[[Image:PeidgT8.11.jpg|250px|thumb|right|Таблица 8.11 Классы антипсихотических лекарственных средств]][[Препараты для лечения психозов (нейролептики)|Антипсихотические (нейролептические) лекарственные средства]] — неоднородный фармакологический класс лекарств (табл. 8.11). Типичные нейролептики вызывают каталепсию (оцепенение) у животных, блокируя D2-рецепторы. Атипичные нейролептики в терапевтических дозах ее не вызывают.

Действие бензодиазепинов (табл. 8.14) осуществляется через потенцирование действия ГАМК, главного тормозного нейромедиатора в ЦНС. Бензодиа-зепиновый рецептор лежит в пределах ГАМКа-рецепторного комплекса, и бензодиазепины увеличивают тормозную активность (рис. 8.31). Бензодиазепины уменьшают тревогу, а продолжительность их действия в некоторой степени зависит от периода полувыведения препарата (см. далее).

<p>Таблица 8.14 Механизм действия лекарственных средств для лечения тревожности</p></td></tr>

[[Image:Ph_8_31.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8рис.31]]''Рис. 8рис.31 Действие агонистов и антагонистов бензодиазе-пинового и ГАМК-рецепторов. С1-канал, часть рецептор-связанного канала (РСК), существует в открытом и закрытом состоянии. Этот РСК имеет два определенных лиганд-распознающих центра: участок ГАМК (С) и участок бензодиазепина (В). Равновесие между закрытым и открытым состоянием С1-канала определяется агонистами ГАМК. Ни агонисты, ни антагонисты бензодиазепиново-го участка рецептора сами по себе не вызывают открытие канала. Однако ГАМК-агонист-индуцированное открытие канала облегчается сопутствующими агонистами бензодиазепина. Более того, отрицательные модуляторы бензодиазепина уменьшают способность ГАМК открывать каналы, а антагонисты бензодиазепина могут заблокировать эффект негативных модуляторов. G- и В-распознающие центры, вероятно, взаимодействуют аллостерически, причем В-участок функционирует как модулятор G-участка.''

Диагноз «эпилепсия» ставят на основании истории болезни пациента, природы приступа (табл. 8.15) и электроэнцефалографии (ЭЭГ).

Таблица 8.15 '''Классификация эпилептических приступов'''

Цель лекарственной терапии состоит в том, чтобы управлять приступами без побочных эффектов препарата, но это не всегда возможно. Парциальные приступы удается контролировать только в 45% случаев, несмотря на оптимальное лечение. Адекватность применения препарата зависит от характера эпилепсии (табл. 8.16).

Таблица 8.16 '''Лекарственные средства, используемые для лечения эпилепсии'''

[[Image:Ph_8_32.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8рис.32 Нормальный цикл сна.]]

Нормальный сон характеризуется определенной электрической активностью, которую можно зарегистрировать на ЭЭГ. На основе этих данных сон делят на пять стадий. Стадии сна 1-4 характеризуются небыстрыми движениями глаз (NREM-сон), а стадия сна 5 — период быстрого движения глаз (REM-сон) (рис. 8.32):

При фармакологическом лечении БА используют несколько подходов (табл. 8.17):

Таблица 8.17 '''Тактика лечения болезни Альцгеймера'''

[[Image:Ph_8_33.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8рис.33 Болезнь Паркинсона. Осанка (а, б) и походка (в) пациента являются ключами для постановки неврологического диагноза (предоставлено R. Capildeo).]]

*неправильное положение тела (рис. 8.33). Признаки, идентифицированные у пациентов с болезнью Паркинсона:

Холинергическая гиперактивность полосатого тела также связана с развитием болезни Паркинсона. Обычно активность этого нейронального пути противопоставляется дофаминергическому тракту, который идет от черной субстанции (рис. 8.34).[[Image:Ph_8_34.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8рис.34]]''Рис. 8рис.34 Система базальных ганглиев, повреждаемая при болезни Паркинсона. При болезни Паркинсона ингибирующее действие дофаминергической системы на экстрапирамидные пути, идущие от компактной части черной субстанции (SNPc) к стриарным ГАМКергическим нейронам, уменьшается на 20-40%, обычно из-за нейродегенерации. Это приводит к ничем не уравновешиваемому холинергическому возбуждению в ГАМКергических нейронах, что ведет к патологическим проявлениям болезни Паркинсона. В норме 2 нейрональных пути от базальных ганглиев регулируют вклад таламической обратной связи от двигательной коры для обеспечения плавности движений. Оба пути активируются глутаматергическими нейронами двигательной коры. Прямой путь состоит из стриарных ГАМКергических нейронов, которые посылают ингибирующий сигнал к ретикулярной части черной субстанции (SNPr) и медиальной части бледного шара (MGP), что ведет к устранению ингибирования на таламус и, таким образом, позволяет осуществлять таламическую обратную связь с двигательной зоной коры. Обратный путь также состоит из других групп стриарных ГАМКергических нейронов, которые посылают ингибирующий сигнал к латеральной части бледного шара (LGP), чтобы предотвратить ингибирование им возбуждающего нейронального сигнала от субталамического ядра (STN) к ретикулярной части черной субстанции и медиального бледного шара. Возбуждение последних ведет к ингибированию таламической обратной связи с моторной корой и влияет на плавность выполнения движений. Относительная активность этих двух путей регулируется действием дофаминергических нейронов с компактной части черной субстанции к полосатому телу. Ацетилхолин найден в интернейронах непрямого пути. VA — вентральное переднее ядро; VL — вентральное латеральное ядро.''

[[Image:Ph_8_35.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8рис.35 Превращение леводопы в дофамин и другие метаболиты.]]Леводопу используют вместо дофамина (последний не проникает через гематоэнцефалический барьер) для увеличения содержание дофамина в полосатом теле. Леводопа — предшественник, из которого путем декарбоксилирования образуется дофамин (рис. 8.35). Леводопа проникает через гематоэнцефалический барьер, подвергается декарбоксилированию и увеличивает содержание дофамина, что позволяет противостоять чрезмерной стриарной холинергической активности и восстановить равновесие между этими системами.

Леводопа быстро абсорбируется из тонкой кишки активной транспортной системой для ароматических аминокислот. Его абсорбции могут мешать диетические ароматические аминокислоты, повышенная желудочная кислотность, замедление эвакуации желудочного содержимого и присутствие пищи. Пиковые концентрации в плазме достигаются через 1-2 час после приема дозы препарата. Период полувыведения в плазме — 1-3 час из-за интенсивного метаболизма в стенке кишечника (рис. 8.36). Леводопа также метаболизируется в крови и периферических тканях, и только = 1% назначенной дозы достигает мозга. Дофамин — главный периферический продукт метаболизма леводопы, который ответственен за большинство периферических неблагоприятных эффектов леводопы. Другие продукты метаболизма — гомованиловая и 3,4-дигидрофенилуксусная кислоты (см. рис. 8.35). Периферический метаболизм леводопы означает, что для получения терапевтических эффектов в мозге нужно назначать большие дозы, но такие дозы вызывают много неблагоприятных эффектов.[[Image:Ph_8_36.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8рис.36]]''Рис. 8рис.36 Процентное соотношение леводопы, поступающей в мозг после перорального введения. Значительный метаболизм происходит в стенке кишечника с участием дофа-декарбоксилазы (DC) и, в меньшей степени, моноаминоксидазы (МАО). Леводопа также метаболизируется в крови и периферических тканях с помощью катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ) и DC. Степень периферического метаболизма составляет 99%, позволяя лишь около 1% введенной леводопы проникнуть в мозг и оказать свое терапевтическое действие.''

D2-рецепторы распределены постсинаптически на ГАМКергических нейронах, которые формируют часть косвенного пути от базального ганглия, регулирующего таламическую обратную связь к двигательной зоне коры. На клеточном уровне активация D2-рецепторов ингибирует адеиилилциклазу, и, как следствие, происходит уменьшение продукции вторичного посредника цАМФ. Уменьшение цАМФ противостоит возбуждающим эффектам холинергических межнейронов на ГАМКергических нейронах (косвенный путь). Следовательно, ГАМКергические нейроны выступают противовесом таламической обратной связи к двигательной зоне коры. Есть доказательство, что D1рецепторы распределены постсинаптически на другой группе ГАМКергических нейронов таламуса, которые формируют часть прямого пути базального ганглия, облегчающего обратную связь от таламуса к двигательной зоне коры. Активация D1-рецепторов ведет к возбуждению аденилилциклазы и увеличению цАМФ, что активизирует прямой базально-ганглиевый путь и, как следствие, облегчает обратную связь от таламуса к двигательной коре (см. рис. 8.34).

В результате этих действий дофамин восстанавливает регулирующий контроль за нейрональным высвобождением от базального ганглия до таламуса (см. рис. 8.34), который посылает соответствующие нервные импульсы к двигательной коре для плавного выполнения движений и облегчения симптомов болезни Паркинсона.

Ингибирование стриарной холинергической активности полезно для лечения болезни Паркинсона. Наиболее часто используют мускариновые антагонисты, т.к. стриарное холинергическое возбуждение противостоит дофаминергическому ингибированию стриарной ГАМКергической активности нерва (см. рис. 8.34). Главная задача в лечении болезни Паркинсона — уменьшение чрезмерной стриарной холинергической активности.

Болезнь Хантингтона наследственная и часто проявляется в зрелом возрасте. Симптомы связаны с биохимическими дефектами в базальном ганглии, многие из которых являются зеркальным отображением дефектов при болезни Паркинсона. Например, у пациентов с болезнью Хантингтона в посмертных исследованиях были найдены увеличенные концентрации дофамина. Уменьшенная активность декарбоксилазы глютаминовой кислоты (фермента, который синтезирует ГАМК) и холин-ацетилтрансферазы коррелируют с недостаточным уровнем ГАМК и АХ в базальном ганглии. Надо полагать, что эта недостаточность уменьшает ингибирующее влияние (через стриарные ГАМК-нейроны) на нигростриарные дофаминергические нейроны (см. рис. 8.34) и ведет к дофаминергической гиперактивности, связанной с болезнью Хантингтона. Дальнейшее развитие этого патофизиологического процесса подтверждается наблюдениями устранения признаков болезни Хантингтона препаратами, блокирующими дофаминовые рецепторы, и ухудшением состояния в результате приема препаратов, которые увеличивают дофаминергическую активность базального ганглия.

Если этиология инфекции ЦНС неизвестна, но есть уверенность, что она бактериальная, то первоначально используют антибиотики, перечисленные в табл. 8.19. Если бактериальная этиология известна, то используют антибиотики для начальной терапии, перечисленные в табл. 8.20.

Таблица 8.19 '''Начальная антибиотикотерапия менингитов и энцефалитов, если этиология неизвестна, но есть уверенность, что она бактериальная'''

<p>Таблица 8.20 Рекомендации по антибиотикотерапии бактериального менингита и энцефалита при известном возбудителе</p></td></tr>

[[Image:Ph_8_37.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8рис.37]]Рассеянный склероз — хроническое воспалительное состояние ЦНС. Обнаружено, что интерферон β уменьшает тяжесть и частоту рецидивов. Его назначают 1 раз в день или через день в виде инъекций, но возможны неблагоприятные гриппоподобные эффекты: боль в мышцах и озноб. Недавно для лечения рецидивов рассеянного склероза стали использовать глатирамера ацетат, который, вероятно, действует как агонист IL-4-, IL-6- и IL-10-рецепторов. В более поздней стадии клинического развития рассеянного склероза для лечения используют множество а4-интегрин-антагонистов типа натализумаба (рис. 8.37). Однако испытания с натализумабом были остановлены из-за множества летальных исходов от лейкоэнцефалопатии.

''Рис. 8рис.37 Рассеянный склероз, (а)Интегрин связывается с молекулой адгезии VCAM1, которая запускает Т-клеточный диапедез и, следовательно, аутоиммунное повреждение нижележащего нейрона, (б) Антитело натализумаб, связываясь, блокирует Т- клеточную адгезию и каскад, ведущий к нейрональному аутоиммунному повреждению нейронов и прогрессированию рассеянного склероза.''

[[Image:Ph_8_38.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8рис.38 Восприятие боли. 5-НТ— 5-гидрокситриптамин; АХ — ацетилхолин; БК — брадикинин; ПГ — простагландин; ФЛА — фосфолипаза А; ЦОГ — циклооксигеназа.]]

[[Image:Ph_8_39.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8рис.39 Роль брадикинина (БК) и простагландина (ПГ) в боли. В низких дозах БК является алгетиком, т.е. вызывает боль, при этом ПГЕ2 — гипералгетик (т.е. он не вызывает боль сам по себе, а потенцирует БК-индуцированную алгезию).]]В отличие от других чувствительных рецепторов, которые воспринимают такие стимулы, как механическое давление или температурные изменения, ноцицепторы (рис. 8.38) плохо определены анатомически. Вероятно, они являются простыми нервными окончаниями в коже, мышцах и глубже во внутренних органах. Как именно ноцицепторы активируются, например при повреждении ткани, остается загадкой, хотя множество медиаторов воспаления, присутствующих в участке повреждения ткани, могут стимулировать ноцицепторы и вызывать боль (см. рис. 8.38), включая гистамин (также вызывает зуд) и брадикинин (БК).

Гистамин и БК при нанесении в низких дозах на поверхность вскрытого волдыря на коже у добровольцев вызывают боль (рис. 8.39). БК действует через G-белок-связанные рецепторы (В2 и В2), чтобы вызвать различные провоспалительные эффекты, включая расширение сосудов и отек. Возбуждение рецепторов БК также активизирует на мембране фермент фосфолипазу А2, деятельность которой, в свою очередь, вызывает мембранную деэтерификаию, ведя к высвобождению арахидоновой кислоты

*безмиелиновые С-волокна передают информацию медленнее, со скоростью * 1 м/сек, и вызывают менее локализованную боль, обычно описываемую, как ноющая и пульсирующая. Тела нейронов и Аδ- и С-волокон лежат в пределах спинномозговых нервных узлов. Волокна входят в спинной мозг через задние спинальные корешки к синапсам — так называемым ноцицептивным нейронам, расположенным в поверхностном слое I и II и во внутреннем слое V в меньшей степени (только Аδ-волокна) (рис. 8.40; см. рис. 8.38). Возбуждающие аминокислоты типа глутамата и такие нейрокинины, как субстанция Р и нейрокинин А, действуют как нейротрансмиттеры между первичными центростремительными нервными окончаниями и спинномозговыми нейронами, воспринимающими боль.[[Image:Ph_8_40.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8рис.40]]''Рис. 8рис.40 Механизм восприятия боли. Активация периферических ноцицепторов в поврежденных или воспаленных тканях рядом алгетических и гипералгетических химических медиаторов, стимулирующих А8- и С-волокна афферентных нервов, которые прерываются в поверхностных пластинах I и II и внутренней пластине спинного мозга. Оксид азота (N0) является ретроградным трансмиттером, увеличивает выделение субстанции Р (SP) и глутамата, чтобы вызвать ощущение боли. АМРА — 2-амино-3,3-гидрокси-5-метилизооксазол-4-ил пропионовая кислота; NKA — нейрокинин A; NMDA - N-метил-О-аспартат-рецепторы; NOS — синтаза оксида азота.''