== Введение == Применение [[Глутамин|L-Глутамина ]] и метаболических смесей, содержащих эту [[Аминокислоты|аминокислоту]], для поддержания оптимальных физиологических функций спортсменов и лиц, подвергающихся повышенным физическим нагрузкам, насчитывает несколько десятилетий. Доказано, что дефицит L-Глутамина (относительно [[Незаменимые аминокислоты|незаменимая аминокислота ]] в условиях стресса [[стресс]]а различного генеза) приводит к повышенной [[Утомление и утомляемость|утомляемости]], снижению [[Сила мышц|мышечной силы ]] и [[Выносливость|выносливости]], внимания, повышению времени реакции и ряду других нежелательных явлений, которые ухудшают спортивные показатели. Регулярное применение L-Глутамина в дозах от 10 до 30 г/сутки позволяет нивелировать данные процессы и улучшить показатели психической и физической готовности. В этом плане накоплен большой фактический материал об эффектах Глутамина в диапазоне дозировок 0,2-0,4 г/кг/сутки у спортсменов и просто лиц, занимающихся регулярными физическими упражнениями, что нашло отражение в ряде обзорных публикаций, охватывающих период с 1990 по 2015 годы (J.Antonio, C.Street, 1999; J.L.Bowtell и соавт., 1999; M.Hakimi и соавт., 2012 и др.). В то же время, в ряде публикаций не получено доказательств эффективности L-Глутамина в процессе тренировок, особенно у лиц, имеющих хороший нутритивный статус (M.Williams 2005; M.Gleeson 2008). Это связано, прежде всего, с большой вариабельностью исследуемых групп лиц, методических подходов, регистрируемых параметров, неустойчивостью L-Глутамина в кислотной среде желудка и другими факторами. Появление «легких» пептидов L-Глутамина (L-Аланил-L-Глутамин - АГ, Глицил-L-Глутамин - ГГ) и их внедрение в течение последних 5 лет в теорию и практику спортивной медицины существенно изменило представления о возможностях метаболической коррекции относительной недостаточности L-Глутамина при физических нагрузках. Наряду с уже хорошо известными [[Анаболические процессы|анаболическими эффектами ]] L-Глутамина, был установлен факт способности дипептида АГ поддерживать интегративную функцию кишечника, ускоряя всасывание воды и электролитов, ряда [[Макроэлементы|макро]]- и микронутриентов, оказывая, тем самым, регидратирующее действие и повышая последующее усвоение макронутриентов. Появилось условное разделение эффектов дипептидов Глутамина на срочные (развиваются в течение часа и связаны, в основном, с регидратацией и улучшением функции возбудимых тканей) и отсроченные (развиваются через часы и дни после поступления в организм, проявляются устойчивым анаболическим и антикатаболическим эффектами, повышением иммунитета, увеличением запасов гликогена в мышцах и т.д.), что потребовало существенной адаптации практического использования Глутамин-содержащих смесей в спортивной медицине. Данный обзор посвящен вопросам теории и практики применения дипептидов Глутамина в спорте, поскольку, несмотря на большое количество публикаций по L-Глутамину, достаточно полного анализа, основанного на принципах доказательной медицины, в отечественной литературе мы не встретили. Кроме того, мы сочли необходимым проследить путь дипептидов L-Глутамина от момента перорального приема и поступления в кишечник до включения во внутриклеточные метаболические процессы органов и тканей.

II. == Физико-химические свойства L-Глутамина и его дипептидов==

L-Глутамин L-Аланил-L-Глутамин Глицил-L-Глутамин Для производства препаратов, содержащих L-Глутамин и его дипептиды, а также клинического применения наибольшее значение имеют такие показатели как растворимость в воде, стабильность при различных температурах; устойчивость в средах с различным рН и ферментным составом; образование и характер продуктов распада в ЖКТ. В таблице 1 приведены сведения по растворимости L-Глутамина и его дипептидов в воде.

'''Таблица 1. Химико-физические характеристики L-Глутамина и его дипептидов ''' (модиф. по P.Furst, 2001)

{| class="wikitable"|-! Соединение !! Растворимость (г/л воды при 20 гр.С) !! Стабильность в водной среде !! Устойчивость к кислой среде желудка и действию ферментов|-| L-Глутамин || 36 || нестабилен || слабая|-| Глицил-L-Глутамин (ГГ) || 154 || стабилен || высокая|-| L-Аланил-L-Глутамин (АГ) || 568 || стабилен || высокая|}

 ''Т.о. L-Глутамин по своим физико-химическим свойствам менее привлекателен в плане практического использования по сравнению с его дипептидами.'' 

[[Image:Glutamin_Ris_1a.jpg|250px|thumb|right|Рис.1. Показатели устойчивости L-Аланил-L-Глутамина (AlaGln) и L-Глутамина (Gln) при температуре 37 гр.С (графики слева) и 122 гр.С (диаграммы справа). На левых графиках по оси абсцисс – время в час., на правых графиках – рН среды от 5 до 8. По оси ординат - % вещества, сохранившегося неизменным.]]

III. == Абсорбция L-Глутамина и его дипептидов в кишечнике==

[[Image:GlutaminRis_2.jpg|250px|thumb|right|Рис.2. Динамика изменения концентрации L-Глутамина в плазме крови здоровых добровольцев (мкмол∙л-1, ось ординат) после однократного введения (часы, ось абсцисс) L-Глутамина 60 мг/кг (слева) и L-Аланил-L-Глутамина 89 мг/кг (левая часть правого графика). Все цифры по осям ординат – прирост (∆) по сравнению с исходными значениями. По R.C.Harris и соавт. (2012). Остальные объяснения в тексте.]]

Эффекты однократного совместного введения В клиническом исследовании P.Klassen и соавторов (2000) изучена [[Фармакокинетика|фармакокинетика]] АГ и растворов электролитов (20 г) при продолжительных тренировках различных режимах перорального введения (однократное 20 г и их влияние на моторные повторяющееся – 5 раз в день по 4 г) у человека в норме и когнитивные функции спортсменов (G.Jв условиях хронического воспалительного процесса.Pruna Дополнительно, 2014). Целью данной работы было исследование эффективности двух различных доз для оценки влияния кислотности желудка на [[Абсорбция|абсорбцию]] АГ в составе коммерческого электролитного напитка по сравнению , использовалась модель подавления желудочной секреции с эффектами этого базового электролитного напитка помощью омепразола. В случае однократного введения пик концентрации L-Глутамина наблюдался в отдельности среднем на 50-й минуте и составил +794±107 ммол/л (∆) к базовым концентрациям этой аминокислоты в отношении изменений времени реакции и когнитивных функций при тренировках плазме с нормализацией до исходных значений на выносливость180-ой минуте. ДвойноеПри прерывистом введении пик концентрации L-слепое рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование выполнено на 12 тренированных мужчинахГлутамина был примерно в два раза ниже (+398±61 ммол/л), занимающихся бегом (возраст 23но каждое последующее введение позволяло поддерживать эту концентрацию в течение суток.5 ± 3.7 года; рост 175.5 ± 5.4 см; вес 70.7 ± 7.6 кг)Не обнаружено существенных различий в фармакокинетике АГ у пациентов с хроническим воспалением и здоровых лиц, а также в условиях пониженной секреции соляной кислоты желудка. Дизайн исследования представлен на схеме:

Схема 1Таким образом, ''АГ не только превосходит свободную форму L-Глутамина по скорости всасывания в кишечнике более, чем в два раза, но и сохраняет эту способность при хроническом воспалении и пониженной секреции желудка. Протокол исследования GТакие особенности могут иметь непосредственное практическое значение для применения дипептида Глутамина в спортивной медицине.J.Pruna (2014)''

Рандомизация исследований по группамОбщий заданный тест для всех исследуемых групп: 60-минутный бег при 75% VO2макс с последующим бегом до изнеможения (до добровольного отказа) при 90% VO2макс. Сбор данных включал: VO2 (способность поглощать и усваивать кислород); RO - RPE (стандарт воспринимаемого напряжения - «Шкала воспринимаемого напряжения Борга» (Ratings of Perceived Exertion, или RPE). Оценивает интенсивность тренировки от 5 6 до 7 дней между исследованиями20, где 6 – полное отсутствие напряжения, 13 – отчасти тяжелое, 17 — очень тяжелое и 20 — максимальное напряжение; лактат крови; ЭМГ.

   [[Image:GlutaminRis_4.jpg|250px|thumb|right|Рис.4. Потеря веса тела у спортсменов за 1 час бега (по оси ординат в кг) без периодического восполнения потерь (DHY) и на фоне употребления спортнапитка с электролитами без АГ (ED), с низкой дозой АГ (LD) и высокой дозой АГ (HD). Остальные объяснения в тексте. ]]

 [[Image:GlutaminRis_5.jpg|250px|thumb|right|Рис.5. Изменение показателей времени моторной реакции (диаграммы слева), времени визуальной реакции (диаграммы посередине) и времени физической реакции (диаграммы справа) после часового бега без периодического восполнения потерь (DHY) и на фоне употребления спортнапитка с электролитами без АГ (ED), с низкой дозой АГ (LD) и высокой дозой АГ (HD). Остальные объяснения в тексте.]] Оценка изменений показателей моторной и визуальной реакции, времени физической реакции проводилось до и после бега (рис.5). Наибольшие положительные изменения наблюдались в группе с низким содержанием АГ (LD), в которой отмечалось снижение времени визуальной и физической реакции, в наименьшей степени возрастало время моторной реакции. Как низкие, так и высокие дозы АГ, в отличие от других вариантов исследования, усиливают когнитивную функцию в постнагрузочный период, что подтверждается повышением частоты успешных результатов в специальном тесте (идентификация предлагаемых визуальных комбинаций цветных шаров на стене со сменой конфигураций (Cave Automatic Virtual Environment (CAVE) system (NeuroTracker, CogniSens, Montreal, Quebec), а также успешностью решения простых математических компьютерных цифровых заданий (Serial Sevens Test –А.Smith, 1967). Автор делает заключение, что ''АГ в низких и высоких дозах в составе электролитного спортивного напитка, оказывает позитивное влияние на физическую готовность спортсменов к длительным изнуряющим упражнениям, снижает потерю веса (регидратирует), сохраняет высокую моторную и визуальную реакцию и когнитивную функцию''. Это связано, в первую очередь, с усилением всасывания воды и электролитов под влиянием АГ, а также, возможно, с нормализующим влиянием АГ и L-Глутамина на ЦНС. Влияние перорального введения АГ и электролитов на концентрацию электролитов плазмы, физиологические показатели и нейромышечную усталость в процессе тренировки выносливости (W.P.McCormack, 2014; W.P.McCormack и соавт., 2015). Исследована эффективность АГ в виде коммерческого спортивного напитка по сравнению со спортивным стандартным напитком на время истощения и физиологические показатели в процессе пролонгированных физических упражнений на выносливость. 12 тренированных на выносливость мужчин (23.5 ± 3.7 года; 175.5 ± 5.4 cm; 70.7 ± 7.6 кг) выполняли четыре задания. Каждое состояло из 1-часового бега на дорожке при 75% VO2peak с последующим бегом до истощения при 90% VO2peak. В одном исследовании не проводилось гидратации (NHY), в другом – давался стандартный спортивный напиток (ED), а в двух других исследованиях к стандартному спортивному напитку добавлялась низкая доза (LD; 300 мг·500 мл−1) и высокая доза (HD; 1 г·500 мл−1) АГ. В процессе исследования каждые 15 минут потреблялось 250 мл указанных жидкостей. Содержание L-Глутамина в плазме, глюкоза, электролиты и осмолярность измерялись до начала бега и на 30, 45 и 60 минутах после его начала. VO2, дыхательный коэффициент (RQ), и ЧСС (HR) измерялись каждые 15 минут. Время истощения было значительно дольше в группах LD и HD по сравнению с группой, которой не проводилась гидратация (NHY). Не обнаружено различий между группами без гидратации и группой, где гидратация проводилась стандартным спортивным напитком (NHY и ED). В LD и HD группах концентрации глутамина были значимо повышены на 45 минуте и затем поддерживались на достигнутом уровне до 60 минуты в группе HD. Концентрация натрия возрастала с начала бега и поддерживалась стабильной в течение всего часа бега. На 60 минуте концентрация натрия в плазме была значительно ниже во всех группах с гидратацией по сравнению с группой без гидратации. Авторы сделали заключение, что употребление АГ в составе спортивного напитка как в малых, так и в больших дозах, значительно и дозо-зависимо удлиняет время наступления истощения в процессе высокоинтенсивных тренировок, повышает выносливость спортсменов.Пептиды L-Глутамина в поддержании работоспособности в футболе (A.Favano и соавт., 2008). В футболе, как и в других спортивных играх, двигательная активность имеет свою специфику: многосторонняя механическая деятельность; высокая вариативность нервно-мышечных усилий; непрерывная смена рабочих двигательных режимов; высокая интенсивность усилий в решающие игровые моменты; повышенное напряжение вегетативных функций; комплексное проявление двигательных качеств в короткие интервалы времени. В совокупности эти качества футболиста характеризуются как устойчивость к перемежающимся (чередующимися, ациклическими) периодами нагрузки и относительного расслабления (tolerance to intermittent exercise), что требует включения всех систем обеспечения энергии (J.Bangsbo и соавт., 2006). В среднем за игру футболисты покрывают дистанцию от 10 до 14 км. Исследование проведено на 9 бразильских футболистах высшего уровня из профессиональной команды Сан-Пауло (средний возраст 18.4 ± 1.1 года; масса тела 69.2 ± 4.6 кг; рост 175.5 ± 7.3 см; максимальное потребление кислорода 57.7 ± 4.8 мл.кг-1.мин-1). В качестве нагрузки предлагался специальный тест на бегущей дорожке, имитирующий ритм и перемежающуюся интенсивность движений со сменой скоростей во время игры с соответствующей физической нагрузкой. В процессе исследования постоянно мониторировались: легочная вентиляция (VE), потребление кислорода (VO2), выделение углекислого газа (VCO2) и дыхательный коэффициент обмена (RER), электрокардиограмма. Спортсменам давалось два варианта напитка: 1) 50 г мальтодекстрина + 3,5 г пептида Глутамина в 250 мл воды; 2) контрольная группа - 50 г мальтодекстрина в 250 мл воды. Растворы давались за 30 минут до начала теста, который повторялся дважды с недельным интервалом. Основной результат исследования заключался в очень значительном увеличении дистанции, которую пробегали спортсмены за время теста, под влиянием раствора с пептидом Глутамина: 12750 ± 4037 м – в контрольной группе и 15571 ± 4184 м – в группе с раствором, содержащим пептид Глутамина (+22,1%). Общая длительность переносимости нагрузок составила 73 ± 23 мин в контрольной группе и 88 ± 24 мин – в группе с пептидом Глутамина (+20,5%). Авторы делают заключение, что введение пептида Глутамина в раствор углеводов повышает работоспособность и переносимость физических нагрузок перемежающегося (ациклического) типа у футболистов, редуцирует чувство усталости, позволяет дольше выполнять упражнения по сравнению со стандартным раствором углеводов.АГ в поддержании физической формы в баскетболе (J.R.Hoffman и соавт., 2012). Целью данной работы было исследование эффективности приема АГ в составе водного раствора на физическую готовность в баскетболе, включая силу прыжков, время реакции, точность бросков и утомляемость. В исследовании приняли участие 10 женщин (возраст 21.2 ± 1.6 года; рост 177.8 ± 8.7 см; масса тела 73.5 ± 8.0 кг; все добровольцы - участники I Дивизиона баскетбольной лиги NCAA). Выполнено четыре исследования, каждое включало 40-минутную игру в баскетбол с контролируемыми тайм-аутами для регидратации. В процессе первого исследования (DHY) регидратация не проводилась, а полученные данные о потерях веса использовались для трех других исследований в качестве контроля для определения необходимого объема возмещения жидкости. В первом из этих трех исследований испытуемые получали только воду (группа W). В двух оставшихся исследованиях испытуемые получали добавки к воде АГ в низкой дозе (AG1 -1 г на 500 мл) или в высокой дозе (AG2 - 2 г на 500 мл). Все полученные данные, регистрируемые до и после игры, пересчитывались в очки (результаты после – результаты до). Статистическая обработка данных производилась методом вариантного анализа. При отсутствии регидратации (группа DHY) игроки теряли 1.72 ± 0.42 кг (2.3%) массы тела. В группах с регидратацией не было различий в потреблении жидкости (1.55 ±0.43 л). Выявлена большая точность бросков (на 12.5%, Р=0,016) в группе AG1 по сравнению с группой без регидратации, и на 11,1% (Р=0,029) в этой группе по сравнению с группой W (прием воды) (рис.6,7). Время визуальной реакции также было короче в группе AG1 (Р=0,014) по сравнению с группой DHY. Значимые различия в утомляемости (Р=0,045), определяемой по нагрузке на игрока, выявлены только между группами AG2 и DHY в пользу первой группы. Отличий в мощности прыжков между группами не обнаружено. Авторы делают заключение, что регидратация раствором, содержащим АГ, гораздо лучше поддерживает физическое состояние и навыки, а также время реакции в баскетболе, по сравнению с обычной водой.   

=== АГ в поддержании физической формы в баскетболе (J.R.Hoffman и соавт., 2012) === [[Image:GlutaminRis_6.jpg|250px|thumb|right|Рис.6. Изменение показателей времени реакции (левая диаграмма) и точности бросков (правая диаграмма) в процессе 40-минутной баскетбольной игры в четырех исследованиях: DHY – без регидратации; W – регидратация водой; AG1 – регидратация водой + 1 г АГ; AG2 – регидратация водой + АГ 2 г. Остальные объяснения в тексте. (J.R.Hoffman и соавт., 2012).]]Целью данной работы было исследование эффективности приема АГ в составе водного раствора на физическую готовность в [[баскетбол]]е, включая силу прыжков, время реакции, точность бросков и утомляемость. В исследовании приняли участие 10 женщин (возраст 21.2 ± 1.6 года; рост 177.8 ± 8.7 см; масса тела 73.5 ± 8.0 кг; все добровольцы - участники I Дивизиона баскетбольной лиги NCAA). Выполнено четыре исследования, каждое включало 40-минутную игру в баскетбол с контролируемыми тайм-аутами для регидратации. В процессе первого исследования (DHY) регидратация не проводилась, а полученные данные о потерях веса использовались для трех других исследований в качестве контроля для определения необходимого объема возмещения жидкости. В первом из этих трех исследований испытуемые получали только воду (группа W). В двух оставшихся исследованиях испытуемые получали добавки к воде АГ в низкой дозе (AG1 -1 г на 500 мл) или в высокой дозе (AG2 - 2 г на 500 мл). Все полученные данные, регистрируемые до и после игры, пересчитывались в очки (результаты после – результаты до). Статистическая обработка данных производилась методом вариантного анализа. При отсутствии регидратации (группа DHY) игроки теряли 1.72 ± 0.42 кг (2.3%) массы тела. В группах с регидратацией не было различий в потреблении жидкости (1.55 ±0.43 л). Выявлена большая точность бросков (на 12.5%, Р=0,016) в группе AG1 по сравнению с группой без регидратации, и на 11,1% (Р=0,029) в этой группе по сравнению с группой W (прием воды) (рис.6,7). Время визуальной реакции также было короче в группе AG1 (Р=0,014) по сравнению с группой DHY. Значимые различия в утомляемости (Р=0,045), определяемой по нагрузке на игрока, выявлены только между группами AG2 и DHY в пользу первой группы. Отличий в мощности прыжков между группами не обнаружено. Авторы делают заключение, что регидратация раствором, содержащим АГ, гораздо лучше поддерживает физическое состояние и навыки, а также время реакции в баскетболе, по сравнению с обычной водой. [[Image:GlutaminRis_7.jpg|250px|thumb|right|Рис.7. Изменение показателей времени визуальной и моторной реакции в процессе 40-минутной баскетбольной игры в четырех исследованиях: DHY – без регидратации; W – регидратация водой; AG1 – регидратация водой + 1 г АГ; AG2 – регидратация водой + АГ 2 г. Остальные объяснения в тексте. (J.R.Hoffman и соавт., 2012). ]]

=== Нейропротективные и анальгезирующие свойства дипептидов L-Глутамина ===РисКак показали V.8Pires и соавт. Изменения показателей максимальной (диаграмма слева2011) и минимальной (диаграмма справа) мощности у здоровых тренированных добровольцев на модели острого церебрального ишемического/реперфузионного повреждения, АГ проникает в мозг при прохождении анаэробного теста в четырех группах участников (Mлюбом периферическом введении.Khorshidi-Hosseini Препарат снижает дегенерацию ядер нейронов и Bпредотвращает клеточную смерть мозговой ткани.Nakhostin-RoohiМеханизмом защитного действия АГ в отношении мозговой ткани может быть усиление высвобождения Глутатиона, 2013)который уменьшает действие свободных кислородных радикалов. Объяснения Предположено, что такой механизм может иметь важное значение в текстепредотвращении и уменьшении утомляемости структур ЦНС, сохранении времени реакции и увеличении способности адекватно и длительно реагировать на внешние стрессорные воздействия различного генеза.

В данном исследовании приняли участие 28 физически подготовленных студентов-мужчин. Они были рандомизированы на 4 группы на основании показателей максимальной мощности (Max Рower) и принимаемого раствора за 2 часа до исследования: 1) G-группа (пероральный прием дипептида Глутамина в дозе 0,25 г/кг массы тела в 250 мл воды), 2) M-группа (50 г мальтодекстрина в 250 мл воды), 3) GM-группа (50 г мальтодекстрина + дипептид Глутамин в дозе 0,25 г/кг массы тела в 250 мл воды; 4) P-группа (плацебо, 250 мл воды с 30 г подсластителя). Каждый участник проходил трехразовый беговой анаэробный спринт-тест (Running-based Anaerobic Sprint Test (RAST) с интервалом 1 час. При этом регистрировались: максимальная мощность (Max power), минимальная мощность (Min power) и утомляемость. Основные результаты (рис.8): 1) отсутствие изменений в плацебо-группе по сравнению с исходными показателями во всех трех сериях упражнений с тенденцией к снижению результатов от серии к серии; 2) тенденция к поддержанию обоих видов мощности в группах с мальтодекстрином и дипептидом Глутамина; 3) достоверное сохранение обеих видов мощности в группе с совместным использованием мальтодекстрина и дипептида Глутамина и превышение данного эффекта по сравнению с группами с раздельным использованием дипептида Глутамина и мальтодекстрина в третьей сессии упражнений (на рисунке столбики под номером 3) (Р<0,05). Авторы делают заключение, что однократный прием спортивного напитка, содержащего дипептид L-Глутамина и мальтодекстрин, за 2 часа до анаэробной физической нагрузки, является эффективным методом предотвращения падения анаэробной мощности при повторяющихся трехкратных упражнениях в течение относительно короткого интервала между ними. Нейропротективные и анальгезирующие свойства дипептидов L-Глутамина. Как показали V.Pires и соавт. (2011) на модели острого церебрального ишемического/реперфузионного повреждения, АГ проникает в мозг при любом периферическом введении. Препарат снижает дегенерацию ядер нейронов и предотвращает клеточную смерть мозговой ткани. Механизмом защитного действия АГ в отношении мозговой ткани может быть усиление высвобождения Глутатиона, который уменьшает действие свободных кислородных радикалов. Предположено, что такой механизм может иметь важное значение в предотвращении и уменьшении утомляемости структур ЦНС, сохранении времени реакции и увеличении способности адекватно и длительно реагировать на внешние стрессорные воздействия различного генеза.Еще один аспект положительного нейротропного действия дипептидов L-Глутамина (в частности, ГГ) - потенциальная болеутоляющая активность. ГГ является дериватом бета-эндорфина (С-концевой фрагмент) и основным продуктом метаболизма эндорфина в ЦНС (S.Cavun и соавт., 2005). Анальгетическое действие этого соединения исследовалось в течение 30 лет (1983-2014). Установлено, что ГГ является преобладающим метаболитом β-эндорфина в целом ряде мозговых структур и в периферических тканях, хотя его физиологическая роль остается не до конца понятной (D.C.Parish и соавт., 1983; M.D.Owen и соавт., 2000). Будучи «легким» пептидом, ГГ проникает через ГЭБ, уменьшает гипотензию и кардиореспираторную депрессию, вызываемую опиатами, но не изменяет их анальгетическую активность при периферическом введении даже в дозах, более чем в 100 раз превышающих необходимое его количество для снятия респираторной депрессии при введении морфина (M.D.Owen и соавт., 2000). S.Cavun и соавт. (2005) рассматривают ГГ в качестве весьма избирательного антагониста опиатов с собственным анальгезирующим действием, который в ЦНС проявляет свойства нейротрансмиттера, а на периферии – циркулирующего гормона. Такое ''действие ГГ с практической точки зрения может иметь существенное значение во всех ситуациях повышенных физических нагрузок в сочетании с болезненными травматическими явлениями''.

V. Влияние длительного приема Необходимо отметить, что в вышеописанных ситуациях применения дипептидов L-Глутамина (срочные эффекты), эти соединения выступают в главной роли как эргогенные и регидратирующие вещества. При хроническом использовании АГ и ГГ на метаболические процессы первый план выходит их способность стимулировать поступление и метаболизм макронутриентов (в первую очередь, протеинов – анаболическое и антикатаболическое действие), поддерживать депо гликогена, обеспечивать условия для метаболизма и активности витаминов и микроэлементов, поддерживать иммунную систему и т.д. Эти эффекты растянуты во времени, обеспечиваются отдельными аминокислотами после их гидролиза в организме (L-Глутамин и L-Аланин), требуют соблюдения иных дозировок и схем применения, включая рекомендации по сочетанному введению с другими нутриентами. Систематическое изучение изменений метаболизма L-Глутамина, выполненное в условиях повышенных физических нагрузок лаборатории E.Roth (отсроченные эффекты2007, 2008), позволило сформулировать концепцию «нутритивных» и «ненутритивных» эффектов L-Глутамина как основы для дальнейшего использования Глутамина и его дериватов в качестве средств коррекции метаболических нарушений. Под нутритивными эффектами Глутамина подразумевается способность формирования условий для адекватной нутритивной поддержки (предшествующее, текущее и последующее питание) с целью предупреждения угрозы развития недостаточности питания или снижения усвоения нутриентов, стимулировать увеличение тощей массы тела (ТМТ)и снижение отложения жира. Под ненутритивными – поддержание нормальной иммунной функции, клеточных метаболических процессов в возбудимых тканях, способности противодействовать влиянию физиологического и патологического стресса.

Необходимо отметить, что в вышеописанных ситуациях применения дипептидов L-Глутамина (срочные === Нутритивные эффекты), эти соединения выступают в главной роли как эргогенные и регидратирующие вещества. При хроническом использовании АГ и ГГ на первый план выходит их способность стимулировать поступление и метаболизм макронутриентов (в первую очередь, протеинов – анаболическое и антикатаболическое действие), поддерживать депо гликогена, обеспечивать условия для метаболизма и активности витаминов и микроэлементов, поддерживать иммунную систему и т.д. Эти эффекты растянуты во времени, обеспечиваются отдельными аминокислотами после их гидролиза в организме (L-Глутамин и L-Аланин), требуют соблюдения иных дозировок и схем длительного применения, включая рекомендации по сочетанному введению с другими нутриентами. Систематическое изучение изменений метаболизма L-Глутамина, выполненное в лаборатории E.Roth (2007, 2008), позволило сформулировать концепцию «нутритивных» и «ненутритивных» эффектов L-Глутамина как основы для дальнейшего использования Глутамина и его дериватов в качестве средств коррекции метаболических нарушений. Под нутритивными эффектами Глутамина подразумевается способность формирования условий для адекватной нутритивной поддержки (предшествующее, текущее и последующее питание) с целью предупреждения угрозы развития недостаточности питания или снижения усвоения нутриентов, стимулировать увеличение тощей массы тела (ТМТ) и снижение отложения жира. Под ненутритивными – поддержание нормальной иммунной функции, клеточных метаболических процессов в возбудимых тканях, способности противодействовать влиянию физиологического и патологического стресса.дипептидов ===

Нутритивные эффекты длительного применения L==== Подготовка кишечника к поступлению макронутриентов ====Интенсивные физические нагрузки являются мощнейшим физиологическим стрессом, который в период действия стрессорного фактора ограничивает и даже выключает способность кишечника к полноценному всасыванию белков, жиров и углеводов, уменьшает их максимальный переносимый объем. Хронические интенсивные физические нагрузки ведут к целому ряду нарушений ЖКТ, особенно в тех видах спорта, которые требуют повышенной выносливости. Этой теме посвящено огромное количество работ, результаты которых суммированы и проанализированы в недавнем обзоре E.P. de Oliveira и соавторов (2014). Сами по себе проблемы с ЖКТ – наиболее частая и общая причина недостаточной готовности спортсменов. В частности, у 30-90% бегунов на длинные дистанции имеется опыт кишечных нарушений в процессе тренировок (A.E.Jeukendrup и соавт., 2000). У 37–89 % бегунов на дистанциях 67-Глутамина 161 км отмечалась тошнота, рвота, абдоминальные спазмы и диарея (M.D.Hoffman, K.Fogard, 2011; K.J.Stuempfle и соавт., 2013). С патогенетической точки зрения основные факторы изменений в кишечнике в условиях тренировок сводятся к следующему: 1) гипоперфузия и ишемия внутренних органов (адренергическая вазоконстрикция), которая может при интенсивных тренировках ограничивать кровоток в данной области на 80% в пользу кровоснабжения работающих мышц; 2) ишемия слизистой кишечника и его дипептидовнарушение ее интегративной функции – повышение проницаемости; 3) нарушение перистальтики кишечника (слабо выражено при умеренных тренировках, но резко усиливается при тренировках высокой интенсивности); 4) нарушение абсорбции из-за причин, приведенных ранее; 5) внешние причины нутритивного характера (постоянная дегидратация, несбалансированное по нутриентам питание, использование гиперосмолярных и кислотных напитков. Таким образом, после окончания действия нагрузочного фактора, готовность ЖКТ к приему пищи снижена: уменьшается переносимый объем пищи и переваривающая способность желудка; тормозится всасывание нутриентов. Особенно наглядно это представлено в обзоре G.Cox (2015), где приведен пример падения усвоения нутриентов (аминокислот) сразу после тренировки почти в 4 раза, а по прошествии часа – в 2 раза. Полное восстановление абсорбционной способности происходит только через 3-4 часа.

==== Стимулирование увеличения ТМТ. ====На сегодняшний день нет весомых доказательств, что хроническое (длительное, в течение 6 недель) L-Глутамина увеличивает ТМТ и мышечную силу (D.Candow и соавт., 2001; J.Antonio и соавт., 2002). Это связывают с недостаточной биодоступностью аминокислоты в чистом виде для клеток скелетных мышц и ее первичном использовании энтероцитами кишечника. В то же время, практически отсутствуют исследования хронического введения дипептидов L-Глутамина у спортсменов, особенно в сочетании с белковыми нутриентами и макронутриентными смесями. Определенную надежду в этом плане дают данные S.Bynum (2000), где автор сравнил влияние перорального однократного ежедневного приема 400 мг хелатного магниевого соединения Глицил-L-Глутамина (MgГГ, хелатная группа, n=11) и стероидного анаболика тестостерона в дозе 2000 мг (стероидная группа, n=12) в течение 56 дней на тощую массу тела (ТМТ) и ряд биохимических показателей крови здоровых добровольцев в условиях ежедневных тренировок определенной постоянной интенсивности и продолжительности. Полученные результаты представлены на рис.9.[[Image:GlutaminRis_9.jpg|250px|thumb|right|Рис.9. Влияние 56-дневного однократного перорального приема нестероидного хелатного магниевого соединения Глицил-L-Глутамина (40 мг Mg, 240 мг L-Глутамина и 120 мг Глицина) – левый столбик, и тестостерона в дозе 2000 мг – правый столбик, у здоровых добровольцев в условиях постоянных тренировок на тощую массу тела (ТМТ). По оси ординат – абсолютный прирост (∆, в фунтах) ТМТ за время исследования.]]Как видно из графиков на рис.9, прирост ТМТ в хелатной группе составил 7,04 фунта (3.2 кг), а в стероидной группе – 6,6 фунта (3 кг) за 56 дней исследования. Кроме того, в хелатной группе не отмечено изменений АД, холестерола, HDL-холестерола или триглицеридов, в то время как в группе, принимавшей тестостерон, эти показатели оказались повышенными. Эти результаты свидетельствуют, что включение относительно маленьких количеств L-Глутамина (240 мг) в единый магниевый хелатный комплекс сопровождается синергичным возрастанием положительного влияния L-Глутамина на ТМТ, равным или даже превышающим эффект тестостерона в дозе 2 г/сутки, но без побочных эффектов, характерных для стероидов, и опасных в долгосрочном плане. ''Т.о. MgГГ может представлять собой реальную недопинговую альтернативу стероидам''.

Рис.9В целом, хелатные соединения – перспективное направление в нутритивной поддержке, поскольку хелат является энергетически очень выгодной формой взаимодействия катионов металлов с органическими соединениями. Влияние 56-дневного однократного перорального приема нестероидного хелатного магниевого соединения Глицил-L-Глутамина (40 мг MgТакая форма легко усваивается, 240 мг L-Глутамина и 120 мг Глицина) – левый столбикусиливает биодоступность микроэлементов, и тестостерона в дозе 2000 мг – правый столбикчастности, цинка, у здоровых добровольцев в условиях постоянных тренировок на тощую массу тела (ТМТ)железа и др. По оси ординат – абсолютный прирост (∆, играющих важную роль в фунтах) ТМТ за время исследованиявосстановлении и поддержании функций организма в условиях повышенных физических нагрузок. === Ненутритивные эффекты длительного применения L-Глутамина и его дипептидов ===

Ненутритивные эффекты длительного применения L-Глутамина Известно, что регулярные физические нагрузки вызывают существенное и его дипептидовразнонаправленное изменение иммунной функции. Как отмечено в обзоре M.Gleeson (2007) нагрузки умеренной и средней интенсивности уменьшают количество инцидентов инфекционных заболеваний. Однако, пролонгированные интенсивные повторяющиеся тренировки ведут к депрессии иммунной системы, которая длится от 3 до 24 часов. Посттренировочная иммунодепрессия особенно заметна при длительности нагрузок более 1,5 часов, высокой интенсивности (55–75% максимума поступления кислорода) и без адекватного обеспечения питанием.

Регуляция иммунитета. Известно, что регулярные физические нагрузки вызывают существенное '''Глутамин в регуляции функции клеток и разнонаправленное изменение иммунной функциисистемы''' (по E. Как отмечено в обзоре M.Gleeson (Roth, 2007) нагрузки умеренной *Регуляция клеточных функций**Прекурсор пурина и пиримидина**Прекурсор глутатиона**Участвует в метаболизме L-Аргинина и окислов азота**Регулирует размер клеток за счет осмосигнальной функции**Стимулирует образование белков теплового шока Hsp**Стимулирует АМР-активируемый протеин-киназный путь**Активирует внеклеточные сигнал-регулируемые киназы*Регуляция функции лимфоцитов**Стимулирует Con-A- и средней интенсивности уменьшают количество инцидентов инфекционных заболеваний. ОднакоPHA-индуцируемую пролиферацию**Активирует экспрессию CD25, пролонгированные интенсивные повторяющиеся тренировки ведут к депрессии иммунной системы, которая длится от 3 до 24 часов. Посттренировочная иммунодепрессия особенно заметна при длительности нагрузок более 1,5 часов, высокой интенсивности CD71 и CD45RO**Cтимулирует секрецию интерферона гамма**Стимулирует лимфокин-активированные клетки-киллеры**Угнетает апоптоз**Стимулирует кишечный иммунитет (GALT)**Увеличивает пропорцию природных клеток-киллеров в селезенке*Регуляция функции моноцитов**Стимулирует синтез РНК**Увеличивает секрецию интерлейкина I (55–75% максимума поступления кислородаIL-I) **Cтимулирует фагоцитоз опсонизированных E.Coli и без адекватного обеспечения питанием. Периоды оксидизированных эритроцитов**Стимулирует представление антигенов**Усиливает экспрессию поверхностных антигенов**Влияет на процессы дифференциации**Усиливает антиоксидантную защиту

Табл.2. Глутамин Хроническое введение дипептидов L-Глутамина в регуляции функции клеток и иммунной системы дозах 28 г (по E. Roth0, 20074 г/кг веса тела)Регуляция клеточных функцийПрекурсор пурина и пиримидинаПрекурсор глутатионаУчаствует в метаболизме течение 14-28 дней хорошо переносится, вызывает стойкое повышение концентрации L-Аргинина Глутамина в виде свободной аминокислоты и окислов азотаРегулирует размер клеток за счет осмосигнальной функцииСтимулирует образование белков теплового шока HspСтимулирует АМР-активируемый протеин-киназный путьАктивирует внеклеточные сигнал-регулируемые киназыРегуляция функции лимфоцитовСтимулирует Con-A- связанной с белками формы. Однако, превышение этой дозы (до 0,65 г/кг веса) не сопровождается доказанной эффективностью в плане регуляции иммунитета, и PHAсчитается на сегодняшний день нецелесообразной. В целом, обоснованность применения L-индуцируемую пролиферациюАктивирует экспрессию CD25Глутамина именно для коррекции сниженного иммунитета у спортсменов находится под вопросом, CD71 и CD45ROCтимулирует секрецию интерферона гаммаСтимулирует лимфокинне в последнюю очередь из-активированные клетки-киллерыУгнетает апоптозСтимулирует кишечный иммунитет (GALT)Увеличивает пропорцию природных клетокза невысокой биодоступности самой аминокислоты при пероральном введении. Требуется более детальное исследование эффективности дипептидов L-киллеров Глутамина в селезенкеРегуляция функции моноцитовСтимулирует синтез РНКУвеличивает секрецию интерлейкина I (ILэтом направлении как веществ, обладающих большей биодоступностью к клеткам-I)Cтимулирует фагоцитоз опсонизированных Eмишеням.Coli и оксидизированных эритроцитовСтимулирует представление антигеновУсиливает экспрессию поверхностных антигеновВлияет на процессы дифференциацииУсиливает антиоксидантную защиту

таких нагрузок, длящиеся неделю и более, могут приводить к стойкой иммунной дисфункции. Хотя у спортсменов топ-уровня может и не наблюдаться такой уровень иммунодефицита, который принято в клинических условиях считать выраженным, совокупность множества небольших изменений в отдельных звеньях иммунитета снижает устойчивость организма в целом к вирусным и бактериальным инфекциям. В снижении иммунитета при повышенных тренировочных нагрузках существенная роль отводится дефициту L-Глутамина (M.Gleeson, 2008). Роль L-Глутамина в регуляции иммунитета хорошо изучена (см.табл.2). Продолжительные тренировки и периоды тяжелых физических нагрузок снижают концентрацию L-Глутамина плазмы, что коррелирует с возрастанием риска инфекционных заболеваний.Хроническое введение дипептидов L-Глутамина в дозах 28 г (0,4 г/кг веса тела) в течение 14-28 дней хорошо переносится, вызывает стойкое повышение концентрации L-Глутамина в виде свободной аминокислоты и связанной с белками формы. Однако, превышение этой дозы (до 0,65 г/кг веса) не сопровождается доказанной эффективностью в плане регуляции иммунитета, и считается на сегодняшний день нецелесообразной. В целом, обоснованность применения L-Глутамина именно для коррекции сниженного иммунитета у спортсменов находится под вопросом, не в последнюю очередь из-за невысокой биодоступности самой аминокислоты при пероральном введении. Требуется более детальное исследование эффективности дипептидов L-Глутамина в этом направлении как веществ, обладающих большей биодоступностью к клеткам-мишеням.Регуляция функции ЦНС. Синдром [[Перетренированность|перетренированности]], как дисбаланс между физическими нагрузками и восстановительным периодом, включает и нарушения со стороны нервной системы. В первую очередь, это относится к функции симпатической нервной системы. Хотя в практическом плане имеются многочисленные рекомендации по хроническому применению L-Глутамина для коррекции восстановления функций ЦНС при синдроме перетренированности, достаточных научных оснований в доступной литературе нами не обнаружено. Как и в случае регуляции иммунитета и ТМТ, отсутствуют исследования хронического применения дипептидов L-Глутамина на функции ЦНС в условиях физических нагрузок, что не позволяет давать практические рекомендации в этом плане до появления доказательных медицинских исследований.

VI. == L-Глутамин и Глутаминовая кислота (L-Глутамат)==

В ряде публикаций, особенно в т.н. «научно-популярных» статьях, приходится сталкиваться с употреблением данных о свойствах L-Глутамина при характеристике [[Глутаминовая кислота|Глутаминовой кислоты ]] (Глутамат). Глутаминовая кислота, в отличие от L-Глутамина, не рассматривается в качестве фармаконутриента в спортивной медицине. Вся доказательная база создана на основе исследований L-Глутамина и его дипептидов. Принципиальные различия этих двух аминокислот достаточно велики (Ph.Newsholme и соавт., 2003). L-Глутамат (L-глутаминовая кислота) является наиболее распространенной внутриклеточной аминокислотой, тогда как L-Глутамин – наиболее распространенная аминокислота во внеклеточной жидкости. Кроме того, L-Глутамат с большим трудом проникает через клеточные мембраны, что делает проблематичным устранение внутриклеточного дефицита этой аминокислоты во многих органах и тканях при дополнительном экзогенном ее введении в организм. В противоположность этому, L-Глутамин легко переносится внутрь клеток, включаясь во внутриклеточные метаболические процессы, в том числе через стадию образования L-Глутамата. Но и внутриклеточные процессы метаболизма (как в качественном, так и в количественном отношении) L-Глутамина и L-Глутамата отличаются. Только часть экзогенно введенной глутаминовой кислоты превращается в L-Глутамин (по разным данным менее 20%). Значительная часть глутаминовой кислоты метаболизируется с образованием ГАМК, орнитина и 2-оксоглутарата, которые не имеют свойств, характерных для L-Глутамина. Таким образом, включение в состав смесей для нутриционной поддержки L-Глутаминовой кислоты (L-Глутамата) даже в высоких концентрациях, обеспечивает исключительно дополнительное количество элементов пластического материала, но не воспроизводит специфические (срочные и отсроченные) выше перечисленные положительные эффекты L-Глутамина и его дипептидов в отношении физической готовности спортсменов и лиц, занимающихся постоянными физическими упражнениями.

VIIДипептиды L-Глутамина в последние годы приобретают все большее распространение в медицинской практике для нутритивной поддержки пациентов с самыми разными заболеваниями и состояниями – в ОРИТ, при инфекционных заболеваниях, предупреждения и снижения побочных эффектов химиотерапевтических средств и лучевой терапии. Основой положительного действия дипептидов, среди которых на первом месте стоят L-Аланил-L-Глутамин (АГ) и Глицил-L-Глутамин (ГГ), является восстановление интегративной функции кишечника и нормализация абсорбции нутриентов, предупреждение и торможение развития синдрома истощения (увеличение тощей массы тела – ТМТ), усиление анаболических и торможение катаболических процессов в мышечной и нервной тканях. Дипептиды L-Глутамина входят в состав многих коммерческих смесей для питания спортсменов и лиц, занимающихся регулярными физическими упражнениями. В первую очередь, это касается АГ. До недавнего времени это соединение рассматривалось просто как метаболически более активная форма L-Глутамина, которая за счет высокой растворимости, устойчивости к разрушающему действию ферментов ЖКТ, биодоступности клеткам-мишеням, обеспечивает быстрое анаболическое действие в сочетании с макронутриентами, способствует увеличению мышечной массы, силы сокращений и повышению выносливости. Работы лаборатории J.R.Hoffman и его коллег за период с 2010 по 2015 год значительно расширили представления о возможностях L-Аланил-L-Глутамина. Полученные в их исследованиях результаты позволили сформировать представление о т.н. «срочных эффектах» дипептидов Глутамина, которые связаны с ускорением процессов регидратации организма при высоких продолжительных нагрузках, сохранении работоспособности в течение более длительного времени и с высокой эффективностью. АГ не только превосходит свободную форму L-Глутамина по скорости всасывания в кишечнике более, чем в два раза, но и сохраняет эту способность при системном хроническом воспалении и пониженной секреции желудка, что чрезвычайно важно в практическом плане. Имеются серьезные доказательства наличия в кишечнике специального транспортера для АГ и ГГ, отличного от неспецифических переносчиков отдельных аминокислот. Не меньшую абсорбционную способность при пероральном введении показывает и хелатное магниевое соединение другого дипептида – Глицил-L-Глутамина (MgГГ), обеспечивая эффективное усвоение даже относительно небольших (240 мг) количеств L-Глутамина. Такие особенности могут иметь непосредственное практическое значение для применения дипептидов L-Глутамина в спортивной медицине в плане наращивания ТМТ и увеличения мышечной силы. Цикл исследований лаборатории J.R.Hoffman и соавторов (2010-2015), а также других авторов показал, что АГ обладает выраженным регидратирующим действием не только в клинических условиях (установлено ранее) при потерях воды и электролитов через кишечник (диарея различного генеза), но и через кожные покровы (потоотделение). Умеренная дегидратация (1,6-3% от веса тела) в результате повышенных физических нагрузок (при упражнениях на выносливость – длительный бег, игровые виды спорта) сопровождается усталостью, нарушением когнитивных функций, снижает точность выполнения движений в игровых видах спорта, замедляет время реакции, не изменяя при этом мощность движений. Заключение

 В то же время, очень многие аспекты возможного применения дипептидов L-Глутамина в спортивной практике остаются недостаточно изученными и, в первую очередь, эффекты длительного (хронического) использования в процессе тренировочных циклов, влияния на мышечную массу (ТМТ), состояние нейрогенной регуляции моторных функций и т.д., что требует проведение дальнейших расширенных исследований.