Открыть главное меню

SportWiki энциклопедия β

Изменения

Синтез и транспорт тиреоидных гормонов

5 байт добавлено, 7 лет назад
Исправление ошибок
Окисление йодида до его активной формы катализируется гемсодержащим ферментом йодидпероксидазой, использующей перекись водорода в качестве окислителя (Taurog, 2000; Magnusson etal., 1987). Молекулярное клонирование позволило выяснить структуру йодидперок-сидазы человека, причем оказалось, что именно к ней вырабатываются аутоантитела при аутоиммунном поражении щитовидной железы (McLachlan and Rapoport, 1992). Йодидпероксидаза связана с мембраной и располагается в основном в апикальной части тироцитов. Она йодирует остатки тирозина (с образованием монойодти-розина и дийодтирозина) в молекуле тиреоглобулина непосредственно перед поступлением последнего в просвет фолликула. Считается, что перекись водорода образуется в непосредственной близости к месту использования; при этом происходит окисление НАДФН. Возможно, ТТГ стимулирует йодирование тиреоглобулина именно за счет увеличения продукции перекиси водорода. В пользу этой гипотезы свидетельствует то, что ТТГ увеличивает синтез ИФ3 и повышает внутриклеточную концентрацию кальция в тироцитах (Corda et al., 1985; Field et al., 1987; Laurent et al., 1987), а продукция перекиси водорода при увеличении внутриклеточной концентрации кальция усиливается (Takasu et al., 1987).
=== Образование Т4 и ТТ3, из йодтирозинов ===
Следующий этап синтеза тиреоидных гормонов — это конденсация двух дийодтирозинов с образованием Т4 или конденсация дийодтирозина и монойодтирозина с образованием Т3. Эти окислительные реакции протекают, по-видимому, с участием той же йодидпероксидазы. При этом происходит перенос групп внутри тиреоглобулина; возможно, переносимой группой является йодтирозил в виде свободного радикала или положительно заряженного иона. Субстратом йодидпероксидазы могут быть и другие белки. но образование Т4 наиболее эффективно происходит из тиреоглобулина. Эго свидетельствует о важности пространственной структуры белка-субстрата для протекания реакции конденсации. Т4 образуется в основном в N-концевой области тиреоглобулина, тогда как Т3 — в С-конце вой области (Dunn et al., 1987). Относительная скорость синтеза на разных концах молекулы тиреогло-[булина зависит от уровня ТТГ и количества доступного йодида. При низком уровне йодида образуется больше монойодтирозина, а значит, и Т3. Так. в экспериментах на крысах соотношение Т4 к Т, при недостатке йода пада-лос4:1 до l:3(Greeret al., 1968). ПосколькуТ3 по сравнению с Т4 обладает в 5 раз большей активностью, но содержит при этом на четверть меньше йода, умеренный недостаток последнего не сказывается значительно на обшей активности секретируемых тиреоидных гормонов. Хотя при дефиците йода образование монойодтирозина способствует повышению продукции Т3, в конце концов недостаток дийодтирозина может привести к нарушению синтеза обоих гормонов. Т3 в шитовидной железе образуется не только путем конденсации йодтирозинов, но и за счет дейодирования Т4 в положении 5' (Chanoine et al., 1993).
=== Секреция тиреоидных гормонов ===
Поскольку Т4 и Щ3 Т3 образуются и запасаются в составе тиреоглобулина, то про-теопиз — важная часть секреции этих гормонов. Для этого тиреоглобулин из просвета фолликула поглощается путем эндоцитоза апикальной поверхностью тироцитов. Поглощенный тиреоглобулин имеет вид мелких внутриклеточных капелек коллоида, которые впоследствии сливаются с лизосомами, содержащими протеазы. Считается, что гормоны высвобождаются только после полного распада тиреоглобулина на составляющие его аминокислоты. Это кажется весьма неэкономным, поскольку тиреоглобулин имеет молекулярную массу около 660 ООО, содержит приблизительно 300 углеводных и 5500 аминокислотных остатков, а при его разрушении высвобождается всего от двух до пяти молекул гормона. ТТГ, видимо, усиливает распад тиреоглобулина за счет активации некоторых лизосомальных цистеиновых эндопептидаз (Dunn and Dunn, 1988). Эндопептидазы избирательно расщепляют тиреоглобулин на несколько фрагментов, которые подвергаются действию экзопептидаз (Dunn and Dunn, 2000). Высвобождающиеся гормоны покидают клетку через базальную мембрану. При расщеплении тиреоглобулина образуется также некоторое количество моно- и дийодтирозина, но они обычно не покидают пределов железы, а метаболизируются здесь же, освобождая Йодид. В норме этот йодид опять полностью включается в белок, однако при выраженной активации протеолиза под действием ТТГ некоторая часть йодида попадает в кровоток вместе с минимальным количеством йодтирозинов.
=== Превращение Т4 в Т3 в периферических тканях ===
В норме образуется 70—90 мкг/сут Т4 и 15—30 мкг/сут ТТ3}. Хотя часть ТТ3, секретируется щитовидной железой, более 80% ТТ3, крови образуется в результате дейодирования Т4 в периферических тканях (рис. 57.4)[[Image:Gm57_4.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 57.4. Дейодирование тиреоидных гормонов.]]. В процессе дейодирования от Т4 отщепляется атом йода, находившийся в положении 5' внешнего кольца, при этом образуется более активный Т3. Вне щитовидной железы дейодирование происходит главным образом в печени. При лечении гипотиреоза левотироксином вдозахв дозах, необходимых для достижения нормального уровня Т4, уровень Т3 в плазме также нормализуется (Braverman etal., 1970). В большинство периферических тканей Т3 поступает из крови. Важным исключением является головной мозг, в частности гипоталамус, где Т3 в основном образуется на месте. При дейодировании Т4 в положении 5 образуется метаболически неактивный реверсивный Т3 (3,3',5'-трийодтиро-нин, рис. 57.1)[[Image:Gm57_1.jpg ‎|250px|thumb|right|Рисунок 57.1. Тиронин, тиреоидные гормоны и их предшественники.]]. В норме около 41% Т4 превращается в Т3, около 38% — в реверсивный Т3, а оставшиеся 21% мета-болизируются иначе, например конъюгируются в печени и выводятся с желчью. В норме концентрация Т4 в плазме составляет 4,5— 11 мкг%, а Т3 — примерно в 100 раз меньше (60—180 нг%).
Превращение Т4 в Т3 осуществляет фермент 5'-дейодиназа. Существует два ее изофермента, экспрессирующихся в разных тканях и имеющих разные механизмы регуляции (рис. 57.5; Leonard and Visser, 1986). Так, 5'-дейодиназа типа I присутствует в печени, почках и щитовидной железе; с ее помощью образуется Т3 крови, используемый большинством периферических тканей. Помимо дейодирования в положении 5' 5'-дейодиназа типа 1 может осуществлять, хотя и в меньшей степени, дейодирование в положении 5. Активность этого фермента снижается под действием многих факторов (табл. 57.1), в том числе анти-тиреоидного препарата пропилтиоураципа. Снижение уровня Т3 в плазме при заболеваниях, не связанных с поражением щитовидной железы, вызвано ингибированием 5'-дейодиназы типа I (Farwell, 1999) и сниженным поступлением Т4 в клетки. При тиреотоксикозе активность 5'-дейодиназы типа I повышена, а при гипотиреозе — снижена. Молекулярное клонирование показало, что 5'-дейодиназа типа I представляет собой селенсодержащий белок с селеноцистином в активном центре (Berry et al., 1991; Berry and Larsen, 1992). Другой изофермент, 5'-дейодиназа типа II, присутствует в головном мозге, гипофизе, скелетных мышцах и миокарде, а у крыс еще и в буром жире. Она обеспечивает внутриклеточное образование Т3 в этих тканях (Visser et al., 1982; Bartha et al., 2000). Сродство 5'-дейодиназы типа II к субстрату на несколько порядков выше, чем у 5'-дейодиназы типа i (соответствующие константы Михаэлиса находятся в области наномолярных и микромолярных концентраций). Кроме того, пропилтиоурацил не ингибирует 5'-дейодиназу типа II. Ее активность зависит от уровня Т4: при гипотиреозе активность фермента возрастает, а при тиреотоксикозе — снижается (Leonard etal., 1981; Leonard and Koehrle, 2000). За счет этого регулируется выработка Т3 в головном мозге и гипофизе. Был клонирован ген 5'-дейодиназы типа II из кожи лягушки (Davey et al., 1995) и тканей млекопитающих (Croteau et al., 1996; Salvatore et al., 1996). Исследования показали что 5'-дейодиназа типа II относится к селенсодержащим белкам (St. Germain and Galton, 1997), хотя некоторые авторы высказывали сомнения в этом (Leonard et al., 1999; Leonard et al., 2000).[[Image:Gm57_5.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 57.5. Изоферменты дейодиназы. ]]
Анонимный участник

SportWiki энциклопедия

Партнёр магазин спортивного питания Спортфуд, где представлена сертифицированная продукция