Редактирование: Кортикостероиды - побочные эффекты

== Кортикостероиды - побочные эффекты ==

При лечении кортикостероидами риск побочных эффектов особенно велик в двух случаях: при отмене препаратов и при длительном использовании этих препаратов в дозах, превышающих физиологические. Побочные эффекты могут быть смертельно опасными, поэтому при назначении кортикостероидов необходимо тщательно взвешивать пользу и риск для каждого больного.

=== Отмена глюкокортикоидов ===

При отмене глюкокортикоидов перед врачом возникает ряд трудных вопросов. Чаще всего следует опасаться обострения того заболевания, по поводу которого и назначались препараты. Но их отмена чревата и другими осложнениями (Sullivan, 1982), самое серьезное из которых — ятрогенная надпочечниковая недостаточность. Она возникает при слишком быстрой отмене глюкокортикоидов после длительного их применения, обусловившего угнетение [[Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система|гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы]]. Лечение ятрогенной надпочечниковой недостаточности обсуждается ниже. Степень и длительность подавления функции надпочечников при лечении глюкокортикоидами у разных больных может значительно различаться, что затрудняет оценку риска отмены препаратов. Часто восстановление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы занимает недели и месяцы, изредка этот срок растягивается до года и более.

Для снижения риска ятрогенной надпочечниковой недостаточности предложен ряд схем отмены глюкокортикоидов после длительного лечения (Вуупу, 1976). У больных, получавших за последний год глкжокортикоиды (в дозах выше физиологических) в течение 2 нед, реакция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на стресс, как правило, несколько снижена, и в таких случаях необходимо обеспечивать соответствующую фармакологическую поддержку.

Кроме этого, наиболее тяжелого, побочного эффекта для отмены глюкокортикоидов характерны гипертермия, миалгия, артралгия и общее недомогание, что трудно иногда отличить от симптомов основного заболевания. Наконец, после уменьшения доз или полной отмены глюкокортикоидов иногда развивается внутричерепная гипертензия с застойным диском зрительного нерва.

Длительное применение высоких доз кортикостероидов. Помимо угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы длительное применение кортикостероидов чревато и другими побочными эффектами. К ним относятся нарушения водно-электролитного баланса, артериальная гипертония, гипергликемия, повышенная восприимчивость к инфекциям, остеопороз, миопатия, изменения поведения, катаракта, остановка роста и изменения внешнего вида, включая перераспределение жировой ткани, стрии, экхимозы, угревая сыпь и гирсутизм. Нарушения водно-электролитного баланса. Эти нарушения могут проявляться гипокалиемическим алкалозом, отеками и артериальной гипертонией, особенно при первичном гиперальдостеронизме вследствие аденомы надпочечников или при введении мощных минералокортикоидов. Артериальная гипертония часто наблюдается и при избытке эндогенных глюкокортикоидов, а также у больных, получающих глкжокортикоиды даже со слабой минералокортикоидной активностью. Соблюдение диеты и назначение инсулина обычно позволяют снизить гипергликемию (и, соответственно, глкжозурию), поэтому гипергликемия не является серьезным противопоказанием к продолжению глюкокортикоидной терапии или ее проведению у больных сахарным диабетом.

Рисунок 60.7. Структурные формулы кортикостероидных препаратов. Приведены двумерные изображения; следует помнить, что в действительности система стероидных колец не совсем плоская, а биологическая активность во многом зависит от ориентации групп, присоединенных к стероидным кольцам. Некоторые группы, например метильные группы у атомов С-18 и С-19 и гидроксильная группа у атома С-11, располагаются над плоскостью молекулы (β-конфигурация), и соответствующие химические связи показаны сплошными линиями. Другие группы, например гидроксильная группа у атома С-17, располагаются за плоскостью молекулы (a-конфигурация), и химическая связь между группой и кольцом показана пунктирной линией.

=== Инфекции ===

Так как глкжокортикоиды подавляют активность иммунной системы и оказывают противовоспалительное действие, применение этих средств повышает восприимчивость к инфекциям и сопряжено с риском обострения латентного туберкулеза. При некоторых инфекционных заболеваниях глю-кокортикоиды следует использовать только в случае крайней необходимости и одновременно с надежными антимикробными или противогрибковыми средствами.

=== Язвенная болезнь ===

Возможная связь между лечением глюкокортикоидами и развитием язвенной болезни привлекает большое внимание. Особенную опасность представляет риск желудочно-кишечного кровотечения и перфорации язвы, а также незаметное начало заболевания (гл. 37). Риск развития язвы при приеме глюкокортикоидов оценивался во многих исследованиях. В одном из них отмечалось, что большинство больных, у которых во время лечения глюкокортикоидами возникали желудочно-кишечные кровотечения, одновременно принимали и НПВС, способствующие, как известно, развитию язвы. Таким образом, патогенетическая роль глюкокортикоидов остается спорной (Piper et al., 1991). Тем не менее следует проявлять большую настороженность в отношении развития язвенной болезни у больных, получающих глюкокортикоиды, — особенно при одновременном назначении НПВС.

=== Стероидная миопатия ===
При синдроме Кушинга или приеме больших доз глюкокортикоидов иногда развивается стероидная миопатия, для которой характерна слабость проксимальных мышц конечностей. Подчас она бывает настолько тяжелой, что лишает больного способности ходить и заставляет отказаться от лечения глюкокортикоидами. Особого внимания требует стероидная миопатия дыхательных мышц, которая может ухудшать дыхательную функцию у больных бронхиальной астмой или ХОЗЛ (гл. 28). После отмены глюкокортикоидов функция мышц не всегда восстанавливается полностью.

=== Психические нарушения === 
При приеме глюкокортикоидов или синдроме Кушинга часто отмечаются психические расстройства, включая раздражительность, бессонницу, перепады настроения и даже явный психоз (Haskett, 1985). Нередко имеют место суицидальные попытки. Тем не менее психические заболевания в анамнезе не являются противопоказанием к назначению глюкокортикоидов. И наоборот, отсутствие таких заболеваний в анамнезе не гарантирует, что психические нарушения не разовьются при приеме этих препаратов.

=== Катаракта === 
Катаракта — хорошо известное осложнение глюкокортикоидной терапии, зависящее как от продолжительности последней, так и от используемых доз. У детей риск развития катаракты особенно высок. Отмена глюкокортикоидов не всегда приводит к восстановлению прозрачности хрусталика, и катаракта может прогрессировать, несмотря на уменьшение дозы или даже полную отмену препаратов. Больных, длительно получающих преднизон в дозе 10—15 мг/сут или больше, необходимо периодически обследовать со щелевой лампой, чтобы не пропустить развития задней субкапсулярной катаракты. 

=== Остеопороз === 
Это частое и тяжелое осложнение глюкокортикоидной терапии встречается у больных любого возраста. Его развитие зависит от применяемых доз и длительности лечения (Lane and Lukert, 1998). Риск обусловленных остеопорозом переломов у бальных, длительно получающих глюкокортикоиды, оценивают в 30—50%. Эти препараты влияют преимущественно на губчатое вещество костей и наружное компактное вещество тел позвонков, поэтому наиболее распространены переломы ребер и позвонков. Снижение плотности костной ткани под влиянием глюкокортикоидов вызвано многими причинами, в том числе: 1) подавлением секреции стероидных гормонов половыми железами, 2) уменьшением всасывания кальция в ЖКТ, 3) нарушением остеогенеза из-за снижения активности остеобластов. Подавление всасывания кальция в ЖКТ может приводить к вторичному повышению секреции ПТГ и к усилению резорбции костной ткани.

Из-за значительной распространенности остеопороза при приеме глюкокортикоидов предпринимаются попытки выявления больных с высоким риском переломов и принятия мер для предотвращения или замедления потери массы костной ткани у больных, нуждающихся в длительной глюкокортикоидной терапии. Назначение глюкокортикоидов служит показанием к проведению денситометрии поясничных позвонков или бедренной кости, предпочтительнее методом двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии, который лучше других выявляет поражение губчатого вещества кости. Поскольку потеря массы костной ткани обычно происходит в первые шесть месяцев глюкокортикоидной терапии, денситометрические исследования и профилактические мероприятия следует начинать одновременно или вскоре после начала лечения. Большинство специалистов рекомендуют принимать кальций в дозе 1500 мг/сут (с пищей, а также с кальциевыми добавками) и витамин D в дозе 400 МЕ/сут при условии, что экскреция кальция с мочой при этом остается в норме. У отдельных групп больных (женщины в постменопаузе, женщины детородного возраста со сниженным уровнем эстрадиола, мужчины со сниженным уровнем тестостерона), длительно получающих глюкокортикоиды, следует проводить заместительную терапию половыми гормонами (при отсутствии противопоказаний).

Важнейшим достижением в профилактике остеопороза явилось использование дифосфонатов, замедляющих снижение плотности костной ткани. Показано, в частности, что алендронат натрия (Saag et al., 1998) и периодические курсы этидроната натрия не только предотвращают снижение плотности костной ткани, но и восстанавливают ее на фоне длительной глюкокортикоидной терапии. Подробнее эти вопросы рассматриваются в гл. 58 и 62.

=== Асептический некроз кости === 
Это довольно распространенное осложнение глюкокортикоидной терапии (Lane and Lukert, 1998). Обычно поражается головка бедренной кости, но иногда и головка плечевой кости, а также дистальная часть бедренной кости. Наиболее ранние симптомы — боль в суставе и его тугоподвижность. Внезапное возникновение боли в бедренных, плечевых или коленных суставах у больных, получающих глюкокортикоиды, указывает на возможный асептический некроз кости. Хотя риск этого осложнения возрастает с увеличением продолжительности лечения и доз глюкокортикоидов, асептический некроз кости встречается и при кратковременном введении высоких доз глюкокортикоидов. Асептический некроз кости, как правило, прогрессирует, и в особенно тяжелых случаях приходится прибегать к протезированию суставов.

=== Нарушения роста и развития === 
Даже относительно небольшие дозы глюкокортикоидов могут вызвать задержку роста у детей. Причина этого точно не известна, но, согласно некоторым данным, синтез коллагена у таких детей и их рост можно восстановить с помощью СТГ. Целесообразность введения СТГ в этих условиях требует дальнейшего изучения. Плохо изучено и влияние глюкокортикоидов на развитие плода. В опытах на животных показано, что действие глюкокортикоидов приводит к нарушению развития нервной ткани у плода, что обусловливает сложные поведенческие расстройства, и к увеличению риска расщелины неба. Таким образом, хотя глюкокортикоиды способствуют клеточной дифференцировке и играют важную роль в нормальном развитии новорожденного (например, в индукции печеночных ферментов глюконеогенеза и в выработке сурфактанта в легких), не исключено, что они могут нарушать развитие плода.