Изменения
→Цитотокснческое действие
Мы рассмотрим механизмы действия всех алкилирующих средств в одном разделе. Хотя в их действии много общего, следует указать на ряд важных различий.
==== Цитотокснческое Цитотоксическое действие ====
Основной фармакологический эффект алкилируюших средств — нарушение репликации ДНК и деления клеток. Способность этих препаратов повреждать ДНК в быстро делящихся клетках объясняет как их противоопухолевое действие, так и многие побочные эффекты. В первую очередь страдают ткани с высоким пролиферативным индексом, но некоторые препараты повреждают и те ткани, где этот индекс невелик (печень, почки), а также зрелые лимфоциты. Хотя алкилированию подвергаются и покоящиеся клетки, цитотоксичность резко усиливается, если ДНК повреждается во время подготовки клетки к делению. Если системы репарации успевают устранить повреждение ДНК до начала деления, то гибели клетки не происходит.
В отличие от многих других противоопухолевых препаратов апеллирующие алкилирующие средства действуют на клетки во всех периодах клеточного цикла. Тем не менее это действие обычно проявляется при вступлении клетки в период S — клеточный цикл останавливается. На синхронизированной культуре клеток можно выявить, что клетки несколько более чувствительны к хлорэтиламинам в конце периода G1 и в периоде S, чем в митозе, в периоде G2 и в начале периода G1. Дело в том, что неспаренные нуклеотиды сильнее подвержены алкилированию, чем нуклеотиды в спирализованной ДНК, а во время репликации цепи ДНК на отдельных участках расплетаются.
Механизм гибели клетки при алкилировании ДНК детально не изучен. Показано, что в нормальных клетках костного мозга и слизистой ЖКТ повреждение ДНК вызывает остановку клеточного цикла на границе периодов G1 и S, после чего происходит репарация ДНК или, если ДНК повреждена слишком сильно, развивается апоптоз. Эти процессы регулирует белок р53, и при мутации или делеции гена ТР53 опухолевые клетки избегают апоптоза и продолжают пролиферировать (Fisher, 1994; Kastan, 1999).
Хотя основной мишенью всех алкилирующих средств служит ДНК (рис. 52.1), следует указать на важные различия между бифункциональными и монофункциональными препаратами. Первые образуют сшивки цепей ДНК и оказывают главным образом цитотокснческое цитотоксическое действие, тогда как вторые (прокарбазин, темозоломид) метилируют ДНК и наряду с цитотоксичностью обладают резко выраженной мутагенностью и канцерогенностью. Очевидно, сшивки цепей ДНК более губительны для клетки, чем метилирование отдельных пуриновых оснований с их последующим отщеплением и разрывом цепи ДНК. Метилирование совместимо с жизнью клетки, но оно чревато мутациями, которые, передаваясь дочерним клеткам, могут вызвать злокачественное перерождение.
Большинство клеток способно к репарации ДНК; по-видимому, репарация играет большую роль в низкой чувствительности покоящихся клеток к алкилирующим средствам, в избирательности действия этих средств на различные типы клеток и в развитии устойчивости. Алкилирование одной цепи ДНК обычно устраняется достаточно легко, но сшивка цепей, возникающая, например, при действии хлорэтиламинов, требует более сложных систем репарации. На фоне низких доз этих препаратов клетка может устранить часть сшивок, но при повышении дозы их число резко возрастает, вызывая распад ДНК. Найдены ферменты репарации (Matijasevic et al., 1993), отщепляющие алкильные группы от атома 0-6 гуанина (метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза), от атомов N-3 аденина и N-7 гуанина (3-ме-тиладенин-ДНК-гликозилаза). Высокая активность метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы обеспечивает клетке устойчивость к производным нитрозомочевины и триазенам (Pegg, 1990).