Сосудорасширяющие препараты (вазодилататоры)
Содержание
Сосудорасширяющие препараты (вазодилататоры)Править
Источник: «Наглядная фармакология».
Автор: X. Люльман. Пер. с нем. Изд.: М.: Мир, 2008 г.
Просвет сосудов регулирует распределение крови в сосудистом русле. Просвет вен определяет приток крови к сердцу, а, следовательно, сердечный выброс и минутный объем сердца (МОС). Периферическое сосудистое сопротивление определяется просветом артерий. Минутный объем сердца и периферическое сосудистое сопротивление определяют величину артериального давления.
На рис. А представлены важнейшие вазодилататоры, порядок их расположения приблизительно соответствует частоте применения. Перечисленные лекарства по-разному воздействуют на артериальное и венозное русла.
Применение. Артериальные вазодилататоры: понижение АД при гипертонии, уменьшение силы и частоты сердечных сокращений при стенокардии, уменьшение постнагрузки на сердце при сердечной недостаточности. Венозные вазодилататоры: уменьшение преднагрузки на сердце при стенокардии или сердечной недостаточности. Практическое применение отдельных препаратов рассмотрено далее по группам лекарств.
Контррегуляция при падении АД вследствие вазодилатации (Б). В результате активации симпатикуса повышается частота сердечных сокращений (рефлекторная тахикардия) и, соответственно, повышается минутный объем сердца (МОС). Больной жалуется на учащенное сердцебиение. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой (РАА) системы приводит к увеличению объема крови (наблюдается удерживание жидкости, возможны отеки) и МОС.
Пути контррегуляции блокируются различными препаратами бета-блокаторами, ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, диуретиками).
Механизм действияПравить
Существует много путей воздействия на тонус гладких мышц.
Защита от сужения сосудов: ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина, а-адреномиметики защищают от воздействия гуморальных медиаторов, таких как ангиотензин и (нор)адреналин. Бозентан (см. ниже) является антагонистом рецепторов эндотелина, который может высвобождаться из эндотелия как сильное сосудосуживающее вещество.
Замещение сосудорасширяющих средств : аналоги простациклина (илопрост) или простагландина E1 (алпростадил) действуют на соответствующие рецепторы, органические нитраты замещают N0 в эндотелии.
Прямое влияние на клетки гладких мышц сосудов: Антагонисты кальция, действуя на уровне каналов, активаторы калиевых каналов (диазоксид, минок, сидил) вызывают деполяризацию мембран и расслабление гладких мышц. Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) тормозят разрушение внутриклеточного цАМФ, что понижает тонус сосудов. Существует много изоферментов ФДЭ с различной локализацией и функцией.
Нарушение эрекции. Зилденафил, варденафил, тардапафил являются ингибиторами фосфориэстеразы ФДЭ-5 и способствуют эрекции. При сексуальном возбуждении в пещеристом теле полового члена из нервных окончаний высвобождается N0, что вызывает образование цГМФ в гладких мышцах сосудов. цГМФ разрушается в пещеристом теле под действием важного для этой ткани фермента ФДЭ-5, что препятствует эрекции. Блокаторы ФДЭ-5 «консервируют» цГМФ.
Легочная гипертония. Речь идет о сужении легочного сосудистого русла неизвестного генеза. Заболевание часто прогрессирует, протекаете перегрузкой правого желудочка сердца и почти не поддается лечению сосудорасширяющими средствами. Пример нового терапевтического средства — антагонист эндотелина бозентан. Апробируется также ингаляционное введение N0.
Антагонисты кальцияПравить
При электрическом возбуждении клеточной мембраны кардиомиоцитов или гладкомышечных клеток происходят изменения ионных потоков, в том числе поступление кальция. Антагонисты кальция блокируют его поступление в клетку, при этом не влияя на приток натрия или отток калия. Эти препараты иначе называют блокаторами входа кальция или блокаторами кальциевых каналов. Антагонисты кальция по терапевтическому действию делятся на две группы: действующие на сердце и действующие на сосуды.
I. Производные дигидропиридина. Дигидропиридины, например нифедипин, являются незаряженными гидрофобными веществами. Они расслабляют стенки артерий и в терапевтической дозе практически не влияют на функцию сердца (в эксперименте на изолированном сердце оказывают явное воздействие). Эти препараты называют вазоселективными антагонистами кальция. Расширение сосудов и снижение периферического сосудистого сопротивления приводят к понижению АД. Уменьшается постнагрузка на сердцеи потребление кислорода. Предупреждается развитие коронароспазма.
Показанием для назначения нифедипина является не только профилактика, но и купирование приступов стенокардии.
Побочные эффекты: сердцебиение (рефлекторная тахикардия из-за снижения АД), головные боли, а также отеки голеней.
Другие производные дигидропиридина обладают похожим действием и отличаются фармакокинетическим поведением (более медленное выведение) и более стабильной концентрацией в крови.
Нитрендипин, исрадипин и фелодипин применяют для лечения гипертонии. Никардипин и нисолдипин назначают при стенокардии. Нимодипин препятствует спазму сосудов после субарахноидального кровоизлияния. Амлодипин содержит протонированный азот в боковой цепи и поэтому может находиться в катионной форме (т. е. нести положительный заряд), что объясняет очень большое время его полувыведения (t1/2=40ч).
II. Верапамил и другие катионные амфифильные антагонисты кальция. Верапамил при физиологическом значении pH имеет положительный заряд на атоме азота и представляет собой катионную амфифильную молекулу. Он оказывает действие не только на гладкие мышцы, но и на сердце. Поступление кальция обуславливает деполяризацию в синусовом узле сердца (электрическое возбуждение), в атриовентрикулярном узле (проведение возбуждения из предсердия в жулудочки), а также в кардиомиоцитах (электромеханическая работа). Поэтому верапамил обладает отрицательным хронотропным, дромотропным и инотропным действием.
Показания. Верапамил является анти-аритмическим средством и показан при суправентрикулярных тахиаритмиях. При мерцании и трепетании предсердий он тормозит проведение импульса через АВ-узел и ослабляет сокращения желудочка. Верапамил также применяют для профилактики стенокардии и лечения гипертонии.
Побочное действие. Рефлекторная тахикардия в результате воздействия на синусовый узел не наблюдается; частота сердечных сокращений не меняется или может иметь место тенденция к брадикардии. Может развиваться АВ-блокада или сердечная недостаточность. Больные часто жалуются на запоры, так как верапамил блокирует активность кишечника.
Галлопамип (метокси-производное верапамила) по структуре и действию очень похож на верапамил.
Дилтиазем (производное бензодиазепина) представляет собой катионное амфифильное соединение и оказывает аналогичное верапамилу действие.
