Открыть главное меню

SportWiki энциклопедия β

Изменения

Нет описания правки
== Антипсихотические средства ==
[[Image:PeidgT8.11.jpg|250px|thumb|right|Таблица 8.11 Классы антипсихотических лекарственных средств]][[Препараты для лечения психозов (нейролептики)|Антипсихотические (нейролептические) лекарственные средства]] — неоднородный фармакологический класс лекарств (табл. 8.11). Типичные нейролептики вызывают каталепсию (оцепенение) у животных, блокируя D2-рецепторы. Атипичные нейролептики в терапевтических дозах ее не вызывают.
К фенотиазинам относятся:
=== Бензодиазепины ===
Действие бензодиазепинов (табл. 8.14) осуществляется через потенцирование действия ГАМК, главного тормозного нейромедиатора в ЦНС. Бензодиа-зепиновый рецептор лежит в пределах ГАМКа-рецепторного комплекса, и бензодиазепины увеличивают тормозную активность (рис. 8.31). Бензодиазепины уменьшают тревогу, а продолжительность их действия в некоторой степени зависит от периода полувыведения препарата (см. далее).
<table border="1" style="border-collapse:collapse;" cellpadding="3">
<tr><td colspan="3">
<p>Таблица 8.14 Механизм действия лекарственных средств для лечения тревожности</p></td></tr>
<tr><td>
<p>'''Лекарства'''</p></td><td>
*Оксазепам: 3-25 час
[[Image:Ph_8_31.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8рис.31]]''Рис. 8рис.31 Действие агонистов и антагонистов бензодиазе-пинового и ГАМК-рецепторов. С1-канал, часть рецептор-связанного канала (РСК), существует в открытом и закрытом состоянии. Этот РСК имеет два определенных лиганд-распознающих центра: участок ГАМК (С) и участок бензодиазепина (В). Равновесие между закрытым и открытым состоянием С1-канала определяется агонистами ГАМК. Ни агонисты, ни антагонисты бензодиазепиново-го участка рецептора сами по себе не вызывают открытие канала. Однако ГАМК-агонист-индуцированное открытие канала облегчается сопутствующими агонистами бензодиазепина. Более того, отрицательные модуляторы бензодиазепина уменьшают способность ГАМК открывать каналы, а антагонисты бензодиазепина могут заблокировать эффект негативных модуляторов. G- и В-распознающие центры, вероятно, взаимодействуют аллостерически, причем В-участок функционирует как модулятор G-участка.''
=== Азапироны ===
'''Адекватная лекарственная терапия зависит от природы эпилепсии'''
Диагноз «эпилепсия» ставят на основании истории болезни пациента, природы приступа (табл. 8.15) и электроэнцефалографии (ЭЭГ).
Частичные, или фокальные, приступы возникают из ограниченной области коры мозга. Конечный эффект зависит от вовлеченной области мозга и может быть сенсорного (включая зрительные расстройства) или двигательного характера. Моторное поведение может быть весьма целенаправленно. Сознание спутано, обычно больной не помнит о приступе.
Таблица 8.15 '''Классификация эпилептических приступов'''
<table border="1" style="border-collapse:collapse;" cellpadding="3">
'''Лекарственная терапия может контролировать, но не излечивать 60-90% рецидивов приступов, поэтому лечение длительное'''
Цель лекарственной терапии состоит в том, чтобы управлять приступами без побочных эффектов препарата, но это не всегда возможно. Парциальные приступы удается контролировать только в 45% случаев, несмотря на оптимальное лечение. Адекватность применения препарата зависит от характера эпилепсии (табл. 8.16).
'''Лечение всегда должно начинаться с применения одного препарата, который следует использовать оптимизированно перед добавлением второго'''
Оптимизация лекарственной терапии — это увеличение дозы одного препарата до токсических проявлений. Неблагоприятные эффекты были зарегистрированы у 22% пациентов на монотерапии, у 34% — применявших два противоэпилептических средства и у 44% — использовавших три лекарства, поэтому предпочтительнее монотерапия.
Таблица 8.16 '''Лекарственные средства, используемые для лечения эпилепсии'''
<table border="1" style="border-collapse:collapse;" cellpadding="3">
== Нарушения сна ==
[[Image:Ph_8_32.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8рис.32 Нормальный цикл сна.]]
=== Нормальный сон ===
Нормальный сон характеризуется определенной электрической активностью, которую можно зарегистрировать на ЭЭГ. На основе этих данных сон делят на пять стадий. Стадии сна 1-4 характеризуются небыстрыми движениями глаз (NREM-сон), а стадия сна 5 — период быстрого движения глаз (REM-сон) (рис. 8.32):
*Стадия 1 составляет 5% сна; это поверхностный сон;
'''Лекарственное лечение болезни Альцгеймера направлено на холинергическую систему и воспаление'''
При фармакологическом лечении БА используют несколько подходов (табл. 8.17):
*комбинирование NMDA-антагонистов и ингибирования высвобождения глутамата (мемантина гидрохлорид);
*использование предшественника АХ типа лецитина. Но в то же время на крысах было показано, что увеличение у них в ЦНС концентрации
Таблица 8.17 '''Тактика лечения болезни Альцгеймера'''
<table border="1">
== Болезнь Паркинсона ==
[[Image:Ph_8_33.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8рис.33 Болезнь Паркинсона. Осанка (а, б) и походка (в) пациента являются ключами для постановки неврологического диагноза (предоставлено R. Capildeo).]]
Болезнь Паркинсона — неврологическое расстройство, характеризуемое нарушением произвольных движений. Произвольные движения контролируются центральными нейрональными путями, которые распространяются в пирамидных (кортикоспинальных) трактах из двигательной зоны коры вниз к спинному мозгу, к нижележащим двигательным нейронам (мотонейронам). Эти мотонейроны непосредственно управляют произвольной деятельностью мышц. Помимо главных нейрональных трактов нейрональные влияния других источников также оказывают некоторое воздействие на пирамидные тракты. Эти дополнительные пути обеспечивают экстрапирамидное влияние, которое успокаивает произвольные движения. Один из основных экстрапирамидных источников — базальные ганглии (хвостатое ядро, скорлупа и бледный шар — палиостриатум). Болезнь этих структур (например, болезнь Паркинсона) затрагивает процесс выполнения произвольных движений.
*мышечная ригидность (сопротивление пассивным движениям конечностей);
*неправильное положение тела (рис. 8.33). Признаки, идентифицированные у пациентов с болезнью Паркинсона:
*характерная переминающаяся походка;
Паркинсонизм может быть вызван средствами, блокирующими дофаминергические рецепторы полосатого тела (например, нейролептиками типа хлорпромазина). Действительно, когда подобные лекарственные средства используют в лечении шизофрении, может возникать паркинсоноподобный синдром как побочный эффект. Паркинсоноподобный синдром вызывают и лекарственные средства, исчерпывающие дофамин в нервах черной субстанции (например, резерпин). В посмертных исследованиях установлено, что в мозге больных болезнью Паркинсона содержится существенно меньшая концентрация дофамина (менее 10% нормы) в полосатом теле и черной субстанции.
Холинергическая гиперактивность полосатого тела также связана с развитием болезни Паркинсона. Обычно активность этого нейронального пути противопоставляется дофаминергическому тракту, который идет от черной субстанции (рис. 8.34).[[Image:Ph_8_34.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8рис.34]]''Рис. 8рис.34 Система базальных ганглиев, повреждаемая при болезни Паркинсона. При болезни Паркинсона ингибирующее действие дофаминергической системы на экстрапирамидные пути, идущие от компактной части черной субстанции (SNPc) к стриарным ГАМКергическим нейронам, уменьшается на 20-40%, обычно из-за нейродегенерации. Это приводит к ничем не уравновешиваемому холинергическому возбуждению в ГАМКергических нейронах, что ведет к патологическим проявлениям болезни Паркинсона. В норме 2 нейрональных пути от базальных ганглиев регулируют вклад таламической обратной связи от двигательной коры для обеспечения плавности движений. Оба пути активируются глутаматергическими нейронами двигательной коры. Прямой путь состоит из стриарных ГАМКергических нейронов, которые посылают ингибирующий сигнал к ретикулярной части черной субстанции (SNPr) и медиальной части бледного шара (MGP), что ведет к устранению ингибирования на таламус и, таким образом, позволяет осуществлять таламическую обратную связь с двигательной зоной коры. Обратный путь также состоит из других групп стриарных ГАМКергических нейронов, которые посылают ингибирующий сигнал к латеральной части бледного шара (LGP), чтобы предотвратить ингибирование им возбуждающего нейронального сигнала от субталамического ядра (STN) к ретикулярной части черной субстанции и медиального бледного шара. Возбуждение последних ведет к ингибированию таламической обратной связи с моторной корой и влияет на плавность выполнения движений. Относительная активность этих двух путей регулируется действием дофаминергических нейронов с компактной части черной субстанции к полосатому телу. Ацетилхолин найден в интернейронах непрямого пути. VA — вентральное переднее ядро; VL — вентральное латеральное ядро.''
'''Лечение болезни Паркинсона вызывает усиление стриарной дофаминергической активности и ингибирование стриарной холинергической мускариновой активности'''
=== Леводопа ===
[[Image:Ph_8_35.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8рис.35 Превращение леводопы в дофамин и другие метаболиты.]]Леводопу используют вместо дофамина (последний не проникает через гематоэнцефалический барьер) для увеличения содержание дофамина в полосатом теле. Леводопа — предшественник, из которого путем декарбоксилирования образуется дофамин (рис. 8.35). Леводопа проникает через гематоэнцефалический барьер, подвергается декарбоксилированию и увеличивает содержание дофамина, что позволяет противостоять чрезмерной стриарной холинергической активности и восстановить равновесие между этими системами.
Леводопа быстро абсорбируется из тонкой кишки активной транспортной системой для ароматических аминокислот. Его абсорбции могут мешать диетические ароматические аминокислоты, повышенная желудочная кислотность, замедление эвакуации желудочного содержимого и присутствие пищи. Пиковые концентрации в плазме достигаются через 1-2 час после приема дозы препарата. Период полувыведения в плазме — 1-3 час из-за интенсивного метаболизма в стенке кишечника (рис. 8.36). Леводопа также метаболизируется в крови и периферических тканях, и только = 1% назначенной дозы достигает мозга. Дофамин — главный периферический продукт метаболизма леводопы, который ответственен за большинство периферических неблагоприятных эффектов леводопы. Другие продукты метаболизма — гомованиловая и 3,4-дигидрофенилуксусная кислоты (см. рис. 8.35). Периферический метаболизм леводопы означает, что для получения терапевтических эффектов в мозге нужно назначать большие дозы, но такие дозы вызывают много неблагоприятных эффектов.[[Image:Ph_8_36.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8рис.36]]''Рис. 8рис.36 Процентное соотношение леводопы, поступающей в мозг после перорального введения. Значительный метаболизм происходит в стенке кишечника с участием дофа-декарбоксилазы (DC) и, в меньшей степени, моноаминоксидазы (МАО). Леводопа также метаболизируется в крови и периферических тканях с помощью катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ) и DC. Степень периферического метаболизма составляет 99%, позволяя лишь около 1% введенной леводопы проникнуть в мозг и оказать свое терапевтическое действие.''
'''Периферические побочные эффекты леводопы можно уменьшить комбинацией с периферическим ингибитором дофа-декарбоксилазы или одновременным назначением домперидона или селегилина'''
'''Полезные эффекты леводопы реализуются главным образом через D2-peцепторов'''
D2-рецепторы распределены постсинаптически на ГАМКергических нейронах, которые формируют часть косвенного пути от базального ганглия, регулирующего таламическую обратную связь к двигательной зоне коры. На клеточном уровне активация D2-рецепторов ингибирует адеиилилциклазу, и, как следствие, происходит уменьшение продукции вторичного посредника цАМФ. Уменьшение цАМФ противостоит возбуждающим эффектам холинергических межнейронов на ГАМКергических нейронах (косвенный путь). Следовательно, ГАМКергические нейроны выступают противовесом таламической обратной связи к двигательной зоне коры. Есть доказательство, что D1рецепторы распределены постсинаптически на другой группе ГАМКергических нейронов таламуса, которые формируют часть прямого пути базального ганглия, облегчающего обратную связь от таламуса к двигательной зоне коры. Активация D1-рецепторов ведет к возбуждению аденилилциклазы и увеличению цАМФ, что активизирует прямой базально-ганглиевый путь и, как следствие, облегчает обратную связь от таламуса к двигательной коре (см. рис. 8.34).
В результате этих действий дофамин восстанавливает регулирующий контроль за нейрональным высвобождением от базального ганглия до таламуса (см. рис. 8.34), который посылает соответствующие нервные импульсы к двигательной коре для плавного выполнения движений и облегчения симптомов болезни Паркинсона.
'''Побочные эффекты леводопы''':
== Средства, которые ингибируют стриарную холинергическую активность ==
Ингибирование стриарной холинергической активности полезно для лечения болезни Паркинсона. Наиболее часто используют мускариновые антагонисты, т.к. стриарное холинергическое возбуждение противостоит дофаминергическому ингибированию стриарной ГАМКергической активности нерва (см. рис. 8.34). Главная задача в лечении болезни Паркинсона — уменьшение чрезмерной стриарной холинергической активности.
Прототип этой группы средств — тригексифенидила гидрохлорид. Другие средства: бензтропина мезилат, бипериден, орфенадрина гидрохлорид (который является также антагонистом Н1рецептора) и проциклидина гидрохлорид. В целом их терапевтическая эффективность меньше, чем у леводопы, но тремор уменьшается больше, чем ригидность и брадикинезия. Препараты также уменьшают чрезмерную саливацию, связанную с болезнью Паркинсона. Эти средства назначают внутрь. Какого-либо существенного различия в терапевтической эффективности среди препаратов этой группы нет.
Болезнь Хантингтона — расстройство, выражающееся в нарушении движений из-за дефектов в базальном ганглии и связанных структурах. Однако, в отличие от болезни Паркинсона, это гиперкинетическое расстройство, характеризующееся чрезмерными и неправильными движениями. Движения непроизвольные, нерегулярные и судорожные; вовлечены различные группы мышц лица, туловища и шеи. Расстройство также характеризуется прогрессирующей деменцией.
Болезнь Хантингтона наследственная и часто проявляется в зрелом возрасте. Симптомы связаны с биохимическими дефектами в базальном ганглии, многие из которых являются зеркальным отображением дефектов при болезни Паркинсона. Например, у пациентов с болезнью Хантингтона в посмертных исследованиях были найдены увеличенные концентрации дофамина. Уменьшенная активность декарбоксилазы глютаминовой кислоты (фермента, который синтезирует ГАМК) и холин-ацетилтрансферазы коррелируют с недостаточным уровнем ГАМК и АХ в базальном ганглии. Надо полагать, что эта недостаточность уменьшает ингибирующее влияние (через стриарные ГАМК-нейроны) на нигростриарные дофаминергические нейроны (см. рис. 8.34) и ведет к дофаминергической гиперактивности, связанной с болезнью Хантингтона. Дальнейшее развитие этого патофизиологического процесса подтверждается наблюдениями устранения признаков болезни Хантингтона препаратами, блокирующими дофаминовые рецепторы, и ухудшением состояния в результате приема препаратов, которые увеличивают дофаминергическую активность базального ганглия.
'''Лечение болезни Хантингтона использованием лекарств, которые уменьшают дофаминергическую активность базального ганглия'''
Бактериальные инфекции ЦНС необходимо диагностировать как можно быстрее, чтобы использовать определенные антибиотики. Для идентификации бактерий культурируют спинномозговую жидкость и определяют чувствительность к антибиотикам.
Если этиология инфекции ЦНС неизвестна, но есть уверенность, что она бактериальная, то первоначально используют антибиотики, перечисленные в табл. 8.19. Если бактериальная этиология известна, то используют антибиотики для начальной терапии, перечисленные в табл. 8.20.
=== Туберкулез и сифилис ЦНС ===
Различные грибы могут вызвать менингит и/или фокальные повреждения в головном и спинном мозге, особенно у пациентов с иммунодефицитом (например, у людей со СПИДом или у больных, получающих [[Противоопухолевые антибиотики|противоопухолевые]] или [[Иммуносупрессивные препараты|иммуносупрессивные средства]]). К таким грибам относятся С. immitis и Histoplasma capsulatum. Эти организмы напоминают М. tuberculosis, которые попадают в организм человека воздушным путем, в результате заболевание обычно поражает легкие, но может вовлекаться и ЦНС. СМЖ содержит комплементфиксированное антитело в 95% случаев концидиоидомикоза; обнаружение таких антител обусловливает начальную антимикотическую терапию. С. immitis можно обнаружить при микроскопическом исследовании СМЖ приблизительно в 50% случаев. Сопутствующие антитела менее часты при гистоплазмозе, этот диагноз зависит от выделения Н. capsulatum в культуре.
Таблица 8.19 '''Начальная антибиотикотерапия менингитов и энцефалитов, если этиология неизвестна, но есть уверенность, что она бактериальная'''
<table border="1" style="border-collapse:collapse;" cellpadding="3">
<table border="1" style="border-collapse:collapse;" cellpadding="3">
<tr><td colspan="2">
<p>Таблица 8.20 Рекомендации по антибиотикотерапии бактериального менингита и энцефалита при известном возбудителе</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Возбудитель</p></td><td>
=== Рассеянный склероз ===
[[Image:Ph_8_37.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8рис.37]]Рассеянный склероз — хроническое воспалительное состояние ЦНС. Обнаружено, что интерферон β уменьшает тяжесть и частоту рецидивов. Его назначают 1 раз в день или через день в виде инъекций, но возможны неблагоприятные гриппоподобные эффекты: боль в мышцах и озноб. Недавно для лечения рецидивов рассеянного склероза стали использовать глатирамера ацетат, который, вероятно, действует как агонист IL-4-, IL-6- и IL-10-рецепторов. В более поздней стадии клинического развития рассеянного склероза для лечения используют множество а4-интегрин-антагонистов типа натализумаба (рис. 8.37). Однако испытания с натализумабом были остановлены из-за множества летальных исходов от лейкоэнцефалопатии.
''Рис. 8рис.37 Рассеянный склероз, (а)Интегрин связывается с молекулой адгезии VCAM1, которая запускает Т-клеточный диапедез и, следовательно, аутоиммунное повреждение нижележащего нейрона, (б) Антитело натализумаб, связываясь, блокирует Т- клеточную адгезию и каскад, ведущий к нейрональному аутоиммунному повреждению нейронов и прогрессированию рассеянного склероза.''
== БОЛЬ ==
*болевая детекция в периферических тканях после активации специализированных рецепторов боли (ноцицепторов);
[[Image:Ph_8_38.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8рис.38 Восприятие боли. 5-НТ— 5-гидрокситриптамин; АХ — ацетилхолин; БК — брадикинин; ПГ — простагландин; ФЛА — фосфолипаза А; ЦОГ — циклооксигеназа.]]
*передача болевой информации от периферии к дорсальным рогам спинного мозга, где она ингибируется или усиливается комбинацией локальных (спинных) нейрональных цепей и нисходящих трактов от более высоких мозговых центров;
'''Первый шаг в восприятии боли — активация ноцицепторов в периферических тканях'''
[[Image:Ph_8_39.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8рис.39 Роль брадикинина (БК) и простагландина (ПГ) в боли. В низких дозах БК является алгетиком, т.е. вызывает боль, при этом ПГЕ2 — гипералгетик (т.е. он не вызывает боль сам по себе, а потенцирует БК-индуцированную алгезию).]]В отличие от других чувствительных рецепторов, которые воспринимают такие стимулы, как механическое давление или температурные изменения, ноцицепторы (рис. 8.38) плохо определены анатомически. Вероятно, они являются простыми нервными окончаниями в коже, мышцах и глубже во внутренних органах. Как именно ноцицепторы активируются, например при повреждении ткани, остается загадкой, хотя множество медиаторов воспаления, присутствующих в участке повреждения ткани, могут стимулировать ноцицепторы и вызывать боль (см. рис. 8.38), включая гистамин (также вызывает зуд) и брадикинин (БК).
Гистамин и БК при нанесении в низких дозах на поверхность вскрытого волдыря на коже у добровольцев вызывают боль (рис. 8.39). БК действует через G-белок-связанные рецепторы (В2 и В2), чтобы вызвать различные провоспалительные эффекты, включая расширение сосудов и отек. Возбуждение рецепторов БК также активизирует на мембране фермент фосфолипазу А2, деятельность которой, в свою очередь, вызывает мембранную деэтерификаию, ведя к высвобождению арахидоновой кислоты
'''Определения, связанные с болью'''
*миелиновые Аδ-волокна передают информацию быстро, со скоростью =15 м/сек, и вызывают острое и интенсивное болевое ощущение;
*безмиелиновые С-волокна передают информацию медленнее, со скоростью * 1 м/сек, и вызывают менее локализованную боль, обычно описываемую, как ноющая и пульсирующая. Тела нейронов и Аδ- и С-волокон лежат в пределах спинномозговых нервных узлов. Волокна входят в спинной мозг через задние спинальные корешки к синапсам — так называемым ноцицептивным нейронам, расположенным в поверхностном слое I и II и во внутреннем слое V в меньшей степени (только Аδ-волокна) (рис. 8.40; см. рис. 8.38). Возбуждающие аминокислоты типа глутамата и такие нейрокинины, как субстанция Р и нейрокинин А, действуют как нейротрансмиттеры между первичными центростремительными нервными окончаниями и спинномозговыми нейронами, воспринимающими боль.[[Image:Ph_8_40.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8рис.40]]''Рис. 8рис.40 Механизм восприятия боли. Активация периферических ноцицепторов в поврежденных или воспаленных тканях рядом алгетических и гипералгетических химических медиаторов, стимулирующих А8- и С-волокна афферентных нервов, которые прерываются в поверхностных пластинах I и II и внутренней пластине спинного мозга. Оксид азота (N0) является ретроградным трансмиттером, увеличивает выделение субстанции Р (SP) и глутамата, чтобы вызвать ощущение боли. АМРА — 2-амино-3,3-гидрокси-5-метилизооксазол-4-ил пропионовая кислота; NKA — нейрокинин A; NMDA - N-метил-О-аспартат-рецепторы; NOS — синтаза оксида азота.''
'''Электрофизиологический анализ мембранных потенциалов клеток заднего рога в ответ на периферические повреждающие стимулы свидетельствует о сложном профиле их электрической активности'''
2219
правок