Редактирование: Адренергические рецепторы и синапсы
Внимание! Вы не авторизовались на сайте. Ваш IP-адрес будет публично видимым, если вы будете вносить любые правки. Если вы войдёте или создадите учётную запись, правки вместо этого будут связаны с вашим именем пользователя, а также у вас появятся другие преимущества.
Правка может быть отменена. Пожалуйста, просмотрите сравнение версий, чтобы убедиться, что это именно те изменения, которые вас интересуют, и нажмите «Записать страницу», чтобы изменения вступили в силу.
Текущая версия | Ваш текст | ||
Строка 26: | Строка 26: | ||
Этот механизм работает только у тех млекопитающих (в том числе у человека), у которых хромаффинные клетки мозгового вещества целиком окружены клетками коркового вещества. У налима, например, хромаффинные и стероидсекретирующие клетки расположены в отдельных, не связанных друг с другом железах, и адреналин у него не секретируется. В то же время фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза у млекопитающих обнаружена не только в надпочечниках, но и в ряде других органов (головном мозге, сердце, легких), то есть возможен вненадпочечниковый синтез адреналина (Kennedy and Ziegler, 1991; Kennedy et al., 1993). | Этот механизм работает только у тех млекопитающих (в том числе у человека), у которых хромаффинные клетки мозгового вещества целиком окружены клетками коркового вещества. У налима, например, хромаффинные и стероидсекретирующие клетки расположены в отдельных, не связанных друг с другом железах, и адреналин у него не секретируется. В то же время фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза у млекопитающих обнаружена не только в надпочечниках, но и в ряде других органов (головном мозге, сердце, легких), то есть возможен вненадпочечниковый синтез адреналина (Kennedy and Ziegler, 1991; Kennedy et al., 1993). | ||
− | Запасы норадреналина в окончаниях адренергических волокон восполняются не только благодаря его синтезу, но и за счет обратного захвата выделившегося норадреналина. В большинстве органов именно обратный захват обеспечивает прекращение действия норадреналина. В кровеносных сосудах и в других тканях, где синаптические щели | + | Запасы норадреналина в окончаниях адренергических волокон восполняются не только благодаря его синтезу, но и за счет обратного захвата выделившегося норадреналина. В большинстве органов именно обратный захват обеспечивает прекращение действия норадреналина. В кровеносных сосудах и в других тканях, где синаптические щели адренергических синапсов достаточно широки, роль обратного захвата норадреналина не столь велика — значительная его часть инактивируется путем экстранейронального захвата (см. ниже), ферментативного расщепления и диффузии. И обратный захват норадреналина в адренергические окончания, и его поступление в синаптические пузырьки из аксоплазмы идут против градиента концентрации этого медиатора, и поэтому они осуществляются с помощью двух систем активного транспорта, включающих соответствующие переносчики. Хранение. Благодаря тому что катехоламины хранятся в пузырьках, их высвобождение может быть достаточно точно регулируемым; кроме того, они не подвергаются действию цитоплазматических ферментов и не просачиваются в окружающую среду. Системы транспорта биогенных моноаминов достаточно хорошо изучены (Schuldiner, 1994). Захват катехоламинов и АТФ изолированными хромаффинными гранулами, видимо, осуществляется за счет градиентов pH и потенциала, создаваемых Н+-АТФазой. Перенос в пузырьки одной молекулы моноамина сопровождается выбросом двух протонов (Browstein and Hoffman, 1994). Транспорт моноаминов сравнительно неизбирателен. Например, одна и та же система способна переносить дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин, а также мета-1 '1-бензилгуани-дин — вещество, используемое для изотопной диагностики опухоли из хромаффинных клеток феохромоцитомы (Schuldiner, 1994). Везикулярный транспорт аминов подавляется резерпином; под действием этого вещества в симпатических окончаниях и головном мозге истощаются запасы катехоламинов. Методами молекулярного клонирования были обнаружены несколько кДНК, имеющих отношение к системам везикулярного транспорта. В них были выявлены открытые рамки считывания, позволяющие предположить кодирование белков с 12 трансмембранными доменами. Эти белки должны быть гомологичны другим транспортным белкам, например белкам-переносчи-кам, опосредующим устойчивость бактерий к лекарственным средствам (Schuldiner, 1994). Изменения экспрессии этих белков могут играть важную роль в регуляции синаптической передачи (Varoqui and Erickson, 1997). |
Катехоламины (например, норадреналин), введенные в кровь животным, быстро накапливаются в органах с обильной симпатической иннервацией, в частности в сердце и селезенке. При этом меченые катехоламины обнаруживаются в симпатических окончаниях; десимпатизированные органы катехоламины не накапливают (см. обзор Browstein and Hoffman, 1994). Эти и другие данные позволили предположить наличие в мембране симпатических нейронов системы транспорта катехоламинов. Оказалось, что эта система зависит от Na+ и избирательно блокируется некоторыми препаратами, в том числе кокаином и трициклическими антидепрессантами, например имипрамином. Она обладает высоким сродством к норадреналину и несколько меньшим — к адреналину. Синтетический [[Бета-адреностимуляторы|бета-адреностимулятор]] изопреналин эта система не переносит. Нейрональный захват катехоламинов был назван также захватом 1-го типа (Iversen, 1975). Методами очистки белков и молекулярного клонирования были выявлены несколько высокоспецифичных переносчиков медиаторов, в частности высокоаффинных переносчиков дофамина, норадреналина, серотонина и ряда аминокислот (Amara and Kuhar, 1993; Browstein and Hoffman, 1994; Masson et al., 1999). Все они входят в обширное семейство белков, к общим чертам которых относятся, например, 12 трансмембранных доменов. Видимо, специфичность мембранных переносчиков выше, чем везикулярных. Кроме того, эти переносчики служат точками приложения таких веществ, как [[кокаин]] (переносчик дофамина) и [[флуоксетин]] (переносчик [[серотонин]]а). | Катехоламины (например, норадреналин), введенные в кровь животным, быстро накапливаются в органах с обильной симпатической иннервацией, в частности в сердце и селезенке. При этом меченые катехоламины обнаруживаются в симпатических окончаниях; десимпатизированные органы катехоламины не накапливают (см. обзор Browstein and Hoffman, 1994). Эти и другие данные позволили предположить наличие в мембране симпатических нейронов системы транспорта катехоламинов. Оказалось, что эта система зависит от Na+ и избирательно блокируется некоторыми препаратами, в том числе кокаином и трициклическими антидепрессантами, например имипрамином. Она обладает высоким сродством к норадреналину и несколько меньшим — к адреналину. Синтетический [[Бета-адреностимуляторы|бета-адреностимулятор]] изопреналин эта система не переносит. Нейрональный захват катехоламинов был назван также захватом 1-го типа (Iversen, 1975). Методами очистки белков и молекулярного клонирования были выявлены несколько высокоспецифичных переносчиков медиаторов, в частности высокоаффинных переносчиков дофамина, норадреналина, серотонина и ряда аминокислот (Amara and Kuhar, 1993; Browstein and Hoffman, 1994; Masson et al., 1999). Все они входят в обширное семейство белков, к общим чертам которых относятся, например, 12 трансмембранных доменов. Видимо, специфичность мембранных переносчиков выше, чем везикулярных. Кроме того, эти переносчики служат точками приложения таких веществ, как [[кокаин]] (переносчик дофамина) и [[флуоксетин]] (переносчик [[серотонин]]а). | ||
Строка 123: | Строка 123: | ||
=== Гетерологичная десенситизация === | === Гетерологичная десенситизация === | ||
− | [[Image:Gud_6_6.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 6.6. Участки фосфорилирования | + | [[Image:Gud_6_6.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 6.6. Участки фосфорилирования р2-адренорецептора.]] |
Одна из протеинкиназ, фосфорилирующих сопряженные с G-белками рецепторы, — это протеинкиназа А. Как уже говорилось, она активируется цАМФ, образующимся под действием аденилатциклазы; последняя, в свою очередь, активируется при стимуляции β-адренорецепторов. Таким образом, протеинкиназа А обеспечивает отрицательную обратную связь: в ответ на стимуляцию β-адренорецепторы фосфорилируются и десенситизируются (Hausdorff et al., 1990). Показано, что фосфорилирование β2-адренорецепторов происходит в области дистального участка третьей внутриклеточной петли и проксимального участка внутриклеточного (С-концевого) домена (рис. 6.6). Гетерологичная десенситизация обусловлена фосфорилированием участка третьей внутриклеточной петли (Clark et al., 1989). Видимо, при этом изменяется конформация рецептора и, как следствие, нарушается его связь с белком Gs. | Одна из протеинкиназ, фосфорилирующих сопряженные с G-белками рецепторы, — это протеинкиназа А. Как уже говорилось, она активируется цАМФ, образующимся под действием аденилатциклазы; последняя, в свою очередь, активируется при стимуляции β-адренорецепторов. Таким образом, протеинкиназа А обеспечивает отрицательную обратную связь: в ответ на стимуляцию β-адренорецепторы фосфорилируются и десенситизируются (Hausdorff et al., 1990). Показано, что фосфорилирование β2-адренорецепторов происходит в области дистального участка третьей внутриклеточной петли и проксимального участка внутриклеточного (С-концевого) домена (рис. 6.6). Гетерологичная десенситизация обусловлена фосфорилированием участка третьей внутриклеточной петли (Clark et al., 1989). Видимо, при этом изменяется конформация рецептора и, как следствие, нарушается его связь с белком Gs. | ||
− | '''''Описание к рис. 6.6.''' Участки фосфорилирования | + | '''''Описание к рис. 6.6.''' Участки фосфорилирования р2-адренорецептора. С внеклеточной стороны показаны предполагаемые дисуль-фидные мостики между двумя внеклеточными петлями и — в области внеклеточного (N-концевого) домена — два характерных участка гликозилирования аспарагиновой кислоты (ЧР). С цитоплазматической стороны изображены участки фосфорилирования протеинкиназой А и киназой Р-адренорецепторов. Фосфорилирование внутриклеточного (С-концевого) домена киназой p-адренорецепторов приводит к соединению с рецептором p-аррестина и нарушению связи рецептора с белком G,. Этот механизм лежит в основе гомологичной десенситизации, тогда как фосфорилирование протеинкиназой А приводит к гетерологичной десенситизации (см. текст). Зигзагообразной фигурой изображена пальмитоиловая группа, ковалентно связанная в р2-адренорецепторе с Цис341. КБА — киназа Р-адреноре-цепторов, ПКА — протеинкиназа A. Collins et al., 1992.'' |
=== Гомологичная десенситизация === | === Гомологичная десенситизация === | ||
Строка 134: | Строка 134: | ||
Домен, связывающий комплекс Ру, имеется также у киназы GRK3. Киназы GRK4 и GRK6 содержат остаток пальмитиновой кислоты, а киназа GRK5 — два основных фосфолипидсвязываюших домена (Krupnick and Benovic, 1998). Киназы семейства GRK фосфорилируют и множество других рецепторов, сопряженных с G-белками (в том числе а1А- и а2А-адренорецепторы, рецепторы тромбина, ангиотензиновые рецепторы), и некоторые другие белки. Ингибиторы киназ семейства GRK могут уменьшать выраженность десенситизации, а избыточная экспрессия киназ семейства GRK в кардиомиоцитах снижает их реакцию на β-адреностимуляторы (Koch et al., 1995). Интересно, что снижение этой реакции часто бывает при сердечной недостаточности, и есть данные, что у таких больных увеличена экспрессия киназ семейства GRK в миокарде (Lingerer et al.1993). | Домен, связывающий комплекс Ру, имеется также у киназы GRK3. Киназы GRK4 и GRK6 содержат остаток пальмитиновой кислоты, а киназа GRK5 — два основных фосфолипидсвязываюших домена (Krupnick and Benovic, 1998). Киназы семейства GRK фосфорилируют и множество других рецепторов, сопряженных с G-белками (в том числе а1А- и а2А-адренорецепторы, рецепторы тромбина, ангиотензиновые рецепторы), и некоторые другие белки. Ингибиторы киназ семейства GRK могут уменьшать выраженность десенситизации, а избыточная экспрессия киназ семейства GRK в кардиомиоцитах снижает их реакцию на β-адреностимуляторы (Koch et al., 1995). Интересно, что снижение этой реакции часто бывает при сердечной недостаточности, и есть данные, что у таких больных увеличена экспрессия киназ семейства GRK в миокарде (Lingerer et al.1993). | ||
+ | |||
+ | Рисунок 6.6. Участки фосфорилирования р2-адренорецептора. С внеклеточной стороны показаны предполагаемые дисуль-фидные мостики между двумя внеклеточными петлями и — в области внеклеточного (N-концевого) домена — два характерных участка гликозилирования аспарагиновой кислоты (ЧР). С цитоплазматической стороны изображены участки фосфорилирования протеинкиназой А и киназой Р-адренорецепторов. Фосфорилирование внутриклеточного (С-концевого) домена киназой p-адренорецепторов приводит к соединению с рецептором p-аррестина и нарушению связи рецептора с белком G,. Этот механизм лежит в основе гомологичной десенситизации, тогда как фосфорилирование протеинкиназой А приводит к гетерологичной десенситизации (см. текст). Зигзагообразной фигурой изображена пальмитоиловая группа, ковалентно связанная в р2-адренорецепторе с Цис341. КБА — киназа Р-адреноре-цепторов, ПКА — протеинкиназа A. Collins et al., 1992. | ||
Если фосфорилирование сопряженного с G-белком рецептора протеинкиназой А непосредственно приводит к десенситизации, то самого по себе фосфорилирования киназами семейства GRK, очевидно, недостаточно. Полагают, что должна происходить еще одна реакция, при которой некий белок соединяется с фосфорилированным рецептором и путем аллосте-рической модификации блокирует его взаимодействие с G-бел-ком. На самом деле речь идет о целом семействе белков, действующих сходным образом во многих рецепторах (Krupnick and Benovic, 1998; Lefkowitz, 1998). В случае рецепторов, сопряженных с G-белками, этот белок называется p-аррестином (от англ. arrest — задерживать, останавливать), а в случае фоторецепторных клеток — просто аррестином. Фосфорилирование рецептора резко ускоряет его связывание с аррестинами. Это связывание играет важнейшую роль в регулировании клеточных реакций на активацию рецепторов. | Если фосфорилирование сопряженного с G-белком рецептора протеинкиназой А непосредственно приводит к десенситизации, то самого по себе фосфорилирования киназами семейства GRK, очевидно, недостаточно. Полагают, что должна происходить еще одна реакция, при которой некий белок соединяется с фосфорилированным рецептором и путем аллосте-рической модификации блокирует его взаимодействие с G-бел-ком. На самом деле речь идет о целом семействе белков, действующих сходным образом во многих рецепторах (Krupnick and Benovic, 1998; Lefkowitz, 1998). В случае рецепторов, сопряженных с G-белками, этот белок называется p-аррестином (от англ. arrest — задерживать, останавливать), а в случае фоторецепторных клеток — просто аррестином. Фосфорилирование рецептора резко ускоряет его связывание с аррестинами. Это связывание играет важнейшую роль в регулировании клеточных реакций на активацию рецепторов. | ||
Строка 140: | Строка 142: | ||
Есть данные об интернализации и о снижении количества а2-адренорецепторов, хотя у разных их подгрупп эти процессы сильно различаются (Saunders and Limbird, 1999; Heck and Bylund, 1998). Кроме того, в ряде работ обнаружены интернализация и фосфорилирование после активации стимулятором и а-адренорецепторов (Wang et al., 1997; Diviani et al., 1997; Garcia-Sainz et al., 2000). | Есть данные об интернализации и о снижении количества а2-адренорецепторов, хотя у разных их подгрупп эти процессы сильно различаются (Saunders and Limbird, 1999; Heck and Bylund, 1998). Кроме того, в ряде работ обнаружены интернализация и фосфорилирование после активации стимулятором и а-адренорецепторов (Wang et al., 1997; Diviani et al., 1997; Garcia-Sainz et al., 2000). | ||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− |