2219
правок
Изменения
Нет описания правки
== Противосудорожные средства ==
'''Эпилепсия''' — тяжелая распространенная болезнь: только в США ею страдают около 2,5 млн человек. Выделяют более 40 форм эпилепсии. Припадки обычно протекают с потерей сознания и нередко сопровождаются травмами. У многих больных есть трудности в учебе, ограничены профессиональные возможности. Лечение эпилепсии симптоматическое: противосудорожные препараты способны прекратить припадки или уменьшить их частоту, но средств профилактики и излечения эпилепсии нет. Серьезная проблема — несоблюдение врачебных предписаний: [[лечение эпилепсии ]] проводится долго, а многие противосудорожные средства вызывают [[побочные эффекты]].
Известны три основных механизма действия противосудорожных средств. Первый — усиление инактивации потенциалзависимых натриевых каналов и тем самым торможение высокочастотных нейронных разрядов, второй — усиление ГАМКергической тормозной передачи на пресинаптическом или постсинаптическом уровне; эти механизмы действия присущи препаратам, влияющим на самые распространенные припадки — парциальные (включая вторично генерализованные). Третий механизм — снижение активации медленных кальциевых каналов Т-типа — характерен для препаратов, влияющих на абсансы.
Эпилептическим припадком называют временное изменение поведения и сознания, вызванное патологическим синхронным ритмичным разрядом группы нейронов головного мозга. Эпилепсия — неврологическое заболевание, проявляющееся непредсказуемо повторяющимися припадками. Припадок может быть вызван, например, электросудорожной терапией или некоторыми препаратами, и в таких случаях его не считают признаком эпилепсии; эпилептические же припадки возникают без видимых провоцирующих факторов. Препараты, которыми лечат больных эпилепсией, называют противосудо-рожными, поскольку они подавляют припадки. Однако не доказано, что эти препараты предупреждают развитие эпилепсии, то есть влияют на эпилептогенез.
'''Источник припадков ''' — [[Строение головного мозга|кора головного мозга]], в других отделах [[Центральная нервная система|ЦНС ]] (таламусе, стволе мозга, мозжечке) такие нейронные разряды не возникают. Согласно международной классификации 1981 г., припадки делят на парциальные (фокальные, локальные), при которых эпилептическая активность исходит из какого-либо участка коры (очага), и генерализованные, при которых эта активность сразу захватывает всю кору обоих полушарий (Commission, 1981). Картина припадка зависит от локализации очага. Например, если очаг находится в моторной коре, возникают клонические судороги части тела, проецирующейся на пораженный участок коры. При простых парциальных припадках сознание не страдает, при сложных оно в той или иной степени нарушено. Сложные парциальные припадки чаще вызваны поражением височной доли. К генерализованным относят абсансы, тонико-клонические и миоклонические припадки. Выбор противосудорожного средства определяется типом припадков (табл. 1).
Наряду с классификацией припадков существует международная классификация эпилепсии и эпилептических синдромов, учитывающая помимо типа припадков их этиологию, возраст начала и некоторые другие признаки (Commission, 1989). Выделяют более 40 самостоятельных форм эпилепсии. Как и припадки, их разделяют на парциальные и генерализованные. Около 60% случаев приходится на парциальные формы, проявляющиеся различными парциальными припадками (табл. 1). Их причиной чаше всего является поражение определенного участка коры (опухоль, порок развития, травма, инсульт и т. д.), обычно обнаруживаемое при КТ и МРТ. Некоторые парциальные формы имеют наследственную этиологию. Многочисленные формы генерализованной эпилепсии, на долю которых в целом приходится около 40% случаев, проявляются генерализованными припадками одного или нескольких типов (табл. 1), этиология этих форм в основном наследственная. Самая частая из них (около 10% случаев) — юношеская миоклоническая эпилепсия. Она начинается в раннем подростковом возрасте, типичные припадки — миоклонические и то-нико-клонические, нередки также абсансы. Налицо семейное накопление, но, как и при других формах генерализованной эпилепсии, наследование не носит моногенный характер, а связано, видимо, с несколькими генами предрасположенности. Классификация эпилепсии необходима для диагностики и прогнозирования болезни, но не столь важна для выбора противосудорожных средств.
Поскольку главная роль в межнейронных связях мозга млекопитающих принадлежит синапсам, появилась гипотеза о том, что возникновение припадка связано с нарушением синаптических функций — подавлением тормозного синаптического действия или усилением возбуждающего. Эту гипотезу подтвердили фармакологические исследования. Главным тормозным [[Медиаторная передача в ЦНС|медиатором]] в головном мозге млекопитающих является ГАМК, возбуждающим — глутаминовая кислота. Введение экспериментальным животным in vivo блокаторов рецепторов ГАМК либо стимуляторов различных глутаматных рецепторов (NMDA-, АМРА-, каинатных) вызывает припадки. Напротив, агонисты ГАМК и блокаторы глутаматных рецепторов обладают противосудорожным действием при различных экспериментальных припадках, в том числе вызванных электрическим разрядом и химическими веществами (пентетразолом и др.).
Таким образом, фармакологические воздействия на синаптическую передачу меняют подверженность припадкам. Эти данные послужили основой для электрофизиологических исследований синаптических и несинаптических механизмов припадков и эпилепсии. Появление новых электрофизиологических методов позволило постепенно перейти от изучения активности больших корковых зон (ЭЭГ) к исследованию групп нейронов, затем — единичных нейронов и даже отдельных синапсов и одиночных ионных каналов. Электрофизиологические исследования эпилепсии на клеточном уровне, начавшиеся еще с середины 1960-х гг., сосредоточились на изучении деполяризационного сдвига мембранного потенциала, соответствующего межприступному разряду на ЭЭГ (рис. 21.1). Межприступный разряд — это остроконечная волна, регистрирующаяся «больных эпилепсией в межприступном периоде и не имеющая клинических проявлений. Локализация этого разряда помогает определить эпилептический очаг. Деполяризационный сдвиг представляет собой выраженную деполяризацию нейрона, сопровождающуюся вспышкой потенциалов действия. В большинстве корковых нейронов деполяризационный сдвиг возникает в результате мощных ВПСП и дополнительно усиливается за счет активации потенциалзависимых каналов (Dichter and Ayala, 1987). Хотя механизм деполяризационного сдвига достаточно изучен, не ясна связь межприступного разряда с припадком: запускается ли припадок этим разрядом или подавляется, либо непосредственной связи нет, и межприступный разряд — просто одно из электрофизиологических проявлений эпилептической активности.
'''Таблица 1. Характеристика основных эпилептических припадков'''
В последние два десятилетия стали гораздо понятнее механизмы действия препаратов, влияющих на парциальные припадки (Macdonald and Greenfield, 1997). Большую роль в этом сыграли электрофизиологические исследования на сравнительно простых моделях in vitro, в частности на культуре нейронов ЦНС млекопитающих. Относительная простота, возможность контроля и воспроизводимость этих исследований определили их успех. Хотя результаты, полученные in vitro, нельзя автоматически перенести на животных и человека, в основном они отражают действие противосудорожных средств в организме.
Электрофизиологическое изучение отдельных нейронов показало, что во время парциального припадка нейроны деполяризуются и генерируют высокочастотные потенциалы действия (рис. 21.1), не возникающие в норме. Соответственно, избирательное устранение таких разрядов должно обеспечить противосудорожный эффект с наименьшими осложнениями. Действительно, карбамазепин, ламотригин, фенитоин и вальпроевая кислота в терапевтических концентрациях подавляют именно высокочастотные разряды (Macdonald and Greenfield, 1997). Считают, что этот эффект обусловлен замедлением деинактивации быстрых натриевых каналов (рис. 21.2). Для возникновения потенциала действия в аксоне необходимо открывание этих каналов, затем каналы спонтанно закрываются — инактивируются. Эта инактивация сопровождается коротким рефрактерным периодом, во время которого новый потенциал действия не может возникнуть. По мере восстановления (деинактивации) быстрые натриевые каналы вновь приобретают способность генерировать потенциал действия. На низкочастотную импульсацию длительность инактивации существенно не влияет, поскольку к моменту очередного потенциала действия натриевые каналы заведомо успевают деинактивироваться. Напротив, высокочастотная импульсация при замедлении деинактивации подавляется. Таков, очевидно, механизм действия карбамазепина, ламотригина, фенитоина, топирамата, вальпроевой кислоты и зонисамида при парциальных припадках.
При усилении тормозного действия ГАМК снижается возбудимость нейронов и повышается порог судорожной готовности. На этом основан эффект некоторых противосудорожных средств (Macdonald and Greenfield, 1997). Активация ГАМКд-рецепторов — основных постсинаптических рецепторов ГАМК — сопровождается увеличением хлорного тока, и как следствие, — гиперполяризацией и торможением постсинаптического нейро-на(гл. 17). Бензодиазепины и барбитураты в терапевтических дозах усиливают действие ГАМК на ГАМКдтрецепторы (рис. 21.3).
Вероятно, с этим связана их эффективность при парциальных и генерализованных тонико-клонических припадках у человека. Те же препараты в больших дозах (используемых, например, при эпилептическом статусе), кроме того, подавляют высокочастотные потенциалы действия. Действие вигабатрина (у-винил-ГАМК), как считают, обусловлено тем, что он необратимо инактивирует ГАМК-аминотрансферазу (фермент, разрушающий ГАМК) и тем самым увеличивает количество ГАМК, высвобождающееся из пресинаптического окончания. Еще один связанный с ГАМК механизм лежит в основе действия тиагабина: этот препарат ингибирует переносчик ГАМК (GAT-1) и в результате уменьшает захват ГАМК нейронами и глией (Suzdak and Jansen, 1995) (рис. 21.3).
=== Первично генерализованные припадки: абсансы ===
[[Image:Gud_21_1.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 21.1. ЭЭГ, внеклеточная и внутриклеточная регистрация активности нейрона в корковом очаге эпилептической активности, вызванной местным нанесением химического вещества у млекопитающего]]
В отличие от парциальных припадков, источником которых является ограниченный участок коры, первично генерализованные припадки обусловлены реципрокным возбуждением коры и таламуса (Coulter, 1998). Из всех форм генерализованных припадков наиболее изучены абсансы. Удивительная синхронность разрядов на обширной поверхности коры позволила предположить, что синхронизацию обеспечивают таламус или ствол мозга либо обе эти области (Penfield and Jasper, 1947). Особую роль придавали таламусу, поскольку низкочастотная стимуляция срединных структур таламуса вызывает корковые разряды пик—волна, типичные для абсансов (Jasper and Droogleever-Fortu-yn, 1947). С помощью внутримозговых электродов показано, что в происхождении комплексов пик—волна при абсансах у человека участвуют и таламус, и кора.
'''''Описание к рис. 21.1.''' ЭЭГ, внеклеточная и внутриклеточная регистрация активности нейрона в корковом очаге эпилептической активности, вызванной местным нанесением химического вещества у млекопитающего. Внеклеточная запись произведена с использованием высокочастотного фильтра. На вне- и внутриклеточной записи видны высокочастотные разряды в момент деполяризацион-ного сдвига. Ayala et al., 1973.''
Эквивалент абсансов на ЭЭГ — генерализованные комплексы пик—волна с частотой 3 Гц. В последнее десятилетие изучены многие структурные и функциональные свойства таламуса и коры, связанные с этими комплексами (Coulter, 1998). Они представляют собой двусторонние синхронные разряды, регистрирующиеся в таламусе и коре и обусловленные реципрокными разрядами этих двух отделов. Сопоставление ЭЭГ и внутриклеточных записей показало, что пики на ЭЭГ соответствуют разрядам потенциалов действия, а последующая медленная волна — длительному торможению. Возникновение этих реверберирующих низкочастотных разрядов обеспечивается двусторонними возбуждающими связями между корой и таламусом, с одной стороны, и некоторыми свойствами таламических нейронов — с другой (Coulter, 1998). Важнейшее из этих свойств — значительный ток через кальциевые каналы Т-типа. Именно этот ток обусловливает вспышки разрядов в нейронах таламуса; кроме того, он усиливает периодические таламические разряды, каждый из которых представляет собой типичный комплекс пик—волна. Торможение данного тока считается главным механизмом действия препаратов, эффективных при абсансах, — этосуксимида, триметадиона, вальпроевой кислоты (рис. 21.4) (Macdonald and Kelly, 1993). Таким образом, общее свойство разных противосудорожных средств — торможение потенциалзависимых ионных каналов, но препараты, эффективные при парциальных припадках, влияют на натриевые каналы, а действенные при абсансах — на кальциевые.[[Image:Gud_21_2.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 21.2. Усиление инактивации быстрых натриевых каналов.]]
'''''Описание к рис. 21.2.''' Усиление инактивации быстрых натриевых каналов. Некоторые противосудорожные средства продлевают инактивацию быстрых натриевых каналов, тем самым подавляя высокочастотные разряды нейронов. А — активационные ворота, И — инактивационные ворота.''
=== Генетические факторы ===
Наследственность вносит тот или иной вклад почти во все формы эпилепсии. Существуют редкие моногенные формы с разным типом наследования. Преимущественно генетическую природу имеют и некоторые частые формы, например юношеская миоклоническая эпилепсия и детская абсансная эпилепсия, наследственная предрасположенность к которым обусловлена двумя или более генами. Роль наследственных факторов прослеживается даже при эпилепсии, вызванной органическим повреждением головного мозга (Вегkovic, 1998).
[[Image:Gud_21_3.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 21.3. Усиление ГАМКергической передачи, дкгивация ГАМКЛ-рецептора (внизу) приводит к открыванию хлорных каналов, входу хлора и, как следствие, к гиперполяризации ]]
В последние годы достигнут огромный прогресс в изучении генетики эпилепсии у млекопитающих. Если к 1994 г. была обнаружена всего одна мутация, вызывающая эпилепсию у мышей, то сейчас известно более 30 таких мутаций (Puranam and McNamara, 1999). В генетических исследованиях эпилепсии у человека также произошел большой скачок. До 1990 г. мы не знали ни одного гена, связанного с эпилепсией человека, сейчас обнаружено более дюжины таких генов. В основном это гены дегенеративных заболеваний ЦНС, сопровождающихся симптоматической эпилепсией. Механизмы такой эпилепсии, развивающейся на фоне тяжелого прогрессирующего поражения мозга, и идиопатической эпилепсии, не имеющей других симптомов, конечно, не идентичны. Что касается идиопатической эпилепсии, к настоящему времени установлены гены четырех ее форм, причем все это гены потенциалзависимых или хемочувствительных ионных каналов. Это особенно интересно, поскольку с генами потенциалзависимых ионных каналов связан ряд других болезней с приступообразным течением: некоторые заболевания сердца, сопровождающиеся аритмиями, сосудов (семейная гемиплегическая мигрень), скелетных мышц (семейные периодические параличи), мозжечка (периодическая атаксия) и некоторых других органов (Ptacek, 1997).
[[Image:Gud_21_4.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 21.4. Подавление тока через кальциевые каналы Т-типа]]
'''''Описание к рис.21.3.''' Усиление ГАМКергической передачи, дкгивация ГАМКЛ-рецептора (внизу) приводит к открыванию хлорных каналов, входу хлора и, как следствие, к гиперполяризации. Некоторые противосудорожные средства подавляют инактивацию ГАМК, другие действуют на ГАМКА-рецепторы, усиливая вызываемый ГАМК хлорный ток. Габапентин усиливает высвобождение ГАМК из пресинаптических окончаний, молекулярный механизм его действия изучается. GAT-1 — белок — переносчик ГАМК.''
Четыре формы идиопатической эпилепсии, для которых обнаружены генные мутации, следующие. Генерализованную эпилепсию с фебрильными припадками вызывает точечная мутация гена, кодирующего р-субъединицу быстрого натриевого канала (SCN1B). В результате мутации нарушается инактивация этих каналов (Wallace et al.,1998). Два варианта доброкачественных семейных неонатальных припадков обусловлены мутациями отдельных, хотя и родственных, генов субъединиц калиевых каналов (KCNQ2 и KCNQ3) (Biervert et al., 1998; Singh et al., 1998; Charlier et al., 1998). Аутосомно-доминантная лобная эпилепсия с ночными припадками связана с мутацией гена а4-субъединицы нейронального N-холинорецептора (CHRNA4). Все четыре формы редки и вместе составляют гораздо меньше 1% всех случаев эпилепсии у человека. Каким путем мутации этих генов приводят к эпилепсии, как генотип реализуется в фенотип, пока не известно. Ответить на эти вопросы поможет изучение мутантных мышей с эпилепсией. Гены соответствующих ионных каналов могут стать точкой приложения принципиально новых противосудорожных средств. Несомненно, в ближайшие годы мы узнаем много новых генов эпилепсии.
'''''Описание к рис. 21.4.''' Подавление тока через кальциевые каналы Т-типа. Некоторые противосудорожные средства снижают ток через кальциевые каналы Т-типа в нейронах таламуса; этим током обусловлена ритмичная активность типа пик—волна при абсансах.''
== Общие сведения о противосудорожных средствах ==