9852
правки
Изменения
Нет описания правки
Свойства блокаторов [[Серотониновые рецепторы|серотониновых рецепторов]], как и [[Стимуляторы серотониновых рецепторов|стимуляторов]], отличаются большим разнообразием. Алкалоиды спорыньи и близкие к ним соединения обычно неизбирательно блокируют эти [[рецепторы]], хотя метерголин, например, действует преимущественно на 5-НТ2-рецепторы. В настоящее время существуют несколько избирательных блокаторов 5-НТ3-рецепторов, а также 5-НТ2A-и 5-НТ2С-рецепторов. Химические формулы всех этих препаратов самые разные, и никаких структурных особенностей, соответствующих их сродству к тем или иным рецепторам, не выявлено.
Типичный 5-НТ2А-блокатор — это кетансерин (см. ниже). Испытываются несколько 5-НТ3-блокаторов для лечения желудочно-кишечных нарушений. В частности, высокоэффективными при вызванной противоопухолевыми средствами рвоте оказались ондансетрон, доласетрон и гранисетрон (Grunberg and Hesketh, 1993-см.).
Клинические эффекты средств, влияющих на [[серотонин]]ергическую передачу, часто бывают отставленными во времени. Особенно это касается [[Лечение депрессии и тревоги (препараты)|препаратов]], используемых при аффективных расстройствах — [[Препараты для лечения тревожных состояний|тревожности]] и [[Депрессия|депрессии]]. Эта особенность привлекла внимание к изменениям плотности и чувствительности серотониновых рецепторов, развивающимся на фоне длительного приема соответствующих препаратов. В эксперименте было показано снижение плотности и чувствительности серотониновых рецепторов, вызванное их стимуляторами. Это типичная для многих медиаторных систем компенсаторная реакция. В то же время у крыс и мышей снижение плотности и чувствительности 5-НТ2С-рецепторов вызывается длительным приемом блокаторов этих рецепторов (Sanders-Bush, 1990). Этот парадоксальный эффект вызвал большой интерес, в том числе потому, что он характерен для многих используемых в клинике препаратов, в частности клозапина, кетансерина и амитриптилина. Все эти препараты и некоторые другие блокаторы 5-НТ2А- и 5-НТ2С-рецепторов снижают конститутивную (не обусловленную связыванием с лигандами) активацию рецепторов в линии клеток, экспрессирующих кДНК 5-НТ2С-рецепторов (Barker et al., 1994). Это не укладывается в классические представления о действии блокаторов, согласно которым эти средства лишь препятствуют влиянию стимуляторов, но сами по себе эффектов не оказывают. Некоторые же блокаторы 5-НТ2A-и 5-НТ2С-рецепторов действуют в соответствии с классической схемой. Пока не известно, имеют ли эти различия какое-либо клиническое значение.
=== Атипичные нейролептики ===
Блокатор 5-НТ2А- и 5-НТ2С-рецепторов клозапин — это представитель нового класса нейролептиков. По сравнению с классическими нейролептиками он реже вызывает экстрапирамидные расстройства и более эффективен в отношении негативных симптомов (гл. 20). Кроме того, клозапин обладает высоким сродством к некоторым типам дофаминовых [[дофамин]]овых рецепторов.
Один из современных подходов к разработке новых нейролептиков — это получение препаратов, сочетающих свойства 5-НТ2А-блокатора, 5-НТ2С-блокатора и D2-блокатора (Leysen et al., 1993). Так, рисперидон эффективно блокирует и 5-НТм- и D2-рецепторы. Есть данные о том, что в малых дозах рисперидон облегчает негативные симптомы шизофрении и при этом редко вызывает экстрапирамидные расстройства. Впрочем, эти расстройства довольно часто возникают при употреблении доз выше 6мг/сут. Другие атипичные нейролептики — кветиапин и оланзапин — действуют на многие рецепторы, но их нейролептический эффект, видимо, обусловлен блокадой дофаминовых и серотониновых рецепторов.
=== Метисергид ===
'''Метисергид ''' — это блокатор 5-НТ2A- и 5-НТ2С-рецепторов (в некоторых экспериментальных моделях он, по-видимому, действует как частичный агонист). Он подавляет сосудосуживающее действие серотонина, а также влияния серотонина на другие гладкомышечные органы. Центральные эффекты серотонина могут как блокироваться, так и воспроизводиться метисергидом. Этот препарат не обладает избирательностью, так как действует и на 5-НТгрецепторыНТрецепторы; в то же время его клинические эффекты обусловлены, видимо, прежде всего блокадой 5-НТ2-рецепторов. Несмотря на то что метисергид — это производное алкалоидов спорыньи, его сосудосуживающее действие и стимулирующий эффект на мускулатуру матки выражены слабо.
Метисергид применяют для профилактики приступов мигрени и других видов головной боли сосудистого происхождения (включая хортоновскую головную боль). При уже развившемся приступе он не эффективен. Защитное действие метисергида длится 1—2 сут. После прекращения лечения это действие сохраняется еще довольно долго—возможно, из-за накопления метаболита метисергида метилэргометрина, более активного, чем исходное вещество. Метисергид используют при поносе и нарушенном всасывании у больных с карциноидным синдромом, а также постгастрорезекционном демпинг-синдроме — в патогенезе обоих состояний играет важную роль серотонин. В то же время на эффекты других биологически активных веществ, секретируемых карциноидами (например, кининов), метисергид не влияет. Поэтому при нарушенном всасывании у больных с карциноидным синдромом предпочитают назначать октреотид, блокирующий выделение карциноидами всех биологически активных веществ.
Побочные эффекты метисергида обычно умеренные и временные, хотя иногда требуют отмены препарата. Чаще всего наблюдаются желудочно-кишечные нарушения (изжога, понос, схваткообразные боли в животе, тошнота и рвота) и ишемические нарушения, связанные со спазмом сосудов (онемение, покалывание и боли в конечностях, боль в пояснице и животе; реже наблюдаются более тяжелые состояния, например обострение ИБС). К центральным побочным эффектам относятся нарушения равновесия, сонливость, слабость, дурнота, нервозность, бессонница, спутанность сознания, возбуждение, галлюцинации и даже развернутый психоз. Серьезное осложнение, наблюдающееся при длительном приеме, — это воспалительный фиброз (забрюшинного пространства, плевропульмональный, коронарных сосудов и эндокарда). Обычно после отмены препарата фиброз проходит, но известны случаи постоянного поражения клапанов сердца. В связи с этим для профилактики приступов мигрени лучше использовать другие препараты — [[бета-адреноблокаторы ]] (например, пропранолол), амитриптилин (гл. 19) и НПВС (гл. 27). Если же необходим длительный прием метисергида, то его прерывают на 3 нед или больше каждые 6 мес.
=== Ципрогептадин ===
[[Image:Gud_235.jpg|300px|thumb|right|Структурная формула ципрогептадина.]]
Этот препарат сходен с фенотиазиновыми Н1-блокаторами как по химической структуре (см. ниже), так и по выраженному Неблокирующему действию. Кроме того, ципрогептадин подавляет серотонинергическую передачу в гладкомышечных органах, блокируя 5-НТ2А-рецепторы, а также обладает слабым М-холиноблокирующим и антидепрессантным действием.
Свойства и клиническое применение ципрогептадина во многом такие же, как других Н1-блокаторов (гл. 25). Он эффективен при кожных аллергических реакциях (особенно сопровождающихся зудом) и, видимо, при Холодовой крапивнице. Блокирующее действие ципрогептадина на 5-НТ2А-рецепторы при таких состояниях роли не играет — эти рецепторы не участвуют в развитии аллергических реакций у человека. Некоторые специалисты рекомендуют использовать ципрогептадин для устранения побочных влияний на половую функцию ингибиторов обратного захвата серотонина ([[флуоксетин]]а, сертралинаидр.;гл. 19). Благодаря 5-НТ2А-блокирующему действию ципрогептадин можно применять при постгастрорезекционном демпинг-синдроме, повышенной перистальтике кишечника у бальных с карциноидным синдромом, для профилактики приступов митрени. Впрочем, при всех этих состояниях ципрогептадин не является препаратом выбора.
Побочные эффекты ципрогептадина во многом такие же, как других Н1-блокаторов (например, сонливость). У детей наблюдаются ускорение роста и повышение веса — очевидно, из-за влияния ципрогептадина на регуляцию секреции СТГ.
== Перспективы ==
Разработка новых избирательных серотонинергических средств облегчается благодаря молекулярно-генетическим методам — клонированию кДНК разных подтипов серотониновых рецепторов и избирательных переносчиков серотонина (гл. 19), выведению мышей с инактивированным генами и т. д. Сегодня известно, что для серотониновых рецепторов характерна конститутивная (не обусловленная связыванием с лигандами) активация. Одни блокаторы этих рецепторов просто препятствуют связыванию с ними стимуляторов, а другие — обратные агонисты — кроме этого еще и подавляют конститутивную активацию (то есть стабилизируют рецептор в неактивированной конформации). Данные о возможности такой активации in vivo пока скудны, но тем не менее разрабатываются и изучаются препараты, устраняющие не только последствия чрезмерной секреции серотонина, но и конститутивную активацию серотониновых рецепторов. Появление экспериментальных моделей таких сложных психических расстройств, как тревожность, депрессия, агрессия, навязчивости и т. д., позволило предсказать терапевтические эффекты одновременной блокады нескольких подтипов серотониновых рецепторов. Дальнейшее усовершенствование подобных моделей даст возможность выяснить роль серотониновых рецепторов в механизмах сна, полового и пищевого поведения, эмоций, восприятия, болевой чувствительности, управления движениями, пищеварения и других физиологических процессов. Это позволит более прицельно влиять на серотонинергическую передачу, а следовательно, и более эффективно лечить многие психические и соматические расстройства.
== Читайте также ==