В этой статье обсуждаются фармакологические свойства и клиническое применение антимикобактериальных средств, то есть препаратов, применяемых при туберкулезетуберкулёзе, проказе и инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulaге. В мире туберкулез туберкулёз по-прежнему занимает первое место среди причин смерти от инфекционных заболеваний, хотя в США рост числа случаев туберкулеза туберкулёза среди ВИЧ-инфицированных удалось приостановить. Хроническое течение болезни и большая длительность противотуберкулезной противотуберкулёзной терапии создают дополнительные трудности, связанные с несоблюдением назначений врача, побочными эффектами и лекарственной устойчивостью. Здесь рассматриваются противотуберкулезные противотуберкулёзные средства первого и второго ряда, а также их применение в условиях распространения устойчивых штаммов микобактерий туберкулезатуберкулёза. Обсуждается также профилактика и лечение инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, у ВИЧ-инфицированных. Кроме того, дается даётся представление о клинических формах проказы и средствах, используемых при их лечении.

Противотуберкулезные Противотуберкулёзные средства подразделяют на препараты первого и второго ряда (табл. 48.1). К препаратам первого ряда относятся наиболее эффективные и относительно нетоксичные [[изониазид]], [[рифампицин]], [[этамбутол]], [[стрептомицин]] и [[пиразинамид]]. Их с успехом применяют у подавляющего большинства больных туберкулезомтуберкулёзом. Хорошие результаты дает даёт 6-месячный курс лечения изониазидом, рифампицином и пиразинамидом (при условии, что возбудитель чувствителен к ним): первые 2 мес используют изониазид, рифампицин и пиразинамид, в следующие 4 мес — изониазид и рифампицин. Эффективен и 9-месячный курс лечения изониазидом и рифампицином; его можно назначать при всех формах туберкулезатуберкулёза, вызванного чувствительными к этим препаратам штаммами (Bass et al., 1994). В районах, где распространена первичная устойчивость к изониазиду, до получения результатов бактериологического исследования в дополнение к рифампицину, изониазиду и пиразинамиду назначают этамбутол или стрептомицин. Если микобактерии устойчивы к препаратам первого ряда, в схему лечения включают препараты второго ряда, так что в целом комбинация состоит из 5—6 противотуберкулезных противотуберкулёзных средств. К препаратам второго ряда относятся офлоксацин, ципрофлоксацин, этионамид, аминосалициловая кислота, циклосерин, амикацин, канамицин и капреомицин (Iseman, 1993). При лечении ВИЧ-инфицированных нужно помнить о взаимодействии рифамицинов (рифампицин, рифапентин, рифабутин) с ингибиторами протеазы ВИЧ и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Прием противотуберкулезных Приём противотуберкулёзных средств под непосредственным наблюдением медицинского работника улучшает результаты лечения (Havlir and Barnes, 1999).

В настоящее время распространенность распространённость инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, среди ВИЧ-инфицированных значительно снизилась (Benson, 1997—1998). До широкого внедрения высокоактивной антиретровирусной терапии и медикаментозной профилактики инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, диссеминированная форма этой инфекции наблюдалась у 15—40% ВИЧ-инфицированных. Как правило, болезнь развивается на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, когда число лимфоцитов CD4 падает ниже 100 мкл-1; появляются лихорадка, потливость по ночам, снижение веса, анемия (Masuret al., 1993). В отсутствие ВИЧ-инфекции Mycobacterium avium-intracellulare обычно поражает только легкиелёгкие: больные жалуются на постоянный кашель с мокротой; на рентгенограмме грудной клетки обнаруживают диффузные или очаговые инфильтраты, иногда с образованием каверн (Havlir and Ellner, 2000). Обычные антимикобактериальные средства малоэффективны. Недавно появились новые препараты, активные в отношении Mycobacterium avium-intracellulare. Их применяют для профилактики и лечения этого заболевания у ВИЧ-инфицированных.

Рифабутин — производное рифамицина S. Рифабутин действует так же, как и рифампицин (ингибирует бактериальную РНК-полимеразу), но in vitro и при экспериментальном туберкулезе туберкулёзе у мышей он эффективнее рифампицина.

'''Устойчивость'''. И у Mycobacterium tuberculosis, и у Mycobacterium avium-intracellulare иногда встречается перекрестная перекрёстная устойчивость к рифампицину и рифабутину. Так, из 225 штаммов Муcobacterium avium-intracellulare, устойчивых к рифампицину в концентрации 10 мкг/мл, 20% были устойчивы к рифабутину в г концентрации 1 мкг/мл (Heifetsetal., 1985). Фармакокинетика. После приема приёма рифабутина внутрь в дозе 300 мг максимальная сывороточная концентрация достигается через 2—3 ч и составляет 0,4 мкг/мл. Рифабутин элиминируется в две фазы; конечный Т1/2 составляет в среднем 45 ч (16—96 ч). Благодаря своей липофильности препарат накапливается в тканях (его концентрация там в 5—10 раз превышает сывороточную). Выводится рифабутин с мочой и желчью. При почечной недостаточности дозу не снижают.

'''Применение'''. Рифабутин используют для профилактики инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, у ВИЧ-инфицированных. При приеме приёме в дозе 300 мг/сут вероятность бактериемии снижается на 50% (Nightingale et al., 1993). Однако азитромицин и кларитромицин эффективнее рифабутина и, в отличие от него, не взаимодействуют с антиретровирусными препаратами. В сочетании с кларитромицином и этамбутолом рифабутин применяют для лечения инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare (Shafran etal., 1996). Кроме того, рифабутин часто назначают ВИЧ-инфицированным больным туберкулезом туберкулёзом вместо рифампицина, так как последний в большей степени усиливает метаболизм антиретровирусных средств (Haas, 2000).

'''Побочные эффекты'''. Как правило, ВИЧ-инфицированные хорошо переносят рифабутин. Основные причины отмены препарата — сыпь (4%), желудочно-кишечные нарушения (3%) и нейтропения (2%; Nightingale et al., 1993). На поздних стадиях ВИЧ-инфекции нейтропения возникает в 25% случаев. При приеме приёме рифабутина в д03е более 450 мг/сут в сочетании с кларитромицином или флуконазолом наблюдались увеит и артралгия. Больных предупреждают, что при появлении симптомов поражения глаз (боль в глазах, нечеткость нечёткость зрения) прием рифа. бутина приём рифабутина следует прекратить. Как и рифампицин, рифабутин окрашивает кожу, мочу, кал, слюну и слезы слёзы в оранжевый цвет. Возможно окрашивание контактных линз К редким побочным эффектам относятся тромбоцитопения, гриппоподобный синдром, гемолиз, миозит, боль в груди и гепатит.

'''Устойчивость'''. Длительная монотерапия кларитромицином или азитромицином приводит к появлению устойчивых штаммов Mycobacterium avium-intracellulare, поэтому макролиды назначают только в комбинации с другими антимикобактериапьны-ми антимикобактериальными средствами.

'''Устойчивость'''. При монотерапии ципрофлоксацином инфекции, вызванной Mycobacterium fortuitum, к нему развиваете развивается устойчивость.

Примен'''Полужирное начертаниеПрименение'''ение. Ципрофлоксацин (750 мг 2 раза в сутки или 500 мг 3 раза в сутки) в сочетании с кларитромицином, рифабутином и амикацином применяют для лечения инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, у ВИЧ-инфицированных (Havlir and Ellner, 2000). Офлоксацин (300—800 мг/сут) в комбинации с противотуберкулезными противотуберкулёзными препаратами второго ряда назначают при полирезистентном туберкулезетуберкулёзе.

In vitro клофазимин подавляет рост большинства штаммов Mycobacterium avium-intracellulare в концентрации 1,6—2 мкг/мл, однако результаты его клинического применения в сочетании с другими антимикобактериальными средствами неутешительны. Более подробные сведения о клофазимине приведены в разделе, посвященном посвящённом противолепрозным средствам.

Фармакологические свойства амикацина рассмотрены в гл. 46. Дмикацин входит в схему комбинированной терапии инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, в качестве третьего или четвертого четвёртого препарата. МПК для большинства штаммов Mycobacterium avium-intracellulare составляет 8—32 мкг/мл.

Перспективное направление в лечении микобактериальных инфекций — применение фторхинолонов. Расширение системы контролируемой амбулаторной терапии туберкулеза туберкулёза и успехи высокоактивной антиретровирусной терапии позволяют надеяться на дальнейшее снижение распространенности туберкулеза туберкулёза среди ВИЧ-инфицированных. Расшифровка механизмов устойчивости микобактерий к антимикробным средствам поможет более эффективно бороться с устойчивыми микроорганизмами. Еще Ещё одно важное новое направление в антимикобактериальной терапии — использование иммуномодуляторов (например, интерферона у), стимулирующих фагоцитоз микобактерий макрофагами.