Редактирование: Гормональные контрацептивы

{{Клинфарм4}}
== Гормональные контрацептивы ==

Пероральные контрацептивы относятся к наиболее часто применяемым препаратам. Со времени своего появления в 1960-х гг. они повлияли на жизнь многих миллионов людей и изменили общество в целом: впервые в истории человечества появился удобный, доступный и абсолютно надежный способ контрацепции, позволяющий планировать семью и избегать нежелательных беременностей.

Прежде чем перейти к фармакологии гормональных контрацептивов, отметим ряд ключевых положений:

*гормональные контрацептивы — одни из наиболее эффективных препаратов, 
*они существенно отличаются по составу, дозам и побочным эффектам, но сопоставимы по эффективности, 
*эти препараты оказывают дополнительные благоприятные эффекты, 
*из-за различия препаратов и доз, применяемых для гормональной контрацепции и заместительной гормональной терапии, побочные эффекты в обоих случаях также неодинаковы. В большинстве случаев пероральные контрацептивы абсолютно надежны и хорошо переносятся.

== Историческая справка ==

На рубеже XIX—XX веков ряд европейских ученых (в том числе Бирд, Пренан и Лёб) предположили, что желтое тело выделяет вещество, подавляющее овуляцию во время беременности. Поначалу эта концепция имела в основном теоретическое значение, но австрийский физиолог Габерландт развил ее, предложив использовать гормоны для контрацепции (Регопе, 1994). В своей работе «О гормональной стерилизации самок животных» он описал временное бесплодие у самок грызунов, в корм которым добавляли экстракты яичников и плаценты, — наглядный пример использования пероральных контрацептивов (Haberlandt, 1927). Вскоре после выделения прогестерона из желтого тела было показано, что очищенный гормон препятствует овуляции у кроликов (Makepeace et al., 1937) и у крыс (Astwood and Fevold, 1939).

В 1950-х гг. было установлено, что прогестерон и 19-норпрогестагены нарушают овуляцию у женщин (Rocketal., 1957). Любопытно, что эти данные получены при попытках лечения бесплодия с помощью прогестагенов или сочетания прогестагенов с эстрогенами. В обоих случаях овуляция предотвращалась у большинства женшин, но из-за риска канцерогенного действия и других побочных эффектов эстрогенов (применяли диэтилстильбэстрол) в дальнейшем использовали только прогестагены.

Среди прогестагенов одним из первых был испытан норэтинодрел, но поначалу он содержал примесь местранола. После очистки от местранола оказалось, что норэтинодрел чаще вызывает маточные кровотечения и не всегда подавляет овуляцию. Препараты вновь объединили, и с этой комбинацией было проведено первое крупное клиническое испытание комбинированных пероральных контрацептивов.

Исследования, проведенные во второй половине 1950-х гг. в Пуэрто-Рико и на Гаити, показали почти 100% эффективность комбинированного препарата местранола/норэтинодрела (Pin-, с us et al., 1959). В конце 1959 г. препарат был одобрен ФДА и стал первым гормональным контрацептивом, разрешенным для применения в США; в 1962 г. появился второй препарат — ме-странол/норэтистерон. К 1966 г. применялся уже десяток подобных препаратов (1-го поколения), включавших местранол или этинилэстрадиол в сочетании с одним из 19-норпрогестаге-нов. В 1960-х гг. были также разработаны мини-пили и имплантационные контрацептивы, содержащие только прогестагены. Эти препараты быстро получили широкое распространение во многих странах, но в США были разрешены лишь в 1990-х гг.

Миллионы женщин начали принимать пероральные контрацептивы, но в 1970-х гт. появились многочисленные сообщения об их побочных эффектах (Kols et al., 1982). Когда выяснилось, что эти эффекты зависят от дозы и что эстрогены и прогестагены при подавлении овуляции проявляют синергизм, дозы гормонов были снижены. Так появились пероральные контрацептивы 2-го поколения. Распространение двух- и трехфазных комбинированных препаратов в 1980-х гг. позволило еще больше снизить дозы гормонов; пожалуй, современные препараты содержат минимальные дозы эстрогенов и прогестагенов, достаточные для надежной контрацепции. В 1990-х гг. в Европе и затем в США появились препараты 3-го поколения, содержащие прогестагены со сниженной андрогенной активностью (норге-стимат и дезогестрел, в Европе используется также гестоден). Наконец, в 1980-х гг. стало понятно, что пероральные контрацептивы обладают и дополнительными полезными свойствами (Kolset al., 1982).

== Виды гормональных контрацептивов ==

=== Комбинированные пероральные контрацептивы ===

Эти препараты содержат эстрогены и прогестагены. В США как средства для контрацепции они применяются наиболее часто. Их теоретическая эффективность оценивается в 99,9%, фактическая же составляет 97—98%. В состав этих препаратов входят этинилэстрадиол (изредка — местранол) и какой-либо 19-норпрогестаген из группы эстра-нов или гонанов. Все прогестагены в той или иной степени обладают андрогенной, эстрогенной и антиэстрогенной активностью, что объясняет их некоторые побочные эффекты. По сравнению с другими 19-норпрогестагена-ми меньшее андрогенное действие оказывают новейшие препараты этой группы — дезогестрел и норгестимат (Sho-upe, 1994; Archer, 1994; Rebar and Zeserson, 1991). Фармакокинетика эстрогенов и прогестагенов описана выше.

Существуют моно-, двух- и трехфазные комбинированные пероральные контрацептивы. Первые содержат постоянное соотношение эстрогенов и прогестагенов, их принимают в течение 21 дня по одной таблетке в день с перерывом на 7 дней (обычно упаковка содержит 28 таблеток, последние 7 таблеток — плацебо). Двух- и трехфазные препараты включают 2 или

3 вида таблеток с разным соотношением эстрогенов и прогестагенов, таблетки последовательно принимают в течение 21 дня. Это уменьшает общую дозу гормонов и лучше отражает нормальное соотношение эстрогенов и прогестагенов в течение менструального цикла, включая их более высокие концентрации в лютеиновой фазе. Двух- и трехфазные комбинированные пероральные контрацептивы были разработаны в 1980-х гг., прежде всего для снижения дозы прогестагенов, когда появились данные об их неблагоприятном влиянии на сердечно-сосудистую систему. В 2000 г. ФДА одобрен эстрадиол/медроксипрогестерон — парентеральный контрацептив, вводимый 1 раз в месяц.

Содержание этинилэстрадиола в современных пероральных контрацептивах составляет 20—50 мкг, обычно 30—35 мкг. При дозе 35 мкг и менее говорят о современных, или низкодозных, препаратах. Ввиду различной активности прогестагенов их дозы колеблются в более широких пределах. Так, применяемые в США монофазные препараты' содержат 0,4— 1 мг норэтистерона, 0,1—0,15 мг левоноргестрела, 0,3—0,5 мг норгестрела, 1 мг этинодиола, 0,25 мг норгестимата или 0,15 мг дезогестрела; в двух- и трехфазных препаратах дозы несколько другие. Первый пероральный контрацептив (Эновид) содержал 10 мг норэти-нодрела и 150 мкг местранола. В 1966 г. большинство препаратов содержали 50— 150 мкг эстрогенов и 2— 10 мг прогестагенов. Столь существенные различия в дозах не позволяют переносить данные о побочных эффектах препаратов 1-го поколения на современные пероральные контрацептивы.

=== Прогестагеновые контрацептивы ===

По надежности эти средства несколько уступают комбинированным препаратам: их теоретическая эффективность составляет 99%, фактическая — 96—97,5%. К ним относятся: 1) мини-пили (капсулы с низкими дозами прогестагенов — 350 мкг норэтистерона или 75 мкг норгестрела), их принимают внутрь непрерывно по 1 капсуле в сутки, 2) имплантационные контрацептивы (например, содержащие 216 мг левоноргестрела), медленно высвобождающие препарат и обеспечивающие контрацепцию в течение 5 лет, 3) суспензия кристаллического медроксипрогестерона для в/м введения (разовая доза составляет 150 мг), обеспечивающая контрацепцию в течение 3 мес.

Разработаны внутриматочные контрацептивы, медленно высвобождающие прогестерон; их меняют 1 раз в год. Эффективность препарата составляет 97—98%, контрацептивный эффект связывают с местным действием гормона на эндометрий. 

=== Посткоитальные контрацептивы ===

Раньше для посткоита-. льной контрацепции применяли высокие дозы диэтил-стильбэстрола и других эстрогенов (таблетки «следующего утра»), но этот метод так и не был одобрен ФДА. На основании клинических испытаний (Task Force on Postovulatory Methods of Fertility Regulations, 1998) для постко-итальной контрацепции были разрешены левоноргест-рел (таблетки, содержащие 0,75 мг препарата, принимают внутрь 2 раза с интервалом 12 ч) и этинилэстради-ол/левоноргестрел (таблетки, содержащие соответственно 0,05 мг и 0,25 мг препаратов, принимают 2 раза по 2 таблетки с интервалом 12 ч). По сути, речь идет об использовании пероральных контрацептивов в высоких дозах, и, по мнению ФДА, для посткоитальной контрацепции безопасно и эффективно применение и других препаратов сходного состава.

Первый раз препарат следует принять не позднее чем через 72 ч после полового акта и повторно — через 12 ч. Вероятность беременности при этом снижается в 4 раза: в отсутствие контрацепции она составляет 8% (при половом акте на 2—3-й неделе менструального цикла), а при использовании посткоитальных контрацептивов снижается до 2%.

== Механизм действия ==

=== Комбинированные пероральные контрацептивы ===

Эти средства действуют за счет подавления овуляции (Lobo and Stanczyk, 1994). На их фоне снижаются сывороточные концентрации Л Г и ФСГ, исчезает подъем Л Г в середине цикла, снижается синтез эндогенных эстрогенов и прогестерона; в результате овуляции не происходит. В определенных случаях тот же эффект дают прогестагены и эстрогены по отдельности, но их сочетание снижает сывороточную концентрацию гонадотропных гормонов и подавляет овуляцию более надежно.

Ввиду сложной системы обратных связей в гипоталамо-ги-пофизарно-гонадной системе подавление овуляции перораль-ными контрацептивами, по-видимому, имеет несколько причин. Кроме того, длительный прием этих средств может включать дополнительные механизмы, не свойственные нормальному менструальному циклу. Очевидно, исключительно высокая эффективность этих препаратов обусловлена многочисленностью механизмов действия.

Главную роль в действии пероральных контрацептивов играет их влияние на гипоталамус. Прогестерон резко снижает частоту импульсной секреции гонадолиберина, а так как для овуляции требуется определенная ее частота, данный эффект, по-видимому, играет основную роль в контрацептивном действии. Эстрогены не влияют на частоту импульсной секреции гонадолиберина у обезьян и у женщин с нормальным менструальным циклом, но при его длительном отсутствии (у обезьян с удаленными яичниками и у женщин в постменопаузе) эстрогены заметно снижают частоту ритмической активации нейронов гипоталамуса, а прогестерон усиливает этот эффект (Hotchkiss and Knobil, 1994). Теоретически это действие эстрогенов на гипоталамус может иметь значение при длительном приеме пероральных контрацептивов.

Очевидно, имеет значение и действие на гипофиз. На фоне приема пероральных контрацептивов введение гонадолиберина повышает сывороточную концентрацию ЛГ. Однако это повышение много меньше, чем в отсутствие пероральных контрацептивов; следовательно, последние снижают чувствительность гипофиза к гонадолиберину (Mishell etal., 1977). В норме эстрогены в фолликулярной фазе угнетают гипофизарную секрецию ФСГ, что может вносить вклад в подавление роста фолликула, наблюдаемое при приеме пероральных контрацептивов. Длительное повышение сывороточной концентрации эстрогенов вызывает также необходимый для овуляции выброс Л Г в середине менструального цикла. Прогестерон при естественном менструальном цикле не влияет на этот процесс, но прием прогестагенов подавляет вызванный эстрогенами выброс Л Г. Таким образом, разнообразное влияние эстрогенов и прогестагенов на гипофиз вносит вклад в действие пероральных контрацептивов.

Возможно, подавление овуляции — не единственный механизм действия пероральных контрацептивов. Они, по-видимому, нарушают столь важное для наступления беременности движение сперматозоидов, яйцеклетки и эмбриона по маточной трубе. Кроме того, под действием прогестагенов железы шейки матки выделяют плотную вязкую слизь, затрудняющую проникновение сперматозоидов, и происходит перестройка эндометрия, препятствующая имплантации эмбриона. Впрочем, на фоне подавления овуляции количественно оценить вклад этих механизмов сложно.

=== Прогестагеновые контрацептивы ===

Дозы прогестагенов, содержащиеся в мини-пилях и имплантационных контрацептивах, позволяют подавитьовуляциюлишь в60—80% случаев, и действие этих препаратов связывают в основном с увеличением вязкости шеечной слизи, затрудняющим проникновение сперматозоидов, и изменениями эндометрия, препятствующими имплантации эмбриона. Инъекции суспензии медроксипрогестерона также оказывают подобное действие, но еще и обеспечивают сывороточную концентрацию препарата, достаточную для практически полного подавления овуляции. Последний эффект связывают со снижением частоты импульсной секреции гонадолиберина, что предотвращает необходи* мый для овуляции выброс Л Г.

=== Посткоитальные контрацептивы ===

Действие этих препаратов связывают с различными механизмами. По некоторым данным, при использовании в 1-й половине менструального цикла они задерживают или подавляют овуляцию, но одного этого, вероятно, недостаточно для объяснения их высокой эффективности. Другие, отчасти спорные механизмы включают действие на эндометрий с нарушением имплантации эмбриона, угнетение функции желтого тела, необходимого для под держания беременности, увеличение вязкости шеечной слизи, нарушение движения сперматозоидов, яйцеклетки и эмбриона по маточной трубе и нарушение оплодотворения. Так или иначе, после имплантации эмбриона посткоитальные контрацептивы не действуют.

== Побочные эффекты ==

=== Комбинированные пероральные контрацептивы ===

Вскоре после появления этих препаратов начали накапливаться данные об их побочных эффектах (Kols etal., 1982). Многие эффекты зависели от дозы, что привело к разработке современных препаратов с низкими дозами гормонов. Препараты 1-го поколения вызывали нарушения функции сердечно-сосудистой системы (включая повышение АД, инфаркт миокарда, геморрагический и ишемический инсульт, тромбоз глубоких вен и ТЭЛА), рак молочной железы, печени и шейки матки, а также ряд эндокринных и обменных расстройств. Современные пероральные контрацептивы достаточно безопасны (в отсутствие противопоказаний) и, кроме того, оказывают дополнительное благотворное действие (Baird and Glasi-er, 1993).

==== Сердечно-сосудистая система ====

Снижение доз гормонов в современных препаратах заметно повысило их безопасность (Baird and Glasier, 1993; Mischell, 1999; Castelli, 1999; Sherif, 1999). В отсутствие факторов риска атеросклероза (прежде всего курения) эти препараты не влияют на риск инфаркта миокарда и инсульта. Повышается рискТЭЛА, но абсолютный прирост числа таких случаев невелик (примерно 50% такового при беременности), так как в отсутствие дополнительных факторов риска ТЭЛА возникает крайне редко. Однако на фоне курения и других предрасполагающих факторов этот прирост увеличивается (Castelli, 1999). Пероральные контрацептивы 1-го поколения повышали АД у 4—5% здоровых женщин и у 10—15% женщин, страдавших артериальной гипертонией. При использовании современных препаратов эти показатели намного ниже, и большинство работ не выявили существенного изменения АД. После отмены пероральных контрацептивов риск сердечно-сосудистых осложнений, по-видимому, возвращается к исходному.

В 1995 г. в Европе появились сообщения, что пероральные контрацептивы 3-го поколения, содержащие гестоден и дезогестрел, существенно повышают риск ТЭЛА по сравнению с препаратами, содержащими левоноргестрел и норэтистерон, однако последующий анализ объяснил выявленные различия факторами, не связанными с составом препаратов (Barbieri et al., 1999). В целом различные прогестагены, входящие в современные пероральные контрацептивы, примерно одинаково действуют на сердечно-сосудистую систему.

Как говорилось выше, эстрогены повышают концентрацию ЛПВП и снижают концентрацию ЛПНП, прогестагены же действуют наоборот. По последним данным, современные пероральные контрацептивы существенно не влияют на концентрации общего холестерина, ЛПВП и ЛПНП, но несколько повышают концентрацию триглицеридов.

==== Злокачественные новообразования ====

Считалось, что из-за митогенного эффекта эстрогенов пероральные контрацептивы могут повышать риск рака тела матки, яичников, молочной железы и других органов. Более того, в конце 1960-х гг. появились данные о дисплазии эндометрия на фоне последовательных контрацептивов, и эти препараты были запрещены в США. Но сейчас показано, что пероральные контрацептивы существенно не влияют на риск злокачественных новообразований (Baird and Glasier, 1993; Sherif, 1999; Westhoff, 1999).

Комбинированные пероральные контрацептивы даже снижают на 50% риск рака тела матки, и этот эффект сохраняется в течение 5 лет после их отмены. Такое действие связывают с прогестагенами, которые блокируют ми-тогенный эффект эстрогенов на протяжении всего цикла (21 сут) их приема. Подобным же образом снижается риск рака яичников, что можно объяснить меньшей стимуляцией яичников гонадотропными гормонами.

Сообщалось о повышении риска аденомы и рака печени, но это достаточно редкие болезни, и определение их риска на фоне пероральных контрацептивов осложняется многими факторами. Есть данные и о повышении риска рака шейки матки, но выявить четкую связь между этой болезнью и приемом пероральных контрацептивов затруднительно.

Основные опасения по поводу канцерогенного действия пероральных контрацептивов относятся к раку молочной железы. У женщин детородного возраста риск этой опухоли невелик и, согласно многочисленным исследованиям, на фоне приема современных препаратов повышается лишь на 10—20%, в зависимости от дополнительных факторов. Прирост заболеваемости мало зависит от длительности приема препарата, его состава, возраста, когда начат прием, и числа родов. Важно, что через 10 лет после отмены пероральных контрацептивов риск рака молочной железы оказывается таким же, как и у женщин, никогда их не получавших. Кроме того, рак молочной железы у женщин, принимавших эти препараты, чаще выявляется на ранних стадиях, без лимфо- и гематогенных метастазов, и лучше поддается лечению (Westhoff, 1999). В целом на риск заболеть раком молочной железы в течение жизни пероральные контрацептивы почти не влияют.

==== Обмен веществ ====

Эстрогены и прогестагены оказывают неоднозначное влияние на обмен глюкозы и чувствительность к инсулину; оно может отличаться у препаратов одной группы, например среди 19-HopnporecTareHOB(Godsland, 1996). Контрацептивы 1-го поколения обычно нарушали толерантность к глюкозе, повышая концентрацию глюкозы и инсулина как натощак, так и после перорального теста на толерантность к глюкозе. С уменьшением доз гормонов эти эффекты ослабевали, и современные препараты могут даже повышать чувствительность к инсулину. Кроме того, высокие дозы прогестагенов в препаратах 1-го поколения повышали концентрацию ЛПНП и снижали концентрацию ЛПВП, но современные препараты не оказывают такого действия (Sherif, 1999). Появлялись сообщения о возрастании риска желчнокаменной болезни; очевидно, он повышается незначительно и лишь в период приема пероральных контрацептивов и при длительном их приеме (Grodstein et al.,1994).

Эстрогены способствуют синтезу в печени ряда белков плазмы, включая тироксинсвязывающий глобулин, транскортин и глобулин, связывающий половые гормоны. По механизмам обратной связи это приводит к увеличению синтеза соответствующих гормонов, что нормализует концентрации свободных гормонов. Однако общая концентрация гормонов растет, что может осложнить интерпретацию диагностических проб, измеряющих общую концентрацию гормонов в плазме.

Этинилэстрадиол, входящий в состав некоторых пероральных контрацептивов, вызывает дозозависимое повышение концентрации ряда факторов свертывания. У здоровых некурящих женщин одновременно растет фибринолитическая активность, поэтому в целом свертываемость крови почти не меняется. Однако у курильщиц этот компенсаторный эффект уменьшается, из-за чего возможен сдвиг баланса в сторону повышения свертываемости (Fruzzetti, 1999).

==== Другие побочные эффекты ====

Возможны тошнота, отеки, легкая головная боль; изредка возникает тяжелая мигрень. Иногда наблюдаются кровотечения в первые 21 день цикла, когда принимаются препараты. В отдельных случаях за время 7-дневного приема плацебо не происходит менструальноподобного кровотечения, и женщина может подумать, что она беременна. Возникающие иногда увеличение веса, угри и гирсутизм связывают с андрогенной активностью 19-норпрогестагенов. Прогестагеновые контрацептивы. Нерегулярные мажущие выделения и кровотечения из половых органов — наиболее частое побочное действие и основная причина отказа от всех трех типов этих препаратов. Со временем риск кровотечения снижается, особенно при использовании препаратов длительного действия; после года использования часто возникает аменорея.

Мини-пили не увеличивают риск тромбоэмболических осложнений (такое действие комбинированных пероральных контрацептивов связывают с эстрогенами), не влияют на АД и не вызывают болезненность в молочных железах и тошноту. За счет андрогенной активности прогестагенов (например, норэтистерона) возможно появление угрей. Прогестагеновые контрацептивы предпочтительны для кормящих матерей, так как в отличие комбинированных препаратов, содержащих эстрогены, они не подавляют лактацию.

Головная боль — второе по распространенности (после кровотечений) побочное действие, возникающее после инъекции суспензии медроксипрогестерона. Сообщалось также о раэдра-жительности и об увеличении веса, но данных клинических испытаний об этом нет. Опаснее другое — в ряде работ обнаружены уменьшение концентрации ЛПВП и рост концентрации ЛПНП; есть данные и о снижении плотности костной ткани. Возможно, это связано с подавлением синтеза эстрогенов, так как медроксипрогестерон особенно сильно снижает концентрацию гонадотропных гормонов. В одном раннем исследовании медроксипрогестерон вызывал рак молочной железы у собак, но затем выяснилось, что это обусловлено видоспецифическим метаболизмом препарата с образованием эстрогенов.

В многочисленных клинических испытаниях не выявлено повышения риска рака мешочной железы, яичников, тела и шейки матки у женщин, получавших медроксипрогестерон. Полная элиминация препарата требует большого времени, и контрацептивное действие может сохраняться в течение 6—12 мес после инъекции.

Имплантационные контрацептивы могут вызвать инфекцию, раздражение и боль в месте введения под кожу, изредка имплантат отторгается. Иногда наблюдаются головная боль, раздражительность, увеличение веса; большие неудобства некоторым больным доставляют угри. Исследования обмена веществ на фоне имплантатов с левоноргестрелом в большинстве случаев выявляли лишь минимальные изменения липидного, углеводного и белкового обмена и биохимических показателей крови. После удаления имплантата овуляция быстро восстанавливается: у половины женщин — в течение 3 мес, в 90% случаев — в течение года.

'''Посткоитальные контрацептивы'''. Эти препараты чаще всего вызывают тошноту и рвоту: этинилэстрадиол/левоноргестрел — соответственно у 50 и 20% женщин, левоноргестрел — у 23 и 6% (Task Force on Postovulatory Methods of Fertility Regulation, гаш Хотя нет данных о повышении свертываемости крови на фоне этинилэстрадиола/левоноргестрела, такое действие присуще комбинированным контрацептивам, поэтому при факторах риска ТЭЛА (курение, тромбоз в анамнезе) предпочтительнее назначать только левоноргестрел. При подтвержденной беременности посткоитальные контрацептивы противопоказаны.

== Противопоказания ==

Современные пероральные контрацептивы достаточно безопасны для большинства здоровых женщин, но при определенных предрасполагающих факторах могут повышать риск и тяжесть ряда заболеваний. Абсолютные противопоказания Я тромбоэмболические заболевания (в настоящее время или в анамнезе), ИБС, инфаркт миокарда, атеросклероз церебральных артерий, первичные дислипопротеидемии, рак молочной железы или подозрение на него, злокачественные новообразования половых органов и другие гормонально-зависимые опухоли, кровотечение из половых органов неясной этиологии, подтвержденная или возможная беременность, опухоли печени (даже удаленные) и печеночная недостаточность. Риск инфаркта миокарда и инсульта особенно высок у женщин старше 35 лет, которые курят более 15 сигарет в день; им противопоказаны даже препараты с низкими дозами гормонов.

Относительные противопоказания — мигрень, артериальная гипертония, сахарный диабет, холестаз беременных, холестаз во время предыдущего приема пероральных контрацептивов и желчнокаменная болезнь. Многие рекомендуют отменять эти препараты за 3—4 нед до плановых операций, чтобы снизить риск тромбоэмболических осложнений. При миоме матки и диабете беременных в анамнезе пероральные контрацептивы назначают с осторожностью, допустимы лишь препараты с низким содержанием гормонов.

Мини-пили противопоказаны при кровотечении из половых органов неясной этиологии, опухолях и других болезнях печени, при раке молочной железы или подозрении на него. Инъекции суспензии медроксипрогестерона и имплантаты с левоноргестрелом противопоказаны, кроме того, при тромбофлебитах и других тромбоэмболических заболеваниях, а также при наличии факторов риска этих состояний.

== Выбор препарата ==

Большое разнообразие препаратов и дозировок дает возможность индивидуального подбора гормональных контрацептивов. По общему мнению, начинать следуете минимальных доз гормонов, обеспечивающих надежную контрацепцию. Обычно препарат должен содержать 30—35 мкг этинил эстрадиола, но для худощавых женщин и женщин в возрасте старше 40 лет иногда достаточно 20 мкг (недавно такую же дозу начали использовать для лечения нарушений менструального цикла в пре-менопаузе). Для полных женшин может потребоваться препарат, содержащий 50 мкгэтинилэстрадиола. Низкое отношение содержания эстрогенов и прогестагенов иногда ведет к маточным кровотечениям из-за неравномерной пролиферации эндометрия, в таких случаях показан препарат с большей дозой эстрогенов.

В случае противопоказаний к эстрогенам можно прибегнуть к прогестагеновым контрацептивам. Эффективность мини-пилей особенно высока у некоторых категорий женщин, например при кормлении грудью или в возрасте старше 40 лет. когда фертильность снижена. В отличие от эстрогенов, прогестагены не угнетают лактацию.

Необходимо учитывать действие других препаратов, которые ускоряют метаболизм эстрогенов (рифампицин, барбитураты, фенитоин) или нарушают их кишечно-печеночный кругооборот (тетрациклины, ампициллин). Антимикробные средства могут подавлять микрофлору кишечника, образующую ферменты, необходимые для гидролиза выводимых с желчью конъюгатов и повторного всасывания эстрогенов. В таких случаях сывороточные концентрации эстрогенов снижаются и зффективнорть препаратов с низким содержанием гормонов оказывается меньше теоретических 99,9%.

Выбор препарата может зависеть и от содержащегося в нем прогестагена — это связано с различиями антиандрогенных и других свойств 19-норпрогестагенов. Андрогенная активность прогестагенов может способствовать увеличению веса, появлению угрей (из-за усиления секреции сальных желез) и дислипопротеидемии. Современные препараты с низким содержанием гормонов во многом лишены этого побочного действия, но если оно все же возникло, может помочь переход на препарат, содержащий прогестаген с меньшей андрогенной активностью. Среди прогестагенов, входящих в состав пероральных контрацептивов, андрогенные свойства сильнее всего выражены у норгестрела, у норэтистерона и этинодиола они умеренные, а у дезогестрела и норгестимата — минимальные.

Трехфазный пероральный контрацептив с низким содержанием этинилэстрадиола и норгестимата одобрен ФДА для лечения умеренно выраженных угрей у девушек старше 15 лет, желающих избежать беременности. Помогают и аналогичные препараты, содержащие этинодиол и дезогестрел. Их действие связывают с усилением синтеза глобулина, связывающего половые гормоны, из-за чего в плазме снижается концентрация свободного тестостерона при неизменной концентрации общего тестостерона (Redmond et al., 1997).

Таким образом, эффективность и переносимость различных гормональных контрацептивов у разных женщин неодинаковы. Выбор весьма широк, и смена препарата может помочь уменьшить побочное действие, не повлияв на надежность контрацепции.

== Дополнительные достоинства пероральных контрацептивов ==

Уже в 1980-х гг. были обнаружены дополнительные полезные свойства комбинированных пероральных контрацептивов (Kols et al., 1982; Goldzieher, 1994; Baird and Glasier, 1993), включая снижение риска рака яичников и тела матки, профилактику нарушений менструального цикла и некоторых других болезней.

Риск рака яичников и тела матки снижается уже через 6 мес после начала приема пероральных контрацептивов; через 2 года он уменьшается вдвое. Более того, защитное действие сохраняется почти в течение 15 лет после отмены препарата. Кроме того, пероральные контрацептивы препятствуют развитию кист яичников и фиброзно-кистозной мастопатии.

Пероральные контрацептивы благоприятно влияют на менструальный цикл. У многих женщин он становится более регулярным, уменьшается кровопотеря, реже возникают железодефицитная анемия, боль внизу живота перед менструацией и альгоменорея. Снижается риск внематочной беременности, воспалительных заболеваний матки и придатков; возможна ремиссия эндометриоза. В некоторых случаях эти эффекты дают препараты, содержащие только прогестаген; есть указания, что медроксипрогестерон улучшает гематологические показатели при серповидноклеточной анемии (Cullins, 1996).

Общепризнано, что пероральные контрацептивы ежегодно предотвращают тысячи смертей, снижают заболеваемость и число госпитализаций. Примерно 20% женщин требуется госпитализация перед родами из-за осложнений беременности, достаточно высока материнская смертность (в развитых странах около 20:100 000 родов для женщин моложе 35 лет). Соответственно, гормональная контрацепция в большинстве случаев намного безопаснее, чем беременность и роды (Grimes, 1994), даже если учесть только приведенные данные и не рассматривать дополнительную пользу от пероральных контрацептивов.

== Перспективы ==

Сегодня эстрогены и прогестагены относятся к числу наиболее широко назначаемых препаратов. Вероятно, и в будущем их популярность не только не снизится, а даже возрастет, поскольку по мере старения населения увеличится число женщин, получающих заместительную гормональную терапию. Такое лечение останется основным показанием к применению эстрогенов и прогестагенов. Будут предприниматься значительные усилия по поиску идеального избирательного модулятора эстрогеновых рецепторов для той же цели. Такой препарат должен на молочную железу действовать как антиэстроген, не обладать стимулирующим действием на эндометрий и в то же время, подобно эстрогенам, должен уменьшать приливы, резорбцию костей, атрофию слизистых влагалища и мочевого пузыря, а также благоприятно влиять на обмен липопротеидов и гемостаз. Не известно, удастся ли создать препарат, обладающий всеми этими свойствами; возможно, потребуется прибегнуть к сочетанию препаратов. Созданию таких избирательных модуляторов эстрогеновых рецепторов будет способствовать развитие структурной биологии и молекулярной фармакологии, которое позволит подробно изучить рецепторы стероидных гормонов, особенно пространственную структуру их I рецепторных доменов. Прогресс в области молекулярной генетики позволит понять, в какой мере полиморфизм генов, кодирующих различные рецепторы, ферменты, коактиваторы и корепрессоры, влияет на действие эстрогенов и прогестагенов.

Большое внимание будет уделено различным способам введения препаратов для заместительной гормональной терапии (например, в виде пластыря или интрава-гинально), позволяющим снизить сывороточные концентрации гормонов и усилить их действие на отдельные ткани. Очевидно, будут пересмотрены дозы прогестагенов в составе комбинированных препаратов ввиду их неблагоприятного влияния на сердечно-сосудистую систему и новых данных о повышении риска рака молочной железы при лечении эстрогенами и прогестагенами по сравнению с монотерапией эстрогенами. Проходят клинические испытания, призванные дать более полную информацию о риске рака молочной железы и других болезней на фоне заместительной гормональной терапии и о ее эффективности в качестве средства первичной профилактики ИБС, а также профилактики и лечения болезни Альцгеймера и других дегенеративных заболеваний ЦНС. В ближайшие годы будут проведены клинические испытания по сравнению эффективности тамоксифена, ралоксифена и, возможно, других избирательных модуляторов эстрогеновых рецепторов.

Значение эстрогенов у мужчин (включая влияние на рост длинных трубчатых костей, поведение, половые органы и патогенез рака предстательной железы) будет исследовано более подробно, так как опыты с выключением генов эстрогеновых рецепторов у животных указали на важную роль этих гормонов не только у самок, но и у самцов.

Будет развиваться фармакология антиэстрогенов и антипрогестагенов. Хотя тамоксифен способен предотвратить рак молочной железы, он повышает риск рака тела матки и ТЭЛА, поэтому продолжится поиск избирательных модуляторов эстрогеновых рецепторов, имеющих достоинства тамоксифена, но лишенных его недостатков. Возрастет внимание к антипрогестагенам как возможным средствам для лечения рака молочной железы, а также для родовозбуждения и контрацепции. Новыми показаниями к антиэстрогенам и антипрогестагенам могут стать эндометриоз и миома матки. Будут изучены свойства прогестерона в сравнении с синтетическими прогестагенами, включая 19-норпрогестагены из группы гонанов, и различные способы парентерального применения этих препаратов.

В свете данных о важности местного синтеза эстрогенов для патогенеза гормонально-зависимого рака молочной железы повысится внимание к избирательным ингибиторам ароматазы.

Новые направления в гормональной контрацепции — 2-е поколение подкожных имплантатов (с норэтистероном), рассасывающиеся имплантаты, препараты для инъекций длительного действия (например, микросферы с эстрогенами и прогестагенами) и пластыри с этими гормонами.