Пациенты с опухолевыми заболеваниями легче воспринимают и переносят курс химиотерапии, которая может оказать лечебное действие, если одновременно проводят противорвотную терапию. Схемы интенсивной [[Химиотерапия|химиотерапии]], повышающие шансы на выздоровление, могут быть проведены без нежелательных тошноты и рвоты. == Лекарственные средства, используемые для симптоматического лечения тошноты и рвоты == Устранение симптомов тошноты и рвоты предполагает использование лекарств (табл. 16.13) и процедур, влияющих на рвотный рефлекс. Хотя быстро возникающая тошнота сама по себе не создает медицинских проблем, это очень неприятный симптом, способный вызвать такие же страдания, как боль. Появление позыва к рвоте или приступа рвоты воспринимается пациентом с облегчением, т.к. это означает исчезновение чувства тошноты. Персистирующая тошнота обычно ведет к потере аппетита, расстройствам питания и ослаблению организма, требуя немедленного медицинского вмешательства. Таблица 16.13 Лекарственные средства, используемые для лечения тошноты и рвоты В настоящее время существует по крайней мере 4 основных класса лекарств для устранения тошноты и рвоты. Процедуры и методы лечения, облегчающие позывы к рвоте и рвоту, как правило, предотвращают и тошноту. Неверное лечение первого приступа тошноты и рвоты может снизить эффективность лечения последующих приступов. ''Лекарства, используемые для симптоматического лечения тошноты и рвоты'': *антагонисты рецепторов [[дофамин]]а; *[[Холинолитики|антагонисты мускариновых рецепторов]]; *антагонисты Н1рецепторов [[гистамин]]а; *антагонисты рецептора 5-НТ3; *фенотиазины; *[[Транквилизаторы и седативные средства в спорте|седативные]] и [[снотворные средства]]. === Антагонисты дофаминовых рецепторов === Дофамин и рецепторы дофамина обнаруживаются в высоких концентрациях в area postrema, дорсальном моторном ядре п. vagus и ядре одиночного пути. Традиционно принято считать, что апоморфин, леводопа (через дофамин), лерготрил, бромокриптин и другие агонисты дофамина, используемые для лечения болезни Паркинсона, индуцируют тошноту и рвоту, стимулируя рецепторы дофамина в ХТЗ. Антагонисты рецепторов дофамина блокируют такие рецепторы, предотвращая тем самым тошноту и рвоту. '''СПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ДОФАМИНА'''. Использование специфических антагонистов рецепторов дофамина (например, галоперидола и флуфеназина) ограничено двумя обстоятельствами: *они не подавляют тошноту и рвоту, индуцированные не агонистами дофамина, а другими стимулами (хотя дроперидол используют при ПОТР; см. далее)', *их основные побочные эффекты — это моторные нарушения, тяжелая акинезия и мышечная ригидность, а также дистония (мышечный спазм), вызываемые блокадой стриарных дофаминовых рецепторов, особенно у молодых людей. Менее выраженные побочные эффекты возникают при использовании домперидона и сульпирида, поскольку эти препараты хуже проникают через гематоэнцефалический барьер в районе полосатого тела, однако легко поступают в такие структуры, как area postrema, где гематоэнцефалический барьер отсутствует. '''МЕТОКЛОПРАМИД'''. Метоклопрамид представляет собой антагонист рецепторов дофамина, широко применяемый в качестве средства против тошноты/рвоты при расстройствах ЖКТ и мигрени, а в гораздо более высоких дозах — с той же целью при противоопухолевой химио- и лучевой терапии. Его установленная необычная способность стимулировать опорожнение желудка и активность кишечника может иметь непосредственное отношение к действию против тошноты и рвоты при расстройствах ЖКТ и мигрени. Однако это свойство не отражает блокаду рецепторов дофамина, а скорее относится к агонистическому действию на рецепторы 5-НТ4. Способность метоклопрамида в чрезвычайно высоких дозах предотвращать рвоту, индуцированную химиотерапией или облучением, объясняется его антагонистическим действием на низкоактивные рецепторы 5-НТ3 (см. далее). === Антагонисты мускариновых рецепторов === Скополамин является наиболее эффективным средством борьбы с тошнотой, возникающей при поездках и перелетах (укачивание, воздушная болезнь, морская болезнь), хотя тошнота и рвота при крайне резких изменениях скорости и положения в пространстве представляют собой трудно разрешимые проблемы. Эффект отсутствует также при тяжелых вестибулярных нарушениях. Скополамин оказывает более выраженное, чем атропин, центральное депрессивное действие, и его противорвотный эффект связан с блокадой мускариновых холинергических рецепторов в area postrema или ассоциированных ядрах дорсального вагусного комплекса. Скополамин является также сильным ингибитором моторики, расслабляющим ЖКТ. Эти эффекты объясняют его противорвотное действие. К побочным эффектам скополамина относят седативный эффект и предсказуемые автономные эффекты при повышении дозы (затуманенное зрение, задержка мочи, пониженное слюноотделение). Седативное влияние и расстройства зрения не позволяют использовать его авиапилотам, водителям различных видов транспорта и лицам, имеющим дело с механизмами. === Антагонисты гистаминовых Н1-рецепторов === Антагонисты Н1рецепторов (буклизин, циклизин, дименгидринат, меклизин, прометазин) используют для лечения морской болезни. Их противорвотное действие обусловлено центральной блокадой H1-peцепторов в area postrema, а возможно, и в подлежащих структурах. Однако большинство антагонистов Н1рецепторов являются также сильными антагонистами мускариновых рецепторов, и это свойство играет ключевую роль в их противорвотном действии. Действительно, хлорфенирамин, антагонист Н1 рецепторов, не оказывающий центрального блокирующего холинергического эффекта, не подавляет морскую болезнь. Однако каким бы ни был вклад блокады Н1рецепторов и мускариновых АХ-рецепторов в противорвотное действие, седативное влияние также может способствовать, хотя и в меньшей степени, эффекту циннаризина. Некоторые антагонисты Н1рецепторов, обладающие седативным эффектом, не обнаруживают противорвотных свойств; кроме того, седативный эффект может оказаться нежелательным у лиц, работающих с механизмами, и водителей различных видов транспорта. Антагонисты Н1рецепторов имеют большое значение при лечении ПОТР, а также тошноты и рвоты беременных. === Антагонисты рецепторов 5-НТ3 === Ондансетрон, гранисетрон и трописетрон — антагонисты 5-НТ. Они относятся к числу самых последних противорвотных средств. Их способность противодействовать рвоте, вызываемой химиотерапией и облучением, была впервые установлена на животных в 1986 г. Эффект связан с действием на рецепторы 5-НТ3. Высокой плотностью этих рецепторов обладают: *area postrema и ядро одиночного пути; *афферентные окончания блуждающего нерва в кишечнике. Высказана гипотеза, что интенсивное воздействие, индуцирующее рвоту, например эффект цисплатина, вызывает повреждение тканей ЖКТ, которое инициирует высвобождение 5-НТ энтерохромаффинными клетками слизистой оболочки. В результате в моче можно определить повышенное количество 5-гидроксииндолуксусной кислоты, метаболита 5-НТ. Предполагают, что высвобождение 5-НТ стимулирует рецепторы 5-НТ3, расположенные на афферентных нервных окончаниях вагуса и запускающие через них рвотный рефлекс. Рецепторы 5-НТ3 в area postrema и ядро одиночного пути связаны с окончаниями блуждающего нерва, поскольку они исчезают, если вагус перерезан (см. рис. 16.9). Ондансетрон и другие антагонисты рецепторов 5-НТ3 устраняют тошноту, позывы к рвоте и рвоту у пациентов, получающих противоопухолевую терапию, вызывающую эти явления, особенно во время острой фазы (т.е. в первый день лечения). Симптомы полностью исчезают у 70% пациентов, а у оставшихся рвота ослабевает. Однако на второй день и далее (замедленная фаза) противорвотное действие менее выражено, и, чтобы получить максимальный лечебный эффект, необходимо добавить глюкокортикостероиды. В настоящее время для этой цели вместе с онданстероном или другими антагонистами рецепторов 5-НТ3 используют дексаметазон или метилпреднизолон, причем это делают даже в первый день лечения. Это жизненно важно для пациентов, больных раком, т.к. появление тошноты и рвоты практически любой степени во время лечения может привести к приобретенной упреждающей тошноте, которая характеризуется появлением тошноты и рвоты при всех дальнейших лечебных мероприятиях и даже при виде персонала и больницы, где впервые начато лечение. Такая упреждающая тошнота резистентна к любым лекарствам, включая антагонисты рецепторов 5-НТ3. Антагонисты рецепторов 5-НТ3 не влияют на морскую болезнь или рвоту, вызванную апоморфином. Однако они блокируют рвоту, индуцированную ипекакуаной. Показано также, что ондансетрон устраняет: *рвоту, индуцированную морфином; *тошноту и побочное действие SSRI на ЖКТ. Предметом исследования является лечебное действие лекарства на раздражение ЖКТ, вызванное другими причинами. '''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ 5-НТ3'''. Лекарства этой группы отличаются высокой степенью безопасности, вызывая лишь незначительные побочные эффекты: головную боль, запоры, ощущение жара или прилива крови. '''ОСНОВНЫЕ ДОСТОИНСТВА АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ 5-НТ3'''. Основные достоинства антагонистов рецепторов 5-НТ3 состоят в том, что они не обладают седативным действием, не взаимодействуют с другими лекарствами и не вызывают генерализованных автономных побочных эффектов, эндокринных изменений или нарушений двигательной активности. Это контрастирует с эндокринными и моторными нарушениями, которые индуцирует метоклопрамид, в равной степени блокирующий рецепторы дофамина и рецепторы 5-НТ3. До введения в практику ондансетрона наиболее эффективный способ устранения рвоты, вызванной химиотерапией и облучением, состоял в эмпирическом использовании чрезвычайно высоких доз метоклопрамида. '''Ондансетрон представляет собой лекарство выбора в лечении ПОТР''' Отсутствие взаимодействия антагонистов рецепторов 5-НТ3 с другими лекарствами благоприятствует применению ондансетрона для лечения ПОТР, где он столь же эффективен, как любое из существующих средств (например, циклизин, дроперидол), но не вызывает свойственных им побочных эффектов. Ондансетрон не оказывает отрицательного действия также во время анестезии и в период послеоперационного восстановления. Он эффективен примерно у 60% пациентов. Предполагается, что механизм его действия связан с центральной и периферической блокадой рецепторов 5-НТ, ослабляющей общее влияние многих факторов, индуцирующих ПОТР. === Фенотиазины === Хлорпромазин, прометазин, прохлорперазин и тримепразин обладают смешанным фармакологическим действием как антагонисты мускариновых, гистаминергических, дофаминергических, адренергических и серотонинергических рецепторов. Тошнота и рвота, не устраняемые с помощью специфических фармакологических средств, иногда могут быть устранены такого рода полирецепторной блокадой (например, во время беременности и ПОТР). Поскольку механизмы, опосредующие тошноту и рвоту большинства типов, неясны и существуют разнообразные способствующие стимулы, применение такого смешанного фармакологического подхода логически оправдано. === Седативные и снотворные средства === Рвоту блокируют анестезия и меньшая степень депрессии ЦНС, которые могут аттенуировать низкий рвотный порог, в обычных условиях допускающий возникновение с трудом устранимой тошноты и рвоты. Применяют барбитураты и хлоралгидрат, но лучшим средством являются бензодиазепины, т.к., вызывая амнезию, они предупреждают возникновение нежелательных анамнестических реакций. Однако необходима осторожность: возможность появления рвоты и аспирации на фоне неполного сознания с ослаблением или утратой рвотного рефлекса может иметь катастрофические последствия. === Вспомогательные средства для лечения тошноты и рвоты === Нарушения двигательной активности, а также зрительные, обонятельные и эмоциональные психогенные факторы представляют собой сильные, но варьирующие по интенсивности факторы, которые могут способствовать возникновению тошноты и рвоты у многих, а возможно, у большинства пациентов, например: *остаточная рвота у пациентов с опухолью, помещенных после введения им антагонистов 5-НТ в общую (открытую для доступа) палату, может быть частично обусловлена психогенным фактором, а не только химиотерапией; *рвота у одного пациента (зрительные, слуховые или обонятельные влияния) может быть достаточной для того, чтобы вызвать такую же реакцию у других пациентов. Должна быть создана такая обстановка, которая позволила бы избежать (или снизить вероятность) возникновения подобных ситуаций. Очевидная эффективность антагонистов гистаминовых Н1рецепторов при тошноте и рвоте у некоторых беременных может отражать действие вестибулярного стимула в результате нарушений двигательной активности. Если это так, то возникает возможность альтернативного подхода, состоящего в снижении двигательной активности. Для беременных это особенно важно, поскольку лекарства во время беременности следует использовать, если только это неизбежно, имея в виду риск тератогенного действия. '''Тошноту и рвоту часто лучше всего лечить комбинированной вспомогательной и лекарственной терапией''' Поскольку существуют значительные индивидуальные различия ответа на рвотные стимулы, а также на стимулы, способствующие возникновению тошноты и рвоты, вряд ли можно подобрать единую схему лечения какой-либо клинической формы (например, тошноты и рвоты беременных или ПОТР). Во многих случаях тошнота и рвота обусловлены влиянием ряда факторов, и поэтому применение комбинированной вспомогательной и лекарственной терапии следует рассматривать как оптимальный терапевтический подход. Психогенные стимулы и вестибулярные нарушения должны быть сведены к минимуму с помощью нелекарственных средств. Остаточные симптомы морской болезни следует лечить антагонистами Н1 рецепторов и скополамином, а раздражение ЖКТ — антагонистами рецепторов 5-НТ3. Возможные схемы лечения тошноты/рвоты представлены в табл. 16.14. === Индукция рвоты с лечебными целями === Существуют три лечебные цели: *применение рвотного средства, например апоморфина, вместе с наркотиком или ингибитора альдегиддегидрогеназы вместе с алкоголем, чтобы неприятный акт тошноты и рвоты ассоциировался с приемом наркотика (алкоголя). Терапия, направленная на выработку рефлекса отвращения, имеет сомнительную ценность и сопряжена с риском нежелательного лекарственного взаимодействия; *включение более низких доз, например, метадона и ацетаминофена, чем вызывающих рвоту апоморфина или других рвотных лекарств, в соответствующие продукты, чтобы получить такую передозировку рвотного средства, которая была бы достаточной для опорожнения желудка; *использование механического раздражения (например, введение пальца в глотку) или раздражающих растворов (солевой раствор, ипекакуана) как средств неотложной терапии, вызывающих рвотный рефлекс и рвоту для освобождения желудка от принятого внутрь токсического агента. Эту процедуру проводят только при отсутствии эрозии ЖКТ и невозможности промывания желудка. === Дальнейшее развитие противорвотной терапии === Недостаток современной противорвотной терапии состоит в том, что для лечения рвоты, возникающей в результате воздействия различных стимулов, необходимы различные противорвотные средства, которые влияют на многие периферические и центральные механизмы. Проводимые сейчас исследования направлены на то, чтобы найти способы более прямого воздействия на рвотный центр с целью остановить рвотный рефлекс на его конечном этапе. Задача состоит в том, чтобы найти метод лечения, способный блокировать все формы рвоты (т.е. противорвотное средство широкого спектра). Так, в экспериментах на животных антагонисты субстанции Р блокируют рвоту, вызываемую всеми исследованными до настоящего времени лекарствами. Однако в поисках любых клинически ценных терапевтических средств весьма важно, чтобы они подавляли также и тошноту. '''Лечение тошноты и рвоты''' *Для устранения причины тошноты и рвоты используют медицинские, хирургические или психиатрические методы *Создание условий, которые исключали бы воздействие на пациента зрительных, обонятельных, вестибулярных или эмоциональных факторов, способных вызвать тошноту или рвоту *Фармакологическая блокада специфических участков рецепторов нейропередатчиков на пути распространения рвотного рефлекса *Психологические процедуры, имеющие целью расслабление пациента, обретение им уверенности и устранение беспокойства *Рекомендации относительно изменения порядка принятия пищи *Акупунктура в шестой точке перикардиального меридиана Таблица 16.14 Лечение тошноты и рвоты