1631
правка
Изменения
Нет описания правки
=== Строение ===
Свойствами [[Эстрогены|эстрогенов ]] обладают ряд стероидных и нестероидных соединений (табл. 58.1, рис. 58.1)[[Image:Gmt58_1.jpg|250px|thumb|right|Таблица 58.1. Строение некоторых эстрогенов]][[Image:Gm58_1.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 58.1. Биосинтез эстрогенов]]. Наиболее активный эстроген в организме человека — '''эстрадиол''', за ним следуют эстрон и эстриол. Все они относятся к С18-стероидам и содержат гидроксигруппу у атома С-3 (в бензольном кольце А) и β-гидроксигруппу или кетогруппу у атома С-17 (в кольце D). Избирательность и высокое сродство эстрогенов к рецепторам определяются бензольным кольцом: алкильные радикалы у этого кольца (кольца А) обычно нарушают связывание с рецепторами, а радикалы у колец С и D могут и не влиять на связывание. Этиниловый радикал уС-17 препятствует инактивации эстрогенов при первом прохождении через печень и резко увеличивает их активность при приеме внутрь. Исследование структурно-функциональной зависимости эстрогенов позволило создать модель рецепторного домена эстрогеновых рецепторов (Anstead et al., 1997). Установлена и кристаллическая структура комплексов рецепторов с лигандами (Brzozow-ski et al., 1997).
Одним из первых нестероидных эстрогенов был диэтилстильбэстрол (табл. 58.1), транс-изомер которого по структуре напоминает эстрадиол. В большинстве проб диэтилстильбэстрол по активности соответствует эстрадиолу, однако эффективен при приеме внутрь и имеет больший ТСейчас Т1/2. Сейчас диэтилстильбэстрол используется редко, но раньше, когда получение природных эстрогенов в достаточном количестве еще не было отработано, появление этого недорогого препарата, активного при приеме внутрь, стало важной вехой в клинической эндокринологии (Dodds et al., 1938)
Нестероидные вещества с эстрогенной и антиэстрогенной активностью, включая флавоны, [[Изофлавоны (изофлавоноиды)|изофлавоны ]] (генистеин) и куместаны, содержатся в различных растениях и грибах. Такими свойствами обладают и синтетические вещества — пестициды (ДДТ), пластификаторы (бисфенол А), полихлорированные дифенилы и другие технические соединения. Многие из этих полициклических веществ содержат бензольный фрагмент, напоминающий кольцо А стероидов. Хотя сродство подобных веществ к эстрогеновым рецепторам невелико, ввиду многочисленности, способности к накоплению в жировой ткани и устойчивости в окружающей среде эти вещества могут быть токсичны для человека и животных (Makela et al., 1999). Существуют препараты (как отпускаемые по рецептам, так и безрецептурные), содержащие вещества растительного происхождения со свойствами эстрогенов (фитоэстрогены). Сообщалось, что фитоэстрогены (например, генистеин) относительно избирательны в отношении эстрогеновых β-рецепторов (Kuiper et al., 1998); этот вопрос сейчас изучается.
=== Биосинтез ===
Непосредственными '''предшественниками эстрогенов''' у человека '''служат андростендион и [[тестостерон]]''' (рис. 58.1), кольцо А которых подвергается ароматизации под действием [[Ароматаза|ароматазы ]] (изофермента XIX цитохрома Р450). На первом этапе гидроксилируется метальная группа С-19, соединенная с С-10 андрогенов; после повторного гидроксилирования гидро-ксиметильная гидроксиметильная группа С-19 отщепляется. Последующее гидроксилирование атома С-2 дает нестойкое промежуточное соединение, которое перестраивается с образованием бензольного кольца с гидроксигруппой у С-3. Всего в реакции ароматизации расходуются 3 молекулы кислорода и 3 молекулы НАДФН (Simpson etal., 1994).
'''[[Ароматаза]]''' — это трансмембранный гликопротеид, для ее работы нужен флавопротеид НАДФН-оксидаза. Оба фермента связаны с эндоплазматическим ретикулумом и содержатся в гранулезных клетках яичников, клетках Сертоли и Лейдига (в яичках), синцитиотрофобласте, строме жировой ткани, костях, различных отделах головного мозга, а также в эмбрионе до имплантации (Simpson etal., 1999).
Основным источником эстрогенов у женщин детородного возраста служат яичники. Они выделяют главным образом эстрадиол, синтезируемый в гранулезных клетках из андрогенов, образующихся в текоцитах. Ароматазу активируют ЛГ и ФСГ, действующие через мембранные рецепторы и повышающие внутриклеточную концентрацию цАМФ. Одновременно возрастает активность 20,22-десмолазы и усиливается транспорт холестерина (предшественника всех стероидных гормонов) в митохондрии клеток, синтезирующих стероиды. Яичники содержат 17β-гидроксистероиддегидрогеназутипа 1, которая восстанавливает андростендион и эстрон соответственно в тестостерон и эстрадиол. В печени другой изофермент (17β-гидросистероиддегидрогеназа типа 2) окисляет эстрадиол крови в эстрон (Peltoketo et al., 1999), оба эти гормона затем превращаются в эстриол (рис. 58.1). Все три эстрогена выводятся с мочой в свободном виде, а также в форме глюкуронидов и сульфатов. У женщин в постменопаузе основным источником эстрогенов становятся строма жировой ткани и другие периферические ткани, где выделяемый корой надпочечников дегидроэпиандростерон превращается в эстрон. У мужчин эстрогены синтезируются в яичках, но ббльшая часть этих гормонов, по-видимому, образуется в периферических тканях путем ароматизации андрогенов (андростендиона и дегидроэпиандростерона). Таким образом, концентрация эстрогенов отчасти регулируется количеством андрогенов-предшественников (Mendelson and Simpson, 1987).
Эстрогены играют ведущую роль в половом созревании девочек и развитии женских вторичных половых признаков. Они напрямую стимулируют рост и развитие влагалища, матки и маточных труб. Вместе с другими гормонами эстрогены вызывают увеличение молочных желез за счет ускорения роста протоков, развития стромы и накопления жировой клетчатки. Посредством неясных пока механизмов эстрогены изменяют форму скелета и телосложение, ускоряют рост длинных трубчатых костей в пубертатном периоде и затем вызывают закрытие эпифизарных зон роста. Наконец, эстрогены отвечают за лобковое и подмышечное оволосение, пигментацию кожи половых органов, а также усиление пигментации сосков и околососковых кружков после I триместра беременности.
Половое развитие женщины прежде всего определяется эстрогенами, но некоторая роль принадлежит и [[Андроген|андрогенам (гл. 59)]]. Тестостерон и андростендион в норме содержатся в крови, оттекающей от яичников. Они способствуют половому созреванию у девочек, что проявляется ускорением роста, завершением лобкового и подмышечного оволосения и появлением угрей из-за разрастания сальных желез и усиления их секреции.
Лишь недавно выяснилось, что эстрогены играют важную роль и в развитии мужчин. Их дефицит у мальчиков не задерживает половое созревание, но препятствует нормальному пубертатному ускорению роста; в то же время замедляется закрытие эпифизарных зон роста, и в результате рост продолжается и у взрослых. Кроме того, дефицит эстрогенов у мужчин ведет к повышению секреции ЛГ и ФСГ, макроорхии, избытку тестостерона, а иногда также к изменению углеводного и жирового обмена и к нарушению способности к оплодотворению (Grumbach and Auc-hus, 1999).
Менструальный цикл контролируется гипоталамо-гипофизарно-гонадной системой (рис. 58.2)[[Image:Gm58 2.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 58.2. Нейроэндокринная регуляция секреции гонадотропных гормонов у женщины.]]. Ритмическая активация нейронов гипоталамуса сопровождается выбросом гонадолиберина в воротную систему гипофиза (гл. 56). Гонадолиберин стимулирует рецепторы на гонадотропных клетках аденогипофиза, вызывая секрецию гонадотропных гормонов — ЛГ и ФСГ. Последние отвечают за рост и созревание фолликулов, а также за выработку в яичниках эстрогенов и прогестагенов. которые обеспечивают отрицательную обратную связь на уровне гипофиза и гипоталамуса.
Благодаря ритмической активации нейронов гипоталамуса секреция гонадолиберина, а также Л Г ЛГ и ФСГ происходит импульсно (рис. 58.2) (Knobil. 1981; Wilson et al.. 1984). Для поддержания менструального цикла необходима именно импульсная секреция гормонов, поскольку постоянная инфузия гонадолиберина вызывает прекращение выброса Л Г ЛГ и ФСГ, уменьшение синтеза эстрогенов и прогестерона, что приводит к аменорее (гл. 56).
Не ясно, какие именно клетки обладают свойством ритмической активации — сами нейроны, содержащие гонадолиберин, или другие нейроны, образующие синаптические контакты с первыми. Анатомически источник импульсов находится в ядре воронки, где максимальна концентрация нейронов, содержащих гонадолиберин. Ритмическая активация ядра воронки не требует влияний от других отделов головного мозга. Нейронов, содержащих гонадолиберин, в гипоталамусе относительно мало, и они не образуют явной нейронной сети. Остается неясным, как небольшому числу клеток, разбросанных по ядру воронки, удается синхронизировать выработку нервных импульсов. Большинство таких клеток не имеют эстрогеновых или прогестероновых рецепторов, но с этими клетками образуют синапсы опиоидергические. катехоламинергические и ГАМКер-гические нейроны, несущие рецепторы стероидных гормонов (рис. 58.2).
На рис. 58.3,[[Image:Gm58_3.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 58.3. Гормональная регуляции менструального цикла.]] А представлены изменения средних концентраций ЛГ, ФСГ, эстрадиола и прогестерона в плазме на протяжении менструального цикла. На том же рисунке подробно показан ритмический характер секреции гонадотропных гормонов. Как следует из рисунка, средняя концентрация ЛГ в фолликулярной и лютеиновой фазах примерно одинакова, но частота и амплитуда пиков ЛГ значительно разнятся, что связано со сложной системой положительных и отрицательных обратных связей (Hotchkiss and Knobil, 1994).
В начале фолликулярной фазы резко усиливается активность нейронов гипоталамуса, и они начинают выделять гонадолиберин с частотой примерно 1 раз в час. Это вызывает импульсную секрецию ЛГ и, в особенности, ФСГ, который стимулирует созревание фолликула и секрецию им эстрогенов. В это время эстрогены оказывают на гипофиз ингибирующее влияние. Соответственно, с повышением концентрации эстрогенов секреция Л Г и ФСГ (то есть амплитуда пиков) снижается, и уровень гонадотропных гормонов постепенно падает (рис. 58.3). Уменьшению концентрации ФСГ способствует и ингибин, вырабатываемый в яичниках и также обеспечивающий отрицательную обратную связь (гл. 56).
В середине цикла на первый план выступают другие регуляторные механизмы. В это время концентрация эстрадиола в плазме примерно в течение 36 ч превышает пороговый уровень 150—200 пг/мл. Подобное стойкое повышение концентрации уже не подавляет секрецию гонадотропных гормонов, но на короткое время стимулирует гипофиз, вызывая предовуляторное усиление секреции ЛГ и ФСГ. Это связано с изменением чувствительности гипофиза к гонадолиберину. Однако пока не ясно, оказывают ли эстрогены стимулирующее действие на нейроны гипоталамуса у человека, что во многом объяснило бы усиленный выброс гонадолиберина в середине менструального цикла.
Повышение концентрации прогестерона во время лютеиновой фазы влияет как на частоту, так и на амплитуду пиков ЛГ. Прогестерон снижает частоту ритмической активации нейронов гипоталамуса и, соответственно, частоту импульсной секреции гонадолиберина и ЛГ. Кроме того, прогестерон устраняет ингибирующее действие эстрогенов на гипоталамус и повышает амплитуду пиков ЛГ.
При овариэктомии и в постменопаузе синтез ЛГ и ФСГ усиливается, и они выделяются с мочой. Определение Л Г в моче и плазме — важная проба, помогающая оценить функцию гипофиза и эффективность заместительной терапии эстрогенами, на фоне которой концентрация ЛГ падает. Концентрация ФСГ при этом также снижается, но не до нормы, так как яичники не выделяют ингибин (гл. 56). Соответственно, определение ФСГ не позволяет следить за эффектом заместительной терапии.
Секреция и действие гонадотропных гормонов обсуждаются также в [[Гонадотропные гормоны]].