от неизлечимых бактериальных инфекций почти ушли в прошлое. В то же время антимикробные средства чаше, чем многие другие препараты, назначают необоснованно. Общепризнано, что антибактериальные препараты не проявляют противовирусной активности, тем не менее их назначают более чем в половине случаев вирусных инфекций дыхательных путей. Появление устойчивых возбудителей — неизбежное следствие широкого применения антимикробных средств — заставляет искать все новые и новые препараты и ведет к удорожанию медицинской помощи. Однако за последние 10 лет темпы разработки антимикробных средств резко сократились: ежегодно появляется очень небольшое количество новых препаратов, причем действительно новыми могут считаться лишь немногие из них. Чтобы лечение инфекций было по-прежнему успешным, необходимо более рационально и избирательно подходить к назначению антимикробной терапии.

Сегодня в клинической практике применяют несколько сотен препаратов, различающихся по своим физическим, химическим и фармакологическим свойствам, спектру и механизму действия. Изучение молекулярных основ жизнедеятельности бактерий, грибов и вирусов позволило вести направленный поиск веществ, нарушающих разные стадии жизненного цикла микроорганизмов. Многие из антимикробных средств относятся к антибиотикам. Строго говоря, так следует называть только продукты жизнедеятельности микроорганизмов (бактерий или грибов), подавляющие рост других микроорганизмов или вызывающие их гибель. В то же время этим термином нередко обозначают и синтетические препараты, такие, как сульфаниламиды, хиноло-ны и фторхинолоны.

Существует несколько классификаций антимикробных средств, но все они не слишком строги. Наибольшее распространение получила классификация, основанная на химическом строении и механизме действия препаратов. В соответствии с ней выделяют следующие группы антимикробных средств. К первой группе относятся препараты, нарушающие синтез клеточной стенки грибов или бактерий: это сходные по структуре пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы, а также препараты, имеющие иное химическое строение, — цик-лосерин, ванкомицин, бацитрацин и противогрибковые препараты из группы азолов (клотримазол, флуконазол, итраконазол и др.). Вторую группу составляют препараты, увеличивающие проницаемость клеточной мембраны микроорганизмов: поверхностно-активные вещества, такие, как полимиксин В, и полиеновые антибиотики (нистатин и амфотерицин В), связывающиеся со стеро-лами клеточной мембраны грибов. В третью группу входят препараты, подавляющие синтез белка путем обратимого связывания с 30S- или 508-субъединицей бактериальных рибосом (хлорамфеникол, тетрациклины, эритромицин, клиндамицин и стрептограмины)', эти препараты обладают бактериостатическим действием. Препараты четвертой группы подавляют синтез белка за счет необратимого связывания с ЗОБ-субъединицей бактериальных рибосом (аминогликозиды), что придает им бактерицидное действие. К пятой группе относятся препараты, нарушающие метаболизм нуклеиновых кислот, — рифа-мицины, ингибирующие бактериальную РНК-полиме-разу (например, рифампицин), а также хинолоны и фторхинолоны, ингибирующие бактериальные топоизомера-зы (в том числе ДНК-гиразу). Шестая группа представлена препаратами, подавляющими метаболизм; сюда относятся триметоприм и сульфаниламиды, блокирующие синтез фолиевой кислоты. Седьмая группа — противовирусные средства — в свою очередь, подразделяется на несколько подгрупп: а) аналоги нуклеозидов, избирательно ингибирующие вирусную ДНК-полимеразу (ацикловир и ганцикловир) или ингибирующие обратную транскрип-тазу (зидовудин и ламивудин); б) ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (невирапин и эфави-ренз); в) ингибиторы других вирусных ферментов, например протеазы ВИЧ или нейраминидазы вируса гриппа. Со временем, по мере углубления наших знаний о механизмах действия антимикробных средств, эта классификация может расширяться. Механизм действия некоторых препаратов до сих пор не известен.

Однако чаще лекарственная устойчивость распространяется путем горизонтального переноса генов в ходе трансдукции, трансформации или конъюгации, причем обмен генами может происходить даже между бактериями разных видов. Приобретенная таким образом устойчивость распространяется очень быстро за счет размножения устойчивых штаммов или дальнейшей горизонтальной передачи генов. Считается, что расположенный на плазмиде (нехромосомный генетический элемент, способный к самостоятельной репликации) ген β-лактамазы стафилококков широко распространился как раз таким путем, поскольку он встречается у неродственных штаммов и найден даже у энтерококков (Murray, 1992). Плазмидные гены р-лактамаз класса А часто встречаются у Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae и Haemophilus spp.